腫瘤免疫治療之前要不要檢測(cè)PD-L1

夏徽

【中圖分類(lèi)號(hào)】R473.72 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）03-243-01

腫瘤免疫治療是一種激發(fā)癌癥患者自身抗癌免疫反應(yīng)來(lái)控制或清除腫瘤的治療手段，人體本身在正常情況下可以依靠自身的免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別腫瘤中的癌細(xì)胞，但是癌細(xì)胞會(huì)對(duì)人體免疫反應(yīng)作出對(duì)應(yīng)措施干擾免疫反應(yīng)，從而使自身幸存并生長(zhǎng)，腫瘤以上行為被稱(chēng)為免疫逃逸。腫瘤免疫治療的基本原理就是重新激活受到癌細(xì)胞干擾失去作用的抗癌免疫反應(yīng)，從而通過(guò)人體自身的免疫反應(yīng)來(lái)清除腫瘤。在使用抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑治療腫瘤之前，醫(yī)生往往需要給患者進(jìn)行程序性死亡分子配體-1（PD-L1）的表達(dá)水平測(cè)試。

（一）什么是PD-L1

是PD-1的一種配體，常在體細(xì)胞中表達(dá)。PD-1也是一種重要的抑制人體免疫反應(yīng)的分子，是一種存在于細(xì)胞膜表面的一種整合膜蛋白，主要表達(dá)在免疫細(xì)胞中，當(dāng)PD-1與該配體結(jié)合會(huì)對(duì)T細(xì)胞信號(hào)通路傳導(dǎo)產(chǎn)生影響，抑制T細(xì)胞活化，影響其正常免疫調(diào)控作用，抑制人體免疫應(yīng)答反應(yīng)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)PD-L1和PD-1存在的意義是確?；罨腡細(xì)胞不會(huì)攻擊健康組織，避免出現(xiàn)自身免疫性疾病。

（二）PD-1抑制劑

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞有時(shí)也會(huì)通過(guò)表達(dá)該配體來(lái)逃過(guò)免疫系統(tǒng)的識(shí)別，當(dāng)活化的T淋巴細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞膜上的對(duì)應(yīng)配體結(jié)合后，T細(xì)胞會(huì)將該腫瘤細(xì)胞誤判為健康人體細(xì)胞，從而在腫瘤免疫反應(yīng)中存活。PD-1抑制劑便是根據(jù)此機(jī)制研發(fā)而出，該藥物會(huì)與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合，使該配體無(wú)法再與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的識(shí)別功能，從而重啟患者的腫瘤免疫反應(yīng)。目前該藥物已在多種腫瘤疾病上表現(xiàn)出顯著治療作用。

（三）免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)是指在免疫細(xì)胞上表達(dá)、能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列分子，它們對(duì)防止自身免疫（免疫功能發(fā)生異常，對(duì)正常細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊）作用的發(fā)生，起著重要作用。人體的免疫功能受到激發(fā)時(shí)會(huì)活化，但不會(huì)過(guò)度活化，因?yàn)椤懊庖邫z查點(diǎn)分子”的重要功能之一就是類(lèi)似汽車(chē)的剎車(chē)系統(tǒng)，在免疫系統(tǒng)活化時(shí)能夠及時(shí)“剎車(chē)”，使免疫系統(tǒng)的活化保持在正常的范圍之內(nèi)，這樣，免疫系統(tǒng)就不會(huì)過(guò)度活化。免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)和功能異常是很多疾病發(fā)生的重要原因之一，比如免疫檢查點(diǎn)分子過(guò)度表達(dá)或功能過(guò)強(qiáng)，免疫功能受到抑制，機(jī)體的免疫力就低下，人就容易患腫瘤等疾病;反之，免疫檢查點(diǎn)分子的這種免疫抑制功能如果太差，機(jī)體的免疫功能也會(huì)異常。上文中說(shuō)到，腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-L1來(lái)激活免疫檢查點(diǎn)，PD-L1一旦與PD-1結(jié)合，就如同踩下“剎車(chē)”，抑制T細(xì)胞的免疫功能，自己就能逃脫監(jiān)視、存活下來(lái)。但免疫檢查點(diǎn)不止PD-1一個(gè)，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、PD-1等，都是常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)。它們都是T淋巴細(xì)胞表面的一種蛋白（受體）。

（四）為什么要檢測(cè)PD-L1

進(jìn)行PD-L1檢測(cè)時(shí)，檢測(cè)的是該配體在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)程度，有高表達(dá)與低表達(dá)兩種。PD-L1高表達(dá)意味著患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞通過(guò)該配體與T細(xì)胞結(jié)合，干擾T細(xì)胞的識(shí)別功能，使用PD-L1抑制劑可以抑制PD-L1免疫逃逸，提高免疫治療的敏感性，免疫藥物治療效果可能更好;低表達(dá)意味著，患者體內(nèi)腫瘤逃脫腫瘤免疫反應(yīng)的主要途徑不是因?yàn)樵撆潴w的表達(dá)，表現(xiàn)為對(duì)免疫療法不敏感，免疫藥物治療可能無(wú)效。

上文提到過(guò)，免疫檢查點(diǎn)不止PD-1一種，腫瘤細(xì)胞在腫瘤免疫反應(yīng)中存活的手段不一定是通過(guò)表達(dá)PD-L1來(lái)干擾淋巴T細(xì)胞的識(shí)別功能，也可以通過(guò)CTLA-4來(lái)影響T細(xì)胞，導(dǎo)致活化的T細(xì)胞數(shù)量減少并抑制記憶T細(xì)胞的生成，從而發(fā)生免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的途徑也可能是與免疫檢查點(diǎn)無(wú)關(guān)，如癌細(xì)胞缺少啟動(dòng)機(jī)體免疫反應(yīng)系統(tǒng)的必須條件，腫瘤表面抗原的不能刺激特定的免疫細(xì)胞，無(wú)法誘發(fā)有效的腫瘤免疫反應(yīng)或癌細(xì)胞表面的抗原被某種物質(zhì)覆蓋，從而不能被T細(xì)胞識(shí)別等。

檢測(cè)PD-L1的意義在于確認(rèn)腫瘤細(xì)胞是否通過(guò)表達(dá)該免疫檢查點(diǎn)來(lái)逃過(guò)腫瘤的免疫反應(yīng)，僅在該條件下，PD-1抑制劑才能與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別作用，重啟腫瘤免疫反應(yīng)，從而清除腫瘤。

（五）開(kāi)展檢測(cè)PD-L1取決于什么？

在進(jìn)行PD-L1檢測(cè)之前，我們需要知道，患者目前的情況是否有做檢測(cè)的必要，主要有以下幾點(diǎn)。

1、取決于腫瘤種類(lèi)

免疫療法對(duì)腫瘤的療效有關(guān)于PD-L1的表達(dá)程度，有些腫瘤PD-L1的表達(dá)水平普遍較高，如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。所以沒(méi)有再做檢測(cè)的必要。

2、取決于一線用藥還是二線用藥

一線單獨(dú)使用免疫治療可以檢測(cè)，因?yàn)镻D-L1高表達(dá)的患者受益最大。但二線治療不推薦檢測(cè)，一方面PD-1抑制劑有時(shí)對(duì)PD-L1低表達(dá)的患者也能有療效，另一方面二線患者有療效的選擇本來(lái)就少，化療效果也一般，在使用PD-L1檢測(cè)意義有限。

3、取決于單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥

在肺癌的一線臨床試驗(yàn)中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨(dú)使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測(cè)很有價(jià)值，但免疫藥聯(lián)合化療用于一線的時(shí)候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測(cè)。

所以，癌癥患者體內(nèi)腫瘤發(fā)生免疫逃逸的途徑有很多種途徑，而PD-1抑制劑只能治療因腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1來(lái)逃避腫瘤免疫反應(yīng)的情況，但也需要根據(jù)患者的的實(shí)際情況來(lái)考慮是否有做檢測(cè)的價(jià)值。

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