沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰電重構(gòu)的影響及其機(jī)制研究進(jìn)展

任歡 王曦

摘要：心衰電重構(gòu)促進(jìn)房顫、惡性室性心律失常等事件發(fā)生，而惡性室性心律失常為心臟性猝死的主要原因。隨機(jī)臨床試驗(yàn)提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)，這種作用可能是通過(guò)改善心臟電重構(gòu)降低惡性室性心律失常事件產(chǎn)生，具體機(jī)制尚不明確。本文就沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者心臟電重構(gòu)的影響及其機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：沙庫(kù)巴曲纈沙坦;心衰;電重構(gòu);研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R541.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）03-231-03

ABSTRACT：Electrical remodeling in heart failure facilitates the occurrence of arrhythmias including atrial fibrillation，malignant ventricular arrhythmias and so forth，while malignant ventricular arrhythmias account mainly for sudden cardiac death.Giving that randomized clinical trial draws a conclusion that sacubitril/valsartan reduces sudden cardiac death，this effect probably grows out of the reduction of malignant ventricular arrhythmias that secondary to reverse electrical remodeling，of which the specific mechanisms remain unclear.

KEY WORDS：Sacubitril/valsartan; Heart failure; Electrical remodeling;Progress

引言：

心力衰竭是一種進(jìn)行性疾病，盡管治療策略迅速發(fā)展，心力衰竭仍有較差的結(jié)局，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的預(yù)后較射血分?jǐn)?shù)保留的患者更差。心力衰竭患者死亡多由心血管原因引起的，在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中，心源性猝死為主要的心血管死亡原因，其次為心衰惡化的泵衰竭[1]。心力衰竭發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，目前已有的共識(shí)是，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活致心臟重構(gòu)在心力衰竭發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中起到關(guān)鍵作用，不利的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和功能重構(gòu)與心衰不良的預(yù)后有關(guān)，當(dāng)前臨床心衰治療的關(guān)鍵在于逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。PARADIGM-HF研究提供了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉較依那普利進(jìn)一步降低射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者全因死亡率、心血管死亡率及心衰再住院的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2]，對(duì)PARADIGM-HF的死亡模式分析結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與依那普利相比將猝死的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療對(duì)猝死的影響程度在植入ICD與未植入ICD患者中無(wú)顯著差異[3]。心臟性猝死最常見的病因?yàn)樵从谛呐K重構(gòu)的惡性室性心律失常不斷進(jìn)展，這種心臟重構(gòu)包括復(fù)雜的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。Proven-HF和Evaluate-HF研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的大部分臨床益處與其顯著逆轉(zhuǎn)心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)[4，5]。結(jié)構(gòu)與功能相適應(yīng)，從心電功能角度推測(cè)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可以改善心衰電重構(gòu)，減少心律失常事件發(fā)生，從而減少心臟性猝死。在真實(shí)世界的研究中，確實(shí)有大量臨床研究觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦影響射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者心律失常事件的發(fā)生，現(xiàn)就沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)下降的心衰電重構(gòu)的影響及其機(jī)制研究進(jìn)展做以下綜述。

1.概述：

心衰電重構(gòu)確切機(jī)制尚未完全闡明，但與結(jié)構(gòu)重構(gòu)密切相關(guān)。不同的病因及心衰病程有不同的電重構(gòu)表現(xiàn)形式，可有心肌細(xì)胞除極復(fù)極改變、心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)、心肌不應(yīng)性與恢復(fù)的離散、傳導(dǎo)減慢、非均一各向異性傳導(dǎo)、固有心率下降、興奮收縮耦聯(lián)改變等，可進(jìn)一步導(dǎo)致傳導(dǎo)折返形成、心肌早后除極、心肌遲后除極[6]。在心電參數(shù)中可表現(xiàn)為有效不應(yīng)期延長(zhǎng)、動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，心電周期中P波、QRS波、T波時(shí)長(zhǎng)延長(zhǎng)與振幅改變，QTc、JT間期延長(zhǎng)等。最終表現(xiàn)為心衰的致心律失常作用或使原有的心律失常加重。電重構(gòu)時(shí)心電傳導(dǎo)不同步導(dǎo)致心室收縮不同步加重收縮功能障礙。電重構(gòu)在心房與心室中均可發(fā)生。心房電重構(gòu)與房性心律失常密切相關(guān)，而心衰時(shí)最易并發(fā)的房性心律失常為房顫，心衰與房顫彼此加重各自預(yù)后，房顫也是也與猝死相關(guān)[7]。心室電重構(gòu)會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致潛在致命性室性心律失常進(jìn)展的電生理基質(zhì)[8]。既往大量的動(dòng)物心衰電重構(gòu)機(jī)制研究及部分臨床心衰電重構(gòu)機(jī)制研究表明心衰時(shí)心房電重構(gòu)與心室電重構(gòu)有差異，真實(shí)世界中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰患者心房和心室電重構(gòu)的影響也不一致，對(duì)心室或心房電重構(gòu)的影響在不同研究中結(jié)論也不相同。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰電重構(gòu)的影響

2.1沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰心室電重構(gòu)的影響

2.1.1改善心室電重構(gòu)

Pieter Martens等人的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以減少植入ICD的射血分?jǐn)?shù)下降心衰患者室性心律失常發(fā)生[9]。該研究納入151例（69%缺血性心臟?。┲踩隝CD、CRT-D或CRT-P裝置的射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者，將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑后更換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，平均隨訪364天。在沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療前后相同時(shí)間內(nèi)觀察到室性心動(dòng)過(guò)速/室顫負(fù)荷顯著下降，相應(yīng)發(fā)生ICD適當(dāng)放電人數(shù)減少，非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作、室性早搏負(fù)荷顯著下降（P均<0.001）;該研究納入的患者均植入ICD、CRT-D或CRT-P，心室電重構(gòu)明顯、猝死風(fēng)險(xiǎn)高，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能改善植入ICD的心衰患者心室電重構(gòu)，減少室性心律失常的發(fā)生。

西班牙Carlos de Diego等人的一項(xiàng)前瞻性單中心研究也觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦減少植入ICD的射血分?jǐn)?shù)下降心衰患者室性心律失常事件發(fā)生[10]。研究納入了120例植入ICD或CRT-D的射血分?jǐn)?shù)下降心衰患者，前9個(gè)月予患者包括雷米普利或纈沙坦在內(nèi)的優(yōu)化心衰治療，后9個(gè)月予沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后持續(xù)性室速（P<0.03）、非持續(xù)性室速（P<0.002）、室性早搏 （P<0.003）、ICD放電（P<0.01）事件均顯著減少。該項(xiàng)研究同樣支持沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能改善心衰心室電重構(gòu)，減少猝死高危心衰患者室性心律失常的發(fā)生。

葡萄牙António Valentim Gon?alves等人的一項(xiàng)前瞻性研究分析了35例植入ICD或CRT-D的射血分?jǐn)?shù)下降的癥狀性心衰患者（缺血性病因42.9%）將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑替換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療6月前后心電圖、心臟超聲參數(shù)變化[11]。發(fā)現(xiàn)治療后心電圖QTc （p<0.001）、QRS間期（p=0.033）明顯縮短，SV1+RV5/6幅度明顯減小;心臟超聲結(jié)果示左房左室逆向結(jié)構(gòu)重構(gòu)，左室機(jī)械離散度時(shí)間縮短達(dá)10ms （p= 0.036）。 該研究中也觀察到室性心律失常事件的減少，但未做統(tǒng)計(jì)分析;該研究提供了沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療對(duì)QTc等心電圖參數(shù)以及左室機(jī)械離散度等心臟超聲參數(shù)影響的數(shù)據(jù)分析，相對(duì)直接地展示了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰心室電重構(gòu)的影響結(jié)果。

意大利Vincenzo Russo等人的一項(xiàng)單中心前瞻性研究報(bào)道了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)植入ICD的射血分?jǐn)?shù)降低的擴(kuò)張型心肌病患者心律失常及心電參數(shù)的影響[12]。該研究納入167例缺血型（52.1%）和非缺血型擴(kuò)張型心肌病患者，隨訪12個(gè)月，在沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療6個(gè)月后觀察到體表心電圖心室QRS時(shí)長(zhǎng)、心室復(fù)極異質(zhì)性各項(xiàng)指標(biāo)QTc、JTc、跨室壁復(fù)極離散度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變;而ICD記錄的R波振幅（p=0.40）、心室起搏閾值（p=0.7）和心室放電阻抗（p=0.50）的降低也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;隨訪12個(gè)月時(shí)，持續(xù)性室速/室顫、非持續(xù)性室速發(fā)作、ICD適當(dāng)電擊治療事件顯著減少。同期心臟超聲評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)指標(biāo)心房和心室容量、左室射血分?jǐn)?shù)、E/A比值均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善。該研究較其他同類研究提供了相對(duì)更全面的心電參數(shù)結(jié)果和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)指標(biāo)，該研究未觀察到室性心律失常發(fā)生與心室體表心電圖或ICD電參數(shù)的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相適應(yīng)變化，并不能因此否定沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善心室電重構(gòu)的作用，可以推測(cè)因?yàn)榻馄什町愋氖覚C(jī)械電重構(gòu)需要更長(zhǎng)時(shí)間，也應(yīng)該擴(kuò)大研究人群進(jìn)一步觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心室電重構(gòu)的影響。

土耳其Sercan Okutucu等人的一項(xiàng)回顧性研究分析了將雷米普利更換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療1月后心衰患者心電圖心室電參數(shù)的變化[13]。該研究共納入48例射血分?jǐn)?shù)下降的心衰患者（77.1%為缺血性病因），結(jié)果分析治療后心電圖QTc（p<0.022）、T波峰末間期（T-wave peak to T-wave end interval，Tp-e） （p<0.001）和Tp-e/QTc（p<0.003）顯著降低，該研究表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后早期即可使心室肌電活動(dòng)中復(fù)極離散異質(zhì)性減小、心室電活動(dòng)趨于同步，研究人群沒有患者使用CRT治療，減少了部分混雜因素，不過(guò)該研究為回顧性研究，樣本量較少，循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足。

2.1.2加重心室電重構(gòu)

西班牙Lourdes Vicent等人的一項(xiàng)單中心前瞻性研究對(duì)108例啟用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的心衰患者隨訪最少1年后觀察到6例（5.6%）患者室性電風(fēng)暴的發(fā)生[14]。從心律失常結(jié)局上分析，4例患者在換藥或接受其他處理后至少6月時(shí)間未再觀察到后續(xù)心律失常發(fā)生，1例患者因心源性休克和多器官功能衰竭死亡，1例患者因臨床合并癥治療受限死亡。因?yàn)樗谢颊咴谟盟幥爸辽?月表現(xiàn)出心律失常穩(wěn)定，提示這些患者的室性電風(fēng)暴可能與沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用有關(guān)，表現(xiàn)出與多數(shù)結(jié)論為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療減少室性心律失常發(fā)生的臨床研究中相矛盾的結(jié)果，具體機(jī)制不明。該研究人群本身就存在發(fā)生室性心律失常的危險(xiǎn)因素，無(wú)同期治療對(duì)照組，樣本量相對(duì)有限，無(wú)法得出沙庫(kù)巴曲纈沙坦致使用與室性心律失常發(fā)生的因果關(guān)系。Lourdes?Vicent等人進(jìn)一步對(duì)2個(gè)醫(yī)學(xué)中心218例啟動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療后出現(xiàn)持續(xù)性室性心律失常的19例（8.7%）射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)分析[15]，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)持續(xù)性室性心律失常的患者較未出現(xiàn)持續(xù)性室性心律失?；颊呱硯?kù)巴曲纈沙坦治療劑量更低，有更多的室性心律既往史、ICD植入比例以及抗心律藥物使用比例。該隊(duì)列研究中，14名停用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者中9名（64.3%）患者的心律失常得到控制。多變量邏輯回歸分析提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療后與持續(xù)性室性心律失常發(fā)生相關(guān)的變量為男性（OR3.09[95%CI1.01-4.39]，p=0.049）、既往有室性心律失常病史 （OR3.6[95%可信區(qū)間1.01-4.9]，p=0.050），該觀察性研究的數(shù)據(jù)同樣不足以表明心衰患者持續(xù)性室性心律失常的發(fā)生與沙庫(kù)巴曲纈沙坦的啟動(dòng)有直接關(guān)系，但提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能對(duì)部分心衰患者心室電重構(gòu)無(wú)益處。長(zhǎng)期的心衰心室廣泛重構(gòu)，如廣泛的纖維化甚至瘢痕形成，短時(shí)間內(nèi)或者低劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可能不能觀察到預(yù)期的抗心肌纖維化、改善機(jī)械電功能等效果，也可以假設(shè)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的抗纖維化等特性可能改變心衰心肌周圍瘢痕成分，導(dǎo)致心律失常閾值的一過(guò)性降低，短時(shí)間可能出現(xiàn)更多心律失常事件。

德國(guó)Ibrahim El-Battrawy等人的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可能增加射血分?jǐn)?shù)下降的心衰患者室性心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。該研究納入的所有心衰患者都植入了ICD、CRT、起搏器或循環(huán)記錄儀，對(duì)59例患者（61.4%缺血性心肌?。╇S訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)室性心律失常發(fā)生人數(shù)持續(xù)增加（室顫從27.6%增加到29.3%，室性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?2%增加到13.8%，非持續(xù)性室速?gòu)?6.6%增加到33.3%），隨訪中有3例患者死亡。與心律失常結(jié)局不一致的是，心電圖結(jié)果分析提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療前后QTc有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的縮短（p=0.04），左室射血分?jǐn)?shù)、臨床癥狀有改善趨勢(shì)。進(jìn)一步對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，非缺血性心肌病患者中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦纈沙坦治療前后室性心律失常事件發(fā)生無(wú)差異，而缺血性心肌病患者中事件發(fā)生率較高（p=0.04）。研究提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療不能降低室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)增加心衰患者尤其是缺血性心衰患者室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。但該研究為回顧性分析，對(duì)結(jié)果的論證效力相對(duì)較小。對(duì)于室性心律失常發(fā)生率的增加的原因，還需要從多種電解質(zhì)紊亂、藥物治療依從性、治療后心臟瘢痕縮小致心律失常增加等方面進(jìn)一步甄別。

Michael H.Chiu等人報(bào)道了一例沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后出現(xiàn)CRT-D心電監(jiān)測(cè)出現(xiàn)T波過(guò)度感知的病例[17]?；颊邽?8歲男性，心衰伴永久性房顫行房室結(jié)消融后接受了CRT-D的植入，瓣膜置換術(shù)史，對(duì)包括纈沙坦在內(nèi)的充分心衰治療下左室射血分?jǐn)?shù)為30%，后調(diào)整為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療?；颊呦群笤?00mg bid及50mg bid沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療時(shí)出現(xiàn)心悸，心內(nèi)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)起搏器T波過(guò)度感知，將T波識(shí)別為QRS波。停藥后患者上訴癥狀和T波過(guò)度感知消失。因未發(fā)現(xiàn)起搏器導(dǎo)線位置移位或程序設(shè)置不良、電解質(zhì)異常、缺血等可能影響T波振幅及波長(zhǎng)的原因，根據(jù)心內(nèi)心電圖QRS和T波形態(tài)的細(xì)微差別，推測(cè)此病例可能發(fā)生了亞臨床利尿?qū)е滦呐K容積降低、心肌含水量的變化使QT間期和T波形態(tài)發(fā)生細(xì)微變化。臨床需要進(jìn)一步的觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦與CRT等心臟裝置對(duì)心衰心臟電生理功能的共同影響。

2.2 對(duì)心衰心房電重構(gòu)的影響

2.2.1改善心衰心房電重構(gòu)

土耳其Sercan Okutucu等人的一項(xiàng)回顧性研究分析了28例射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者（78.6%為缺血性病因）在沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療1月后心電圖心房電參數(shù)的變化[18]，結(jié)果提示最大P波時(shí)限（Pmax） （p=0.006）、和P波離散度（P-wave dispersion，Pd）（p=0.041）顯著降低。相關(guān)性分析提示Pd與Pmax的降低與NT-proBNP水平降低呈均中度正相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用短時(shí)間即可改善心衰時(shí)心房?jī)?nèi)和心房間電傳導(dǎo)時(shí)間的延長(zhǎng)以及竇性沖動(dòng)的不均勻傳播，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善心房電重構(gòu)。但該研究為單中心回顧性分析，樣本量較少，隨訪時(shí)間短，未觀察隨訪客觀心臟結(jié)構(gòu)功能參數(shù)變化和房性心律失常事件，詢證意義有限。

前述Vincenzo Russo等人的研究在沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療6個(gè)月后觀察到體表心電圖心房電參數(shù)最大P波時(shí)限（p=0.03）和P波離散度（p=0.02）顯著縮短，ICD記錄的P波振幅明顯增加（P=0.003），心房起搏閾值（p=0.001）、心房電極阻抗（p=0.001）和ICD放電阻抗（p=0.001）均較基線顯著降低，ICD檢測(cè)到的陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速/房顫發(fā)作顯著減少。體表心電圖心房電參數(shù)與ICD的心房電參數(shù)的一致變化表明心房電傳導(dǎo)速度加快、心房電傳導(dǎo)異質(zhì)性降低趨向于更同步，這些心電改變與心臟超聲測(cè)量的心房逆向結(jié)構(gòu)重構(gòu)相適應(yīng)，提示房性心律失常事件的降低由沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療引起的心房機(jī)電逆向重構(gòu)所致[12]。

意大利Renato De Vecchis等人的一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照隊(duì)列研究（n=40比n等于40）發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)抗心衰治療相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療顯著增加植入ICD的射血分?jǐn)?shù)下降的心衰患者心房縱向應(yīng)變峰值（p<0.001），降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（p<0.001），提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善心衰患者心房力學(xué)狀況且可能作為房顫的二級(jí)預(yù)防治療措施[19]。

Renato De Vecchis等人報(bào)道了一例射血分?jǐn)?shù)降低的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病35歲女性患者的治療情況。反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性房顫伴心悸，未行射頻消融等手術(shù)治療，在包含雷米普利等標(biāo)準(zhǔn)心衰治療及胺碘酮、索他洛爾、利伐沙班針對(duì)房顫治療的情況下心功能逐漸惡化，在將雷米普利更換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療10個(gè)月后觀察到竇性節(jié)律的恢復(fù)及心臟心腔結(jié)構(gòu)及收縮功能的改善。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦有預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的潛在作用[20]。

2.2.2對(duì)心房電重構(gòu)的中性影響

PARADIGM-HF研究顯示：與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組心衰患者新發(fā)房顫無(wú)明顯減少，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)房顫發(fā)生率的影響不優(yōu)于依那普利[2]。前述Pieter Martens等人的回顧性隊(duì)列研究沒有觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療對(duì)心房顫動(dòng)負(fù)荷的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響，但陣發(fā)性房顫發(fā)作有減少趨勢(shì)，該研究中不能提供沙庫(kù)巴曲纈沙改善心房電重構(gòu)的詢證依據(jù)[9]。前述Carlos de Diego等人的的研究中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的治療有減少陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速或陣發(fā)性房顫發(fā)生的趨勢(shì)（P=0.07），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。前述António Valentim Gon?alves的前瞻性研究中觀察到既往有陣發(fā)性房顫病史的心衰患者在沙庫(kù)巴曲纈沙坦使用期間未記錄到房顫再發(fā)，研究人群中無(wú)新發(fā)房顫患者，心臟超聲提示顯著心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，同樣未能提供沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心房電重構(gòu)顯著影響的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)[11]。這些研究中未觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰房顫發(fā)生率或房顫負(fù)荷的顯著影響，但研究人群未觀察到房顫發(fā)作增加或房顫負(fù)荷增加，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療期間心房電活動(dòng)較為穩(wěn)定。

3.沙庫(kù)巴曲纈沙坦影響心衰電重構(gòu)的機(jī)制研究進(jìn)展

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體1抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲組成的共結(jié)晶化合物，纈沙坦拮抗心衰時(shí)血管緊張素II與血管緊張素受體1結(jié)合產(chǎn)生的不利影響，沙庫(kù)巴曲在體內(nèi)代謝為活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657，阻止鈉尿肽系統(tǒng)（ANP、BNP和CNP）和其他幾種內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑的降解，其作用取決于兩者在體內(nèi)引起各種效應(yīng)抵消后的凈作用[21]。心衰電重構(gòu)（臨床心電學(xué)參考）涉及離子通道電重構(gòu)（Ito、ICa-L、INa、鈉鈣交換體、肌漿網(wǎng)鈣ATP酶、RyR受體等數(shù)量與功能變化）、病理改變性電重構(gòu)（細(xì)胞形態(tài)改變、細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化及細(xì)胞間連接蛋白表達(dá)與分布改變）、自主神經(jīng)電重構(gòu)和機(jī)械電反饋性電重構(gòu)，理論上針對(duì)這些環(huán)節(jié)的治療都可以改善心衰電重構(gòu)[6]。有動(dòng)物研究顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能通過(guò)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子（Nuclear factor of activated T-cell，NFAT）途徑，下調(diào)細(xì)胞膜Cav1.2蛋白水平，降低內(nèi)向鈣離子依賴L型鈣電流（ICa-L）電流大小，降低房顫的誘導(dǎo)性，抑制心房有效不應(yīng)期縮短，從而減輕房顫的電重構(gòu)，可能通過(guò)下調(diào)生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白、膠原纖維Ⅰ和膠原纖維Ⅲ來(lái)阻止房顫的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而抗心肌纖維化的作用同時(shí)可以改善心衰心電活動(dòng)傳導(dǎo)不均一性[22]。在慢性心肌梗死合心力衰竭兔模型中沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子，上調(diào)IK和INa，降低磷酸化Ca2+依賴性蛋白激酶II的表達(dá)，改善鈣穩(wěn)態(tài)和傳導(dǎo)延遲，減輕動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，提高誘發(fā)心律失常的起搏閾值，導(dǎo)致室速/室顫誘發(fā)率降低[23]。另一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)上調(diào)鉀離子通道蛋白ERG、KCNE1和KCNE2的表達(dá)降低了室性心律失常誘導(dǎo)性。對(duì)接受心臟移植的心衰患者離體心臟的心室肌細(xì)胞研究觀察到腦啡肽酶抑制劑可直接減少促觸發(fā)性心律失常的舒張期肌漿網(wǎng)鈣泄漏，而單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦則未觀察到該作用;在離體小鼠心室肌細(xì)胞也觀察到腦啡肽酶抑制劑的這種作用，且發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠心肌收縮期Ca2+釋放和肌漿網(wǎng)的Ca2+負(fù)荷的不利影響[24]。機(jī)制相關(guān)研究數(shù)量相對(duì)有限，且多為基礎(chǔ)研究，與沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)人類心衰電重構(gòu)的真實(shí)作用機(jī)制可能存在差異。尚需要更多不同心衰模型的研究闡明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰電重構(gòu)的影響及機(jī)制以知道治療人群篩選。

4.結(jié)語(yǔ)

臨床研究及病例報(bào)道中觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)下降的心衰電重構(gòu)的影響并非一致，需要更多臨床研究觀察其作用。盡管機(jī)制未完全闡明，多數(shù)臨床研究顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善心衰心室和心房電重構(gòu)，減少心律失常事件發(fā)生，其重要意義在于減少房顫及致命性室性心律失常發(fā)生、減少心臟性猝死，減少抗心律失常藥物治療，減少侵入性治療如植入性心臟除顫儀、左室輔助裝置等設(shè)備的植入及射頻消融治療，為此可進(jìn)一步推廣沙庫(kù)巴曲纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中的治療。但臨床診療中仍需密切關(guān)注沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后患者的心電活動(dòng)和心律失常事件，早期發(fā)現(xiàn)藥物治療后電重構(gòu)進(jìn)展的心衰人群，這類患者更需要ICD等侵入性治療。

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1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重慶 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重慶