乳腺可疑鈣化與乳腺癌臨床病理因素的關(guān)系

劉柳蔭，薛夢(mèng)圓，王 芳，陳 卓，谷元廷

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

在我國(guó)，乳腺癌的發(fā)病率與病死率均居惡性腫瘤的第1位[1]，其發(fā)病率占我國(guó)女性新發(fā)惡性腫瘤的15%[2]。鈣化灶是乳腺癌的常見(jiàn)征象，鉬靶檢查是發(fā)現(xiàn)乳腺鈣化與否的一種較為靈敏的手段；行鉬靶檢查時(shí)，如有可疑鈣化出現(xiàn)，則需要進(jìn)一步行手術(shù)以明確其病理性質(zhì)。根據(jù)美國(guó)放射學(xué)會(huì)制定的乳腺BI-RADS分級(jí)(第5版)，良性鈣化包括棒狀、爆米花樣、粗大、血管性鈣化；而可疑鈣化是指不定形鈣化、粗糙不均質(zhì)鈣化、細(xì)小多形性鈣化及細(xì)線樣或細(xì)線樣分支狀鈣化[3]。作者對(duì)有無(wú)可疑鈣化的乳腺癌患者的臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比，以期發(fā)現(xiàn)其內(nèi)在聯(lián)系，幫助臨床工作者在遇到此類(lèi)疾病時(shí)，能夠迅速掌握該疾病特點(diǎn)，為制定個(gè)體化治療方案提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象收集2018年1月至12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌的病例308例，均為女性患者，年齡26～82歲。其中鉬靶提示可疑鈣化的病例194例(可疑鈣化組)，無(wú)可疑鈣化的病例114例(無(wú)可疑鈣化組)。收集患者的全部資料，包括影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前影像學(xué)檢查不完善者。②有其他臟器的惡性腫瘤患者。

1.2方法對(duì)患者行鉬靶檢查，明確病灶是否有可疑鈣化及鈣化灶的形態(tài)。根據(jù)鈣化的形態(tài)并結(jié)合其他檢查，對(duì)高度懷疑惡性的患者行乳房腫物切除術(shù)或乳房鈣化灶切除術(shù)，術(shù)后切除組織均送病理檢查明確病變性質(zhì)及病理學(xué)特征。根據(jù)病理結(jié)果確定后續(xù)手術(shù)方案。

1.3臨床分析指標(biāo)切除組織均進(jìn)行HE和免疫組化染色。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)編寫(xiě)的《第8版AJCC癌癥分期手冊(cè)》[4]中對(duì)乳腺癌的TNM分期，本研究將腫瘤直徑以2 cm為劃分點(diǎn)，將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)以3個(gè)為劃分點(diǎn)。根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的《乳腺癌診療指南》，將雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)的陽(yáng)性閾值定為免疫組化中表達(dá)量≥1%，將人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽(yáng)性定義為免疫組化結(jié)果為“”或熒光原位雜交檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。將Ki-67<15%定義為低表達(dá)，≥15%定義為高表達(dá)[5]。根據(jù)ER、PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)程度，將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、Her-2過(guò)表達(dá)型、三陰性4種類(lèi)型。根據(jù)分子分型標(biāo)準(zhǔn)將病例進(jìn)行分類(lèi)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析可疑鈣化與臨床特征的關(guān)系以及浸潤(rùn)性乳腺癌可疑鈣化與病理指標(biāo)的關(guān)系，應(yīng)用Pearson列聯(lián)系數(shù)分析鈣化形態(tài)與乳腺癌分子分型及腫瘤的生物學(xué)特征之間的關(guān)聯(lián)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床特征比較見(jiàn)表1。

2.2浸潤(rùn)性乳腺癌可疑鈣化情況與病理指標(biāo)、病理分級(jí)及分子分型的關(guān)系ER、PR的表達(dá)與浸潤(rùn)性乳腺癌可疑鈣化無(wú)關(guān)，而HER-2、Ki-67的表達(dá)及分子分型與鈣化有關(guān)，見(jiàn)表2。

2.3鈣化形態(tài)與浸潤(rùn)性乳腺癌分子分型及腫瘤生物學(xué)特征之間的關(guān)系詳見(jiàn)表3～6。

表1 兩組患者臨床特征比較 例(%)

表2 浸潤(rùn)性乳腺癌可疑鈣化與病理指標(biāo)、病理分級(jí)及分子分型的關(guān)系 例(%)

表3 鈣化形態(tài)與浸潤(rùn)性乳腺癌分子分型的關(guān)系 例(%)

表4 鈣化形態(tài)與腫瘤直徑的關(guān)系 例(%)

表5 鈣化形態(tài)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 例(%)

表6 鈣化形態(tài)與病理分級(jí)的關(guān)系 例(%)

3 討論

鈣化是乳腺癌的常見(jiàn)征象，有時(shí)是唯一征象。有研究[6]表明，具有鈣化的乳腺癌患者的生存率降低，疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高；故研究乳腺癌有無(wú)可疑鈣化時(shí)的特點(diǎn)，以及鈣化型浸潤(rùn)性乳腺癌的鈣化形態(tài)與乳腺癌分子分型及腫瘤生物學(xué)特征，可幫助臨床醫(yī)生在遇到此類(lèi)疾病時(shí)，能夠快速掌握其臨床及病理特點(diǎn)，為制定下一步治療方案提供參考。乳腺鈣化的形成機(jī)制可能是通過(guò)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而獲得間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和分子特征的乳腺癌細(xì)胞，在骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族分子的誘導(dǎo)下呈現(xiàn)出成骨樣表型，這些細(xì)胞被稱(chēng)為BOLCs，其具有產(chǎn)生和分泌羥磷灰石組成乳腺鈣化的能力[7]。有研究[8-9]通過(guò)分析鈣化的成分與腫瘤良惡性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型鈣化由草酸鈣組成，通常存在于良性鈣化中；而Ⅱ型鈣化由羥基磷灰石形式的磷酸鈣組成，可能存在于良性或惡性鈣化中。目前的臨床成像技術(shù)還不能準(zhǔn)確地區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型鈣化，因此不能確定鈣化性質(zhì)。在影像學(xué)檢查中如果能判定乳腺的鈣化成分，將減少需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或手術(shù)患者的數(shù)量。Rominger等[10]對(duì)40項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在10 665名發(fā)現(xiàn)乳房有鈣化灶的乳房腫瘤患者中，合并粗大不均質(zhì)鈣化的惡性率為13%，合并無(wú)定形或模糊鈣化的惡性率為27%，合并多形性鈣化的惡性率為50%，合并細(xì)線狀鈣化的惡性率為78%。鑒于此，患者合并可疑鈣化罹患乳腺癌的概率大于合并良性鈣化的患者，故研究患者的可疑鈣化對(duì)指導(dǎo)患者的診療有一定的臨床意義。

本研究中共收集308例乳腺癌患者，其中包含浸潤(rùn)性乳腺癌279例和原位癌29例。臨床工作中，在浸潤(rùn)性乳腺癌中探討病理學(xué)指標(biāo)的意義較大，故本研究主要針對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌的病理指標(biāo)進(jìn)行探討。ER、PR指標(biāo)是重要的病理學(xué)指標(biāo)，ER是乳腺上皮細(xì)胞中存在的一種蛋白質(zhì)成分，可通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞核引起一系列生物反應(yīng)；PR是ER作用于染色體后新合成的另一種蛋白質(zhì)，可以調(diào)節(jié)乳腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)；ER、PR激素受體陰性的乳腺癌患者其總生存率也隨之下降[11]。有學(xué)者[12]研究發(fā)現(xiàn)，僅有腫塊組患者ER、PR陽(yáng)性率高于合并有鈣化組患者。孫曉寅等[13]認(rèn)為存在鈣化患者的ER、PR陽(yáng)性表達(dá)率均低于不存在鈣化者。本研究結(jié)果顯示ER、PR的表達(dá)情況與可疑鈣化無(wú)明顯相關(guān)性(樣本量的差異可能是造成各學(xué)者間研究結(jié)果不同的原因)。

HER-2是人表皮生長(zhǎng)因子受體家族中的一員，定位于人類(lèi)17號(hào)染色體q21位置。Her-2陽(yáng)性乳腺癌更具侵襲性，故當(dāng)其過(guò)表達(dá)時(shí)，預(yù)后較差[14]。HER-2表達(dá)與TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[15]。Naseem等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2陽(yáng)性患者更有可能有乳房細(xì)小鈣化。一項(xiàng)關(guān)于年輕乳腺癌患者(20歲≤年齡≤45歲)的研究[17]發(fā)現(xiàn)，在乳腺的X射線檢查中，鈣化與HER-2的表達(dá)有關(guān)聯(lián)。另有學(xué)者[18]研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)鈣化灶(BI-RADS 3-5級(jí))預(yù)測(cè)HER-2表達(dá)情況，鈣化灶范圍>2 cm、直徑>0.5 mm是HER-2亞型的獨(dú)立預(yù)測(cè)分子。本研究發(fā)現(xiàn)，HER-2的表達(dá)與鈣化有明顯相關(guān)性。

Ki-67是一種與細(xì)胞周期有關(guān)的抗原，它與細(xì)胞增殖、分化程度、預(yù)后等密切相關(guān)[19]。有學(xué)者[20]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67的表達(dá)水平與乳腺的X射線表現(xiàn)有關(guān)，Ki-67陽(yáng)性表達(dá)的患者中，有鈣化者多于無(wú)鈣化者。另有其他研究[21-22]表明，Ki-67表達(dá)越高，提示腫瘤惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)越快，浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移程度越高，臨床預(yù)后越差。本研究發(fā)現(xiàn)Ki-67的表達(dá)與可疑鈣化有相關(guān)性，提示腫瘤增殖速度可能與鈣化的形成存在關(guān)聯(lián)，可能存在某一截?cái)嘀?，此?wèn)題有待進(jìn)一步探索。

乳腺鈣化形態(tài)是臨床醫(yī)師做出判斷時(shí)的重要參考指標(biāo)，Cen等18]通過(guò)對(duì)485名乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，不定形鈣化和粗糙不均質(zhì)鈣化是Luminal A型的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；不定形鈣化或粗糙不均質(zhì)鈣化與多形性鈣化或線樣分支狀鈣化相比，前兩者與Luminal A型更高的發(fā)病率相關(guān)。周晶等23]對(duì)96例乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，Luminal A型乳腺癌在X線片中鈣化形態(tài)以粗糙不均質(zhì)形多見(jiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)鈣化形態(tài)與乳腺癌分子分型無(wú)相關(guān)性。

此外，本研究尚存在其他不足之處：①樣本量較小，限制了預(yù)后分析。②本研究為回顧性分析，可能存在混淆偏倚。有關(guān)乳腺癌可疑鈣化的探討可進(jìn)行前瞻性分析，以確保研究計(jì)劃周密、觀察指標(biāo)合理，并嚴(yán)格按設(shè)計(jì)要求詳細(xì)記錄臨床資料。③本研究可進(jìn)行多中心研究，使研究結(jié)果更具證明力和說(shuō)服力。

研究乳腺癌是否具有鈣化的臨床及病理特點(diǎn)，可幫助臨床工作者在遇到相關(guān)病種患者時(shí)，能夠迅速掌握該疾病特點(diǎn)，為制定個(gè)體化治療方案提供參考。其中，對(duì)于鈣化型浸潤(rùn)性乳腺癌患者，進(jìn)一步研究鈣化與乳腺癌的分子分型及腫瘤生物學(xué)特征對(duì)于臨床工作有參考意義。是否可以通過(guò)在術(shù)前檢查階段判斷鈣化的類(lèi)別進(jìn)而判定腫瘤性質(zhì)，從而減少對(duì)患者的有創(chuàng)性檢查是有待深入研究的方向。