腦部PET 圖像在阿爾茨海默病早期診斷中的應(yīng)用

林萬(wàn)云 杜民

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)是一種退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該病是一種最常見(jiàn)的癡呆疾病，占所有癡呆疾病的60%～70%[1]?；加性摬〉幕颊咄鶗?huì)經(jīng)歷漸進(jìn)的認(rèn)知衰退、語(yǔ)言障礙和定向障礙。到2015年，全世界已有約300萬(wàn)人患有老年癡呆癥，預(yù)計(jì)這一數(shù)字在未來(lái)40年將增加3倍[2]。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有效的藥物或方法來(lái)治療該疾病或阻止其發(fā)展，如果患者被診斷為老年癡呆癥，大多數(shù)治療方法都將無(wú)效。該病的進(jìn)展是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，其發(fā)病過(guò)程大致可分為正常人(normal control,NC) 、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI) 以及AD。對(duì)早期AD的診斷并提前采取措施進(jìn)行干預(yù)能夠減緩病情，降低發(fā)病概率或推遲發(fā)病，因此對(duì)于MCI階段的研究更加重要。當(dāng)前，中國(guó)人口老齡化問(wèn)題日益突出，因此AD的早期診斷和治療至關(guān)重要，不僅可以減輕個(gè)人家庭負(fù)擔(dān)，而且可以減少社會(huì)資源的消耗。

研究表明，早期MCI患者的大腦內(nèi)側(cè)顳葉開(kāi)始萎縮，其中海馬萎縮最為嚴(yán)重[3-4]。早期AD的發(fā)現(xiàn)和治療，可以有效地減少患者大腦功能的惡化。已經(jīng)有許多相關(guān)研究將傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于磁共振圖像(magnetic resonance image，MRI)中并取得不錯(cuò)結(jié)果。例如，利用MRI解剖學(xué)特征的變化，提出一種使用極限學(xué)習(xí)機(jī)來(lái)診斷AD以及MCI的方法[5]，以及基于MRI提取腦部海馬區(qū)域紋理特征參數(shù)建立AD早期分類預(yù)測(cè)的模型[6]。還有一些研究使用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)的端到端的深度學(xué)習(xí)方法。例如，采用2D CNN模型和2D MRI切片數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行AD診斷[7],以及從3D 圖像中提取2.5D的數(shù)據(jù)[8-9]來(lái)進(jìn)行AD的診斷。然而，腦萎縮的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，早期難以察覺(jué)，再考慮到正常衰老導(dǎo)致腦部正常萎縮的情況，該病早期引起的腦部萎縮很難被發(fā)現(xiàn)。MRI是結(jié)構(gòu)像，雖然圖像質(zhì)量高，可以清楚看到腦部結(jié)構(gòu)但無(wú)法反映組織內(nèi)部情況。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)是功能像，能夠反映人體內(nèi)部代謝情況，是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域比較先進(jìn)的臨床檢查影像技術(shù)。在AD的早期階段海馬體等區(qū)域萎縮并不明顯，但是內(nèi)部的代謝情況已經(jīng)有較大改變，因此從PET圖像中可以更好地獲取相關(guān)的疾病信息。此外，由于所研究醫(yī)學(xué)圖像都是3D的，大腦的不同區(qū)域之間存在一定的聯(lián)系，如果直接從3D圖像上取2D或2.5D切片數(shù)據(jù)勢(shì)必會(huì)丟失這一部分的信息，這會(huì)導(dǎo)致三維圖像中空間位置信息無(wú)法得到充分利用。

相比于MRI，使用PET圖像可以更容易獲取早期AD大腦的變化。相比于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，CNN方法可以實(shí)現(xiàn)端到端的預(yù)測(cè)。相比于2D或2.5D CNN，3D CNN可以充分利用MRI、PET影像的三維空間位置信息。MRI、PET等圖像是含有大量體素的三維圖像，其中大部分區(qū)域與AD關(guān)系不大[10-11]，直接使用全圖的話，不僅造成計(jì)算資源的浪費(fèi)，可能冗余數(shù)據(jù)還會(huì)對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，本文擬采用基于PET模態(tài)數(shù)據(jù)的3D CNN模型，通過(guò)充分利用MRI、PET影像的三維空間位置信息，并且選取海馬體附近區(qū)域作為感興趣區(qū)域(region of interst,ROI)加快疾病識(shí)別效率，實(shí)現(xiàn)了AD的智能早期輔助診斷(即3年發(fā)病的預(yù)測(cè))。總體算法流程如圖1所示。

圖1 算法流程圖Figure 1 Algorithm flowchart

1 研究方法

1.1 數(shù)據(jù)集

本文使用的數(shù)據(jù)來(lái)自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù)。ADNI是一項(xiàng)正在進(jìn)行的縱向研究，為了測(cè)試MRI、PET、其他生物標(biāo)志物以及臨床和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估是否可以結(jié)合起來(lái)，用以早期檢測(cè)和跟蹤AD，并衡量MCI的進(jìn)展。在本研究中，使用來(lái)自該數(shù)據(jù)集的T1-MRI和氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose，F(xiàn)DG)PET。該數(shù)據(jù)庫(kù)中病例標(biāo)簽有AD、MCI和NC，本文主要研究MCI階段。MCI受試者根據(jù)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)第5版標(biāo)準(zhǔn)分為進(jìn)展型輕度認(rèn)知障礙(progressive mild cognitive impairment，pMCI)和穩(wěn)定型輕度認(rèn)知障礙(stable mild cognitive impairment，sMCI)，即MCI如果在3年內(nèi)發(fā)展為AD，應(yīng)定義為pMCI，如果沒(méi)有發(fā)展為AD，則定義為sMCI，隨訪數(shù)據(jù)不超過(guò)3年的受試者被忽略。AD與NC是較容易區(qū)分的，在大量已發(fā)表的研究中使用深度學(xué)習(xí)方法可達(dá)90%以上[12]。而sMCI和pMCI較難區(qū)分，準(zhǔn)確率一般為60%～70%[13]。本研究數(shù)據(jù)使用的詳細(xì)情況如表1所示。注意，同一位患者如果在不同時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)會(huì)有多張圖片，即一位患者可以有幾張不同的圖像。

表1 實(shí)驗(yàn)中數(shù)據(jù)使用情況Table 1 Data usage in the experiment

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

使用zxhtools[14]的zxhreg和zxhtransform，將MR圖像重新采樣到221×257×221的分辨率和1 mm的間距，即每個(gè)像素值表示實(shí)際的1 mm距離。每個(gè)PET圖像配準(zhǔn)到各自的MR圖像上，獲得配對(duì)的圖像。由于海馬體在AD診斷中具有重要意義，所以選擇海馬體中心大小為96×96×48的區(qū)域進(jìn)行裁剪獲取所需的ROI數(shù)據(jù)塊。數(shù)據(jù)可視化展示見(jiàn)圖2。

1.3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與3D CNN

CNN是一種多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，擅長(zhǎng)處理圖像特別是大圖像的相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)問(wèn)題。CNN通過(guò)卷積層與池化層配合，組成多個(gè)卷積組，逐層提取特征，可以將數(shù)據(jù)量龐大的圖像識(shí)別問(wèn)題不斷降維，最終使其能夠被訓(xùn)練。總之，CNN通過(guò)卷積來(lái)提取特征，并且通過(guò)卷積的權(quán)值共享及池化層來(lái)降低網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的數(shù)量級(jí)，最后通過(guò)傳統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)全連接FC(fully connected,FC)層完成分類等任務(wù)，后續(xù)又發(fā)展出了許多先進(jìn)的網(wǎng)絡(luò)如AlexNet[15]、VGG[16]、ResNet[17]等。

3D CNN是在2D CNN的基礎(chǔ)上改變而來(lái)，在2D CNN中，卷積核沿2個(gè)方向移動(dòng)，2D CNN的輸入和輸出數(shù)據(jù)是3維的。而在3D CNN中，卷積核沿3個(gè)方向移動(dòng)，3D CNN的輸入和輸出數(shù)據(jù)是4維的，主要用于3D圖像數(shù)據(jù)。多出的一個(gè)維度是除了圖片本身的維度外再加上一個(gè)通道數(shù)。

本文根據(jù)數(shù)據(jù)集大小及實(shí)際情況，構(gòu)建了一個(gè)3D CNN，其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如表2所示。該模型由4層卷積層和2層FC層組成。每層卷積層后都接有一個(gè)最大池化層來(lái)減少參數(shù)量。第一層FC層有512個(gè)結(jié)點(diǎn)，第二層FC層有2個(gè)節(jié)點(diǎn)，最后通過(guò)一個(gè)softmax層，模型輸出疾病預(yù)測(cè)的標(biāo)簽。

表2 3D CNN的結(jié)構(gòu)Table 2 3D CNN structure

圖2 數(shù)據(jù)可視化展示Figure 2 Data visualization display

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)估模型性能，目前常常采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)有準(zhǔn)確率(accuracy)，特異度(specificity)、靈敏度(sensitivity)等。

式中：TP(true positive)、TN(true negative)、FP(false positive)和FN(false negative)分別代表真陽(yáng)性率、真陰性率、假陽(yáng)性率和假陰性率。還有一些其他常見(jiàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)如受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)、曲線下面積(area under curve，AUC)等。ROC曲線是以真陽(yáng)性率(靈敏度)為縱坐標(biāo)，假陽(yáng)性率為橫坐標(biāo)繪制的曲線。ROC曲線越靠近左上角，AUC值越大，表明性能越好。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)置

本文所有網(wǎng)絡(luò)模型都是基于PyTorch編程，所有實(shí)驗(yàn)都在一塊Nvidia GTX1080 GPU上進(jìn)行。為了加速訓(xùn)練過(guò)程并避免局部最小值，使用ADAM優(yōu)化器作為優(yōu)化[18]，初始學(xué)習(xí)率設(shè)置為0.000 1。歸一化方式選擇批量歸一化(batch normalization,BN)，批量訓(xùn)練大小設(shè)置為16， Relu作為激活函數(shù)。交叉熵?fù)p失(cross-entropy loss)作為損失函數(shù)。使用PyTorch中的nn.Linear實(shí)現(xiàn)兩層FC層。epoch數(shù)設(shè)置為60。在訓(xùn)練過(guò)程中，模型的參數(shù)每5個(gè)epoch保存一次。

此外，為了避免數(shù)據(jù)泄露問(wèn)題[19-20]，研究組將數(shù)據(jù)集根據(jù)患者編號(hào)隨機(jī)拆分以保證同一患者的所有影像數(shù)據(jù)只出現(xiàn)在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集的某一個(gè)集合里。由于數(shù)據(jù)樣本數(shù)量不大，為了保證原始數(shù)據(jù)集的每個(gè)樣本都有機(jī)會(huì)出現(xiàn)在訓(xùn)練集和測(cè)試集中，采用10折交叉驗(yàn)證方法。最后，在訓(xùn)練集上進(jìn)行訓(xùn)練，在驗(yàn)證集上選擇最佳模型，在測(cè)試集上做最后的測(cè)試，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集數(shù)據(jù)的比例是7∶2∶1。

2.2 結(jié)果

為評(píng)估設(shè)計(jì)的模型是否合理，必須選用其他模型使用相同的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)分析。本實(shí)驗(yàn)選擇VGG和ResNet作為對(duì)比模型，因?yàn)檫@兩個(gè)模型不但是計(jì)算機(jī)視覺(jué)中兩個(gè)經(jīng)典的模型，而且在許多分類和分割等比賽中都有較好表現(xiàn)，是公認(rèn)的在實(shí)際中效果比較穩(wěn)定比較好的模型并且實(shí)現(xiàn)起來(lái)也比較容易。此外，已發(fā)表論文中也有許多是用VGG和ResNet系列的模型做對(duì)比實(shí)驗(yàn)，因此本實(shí)驗(yàn)采用3D VGG11和3D ResNet18作為對(duì)比模型。為保證實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性，對(duì)這3種模型使用相同的參數(shù)設(shè)置。基于MRI數(shù)據(jù)sMCI、pMCI分類實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示?；赑ET數(shù)據(jù)sMCI、pMCI分類實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示。ROC曲線如圖3所示。

圖3 sMCI與pMCI的受試者工作特征曲線Figure 3 Receiver operating characteristic curves for sMCI and pMCI

從表3可以看到3D CNN模型準(zhǔn)確率、敏感度分別達(dá)到65.37%、69.44%，ROC曲線下面積如圖3(a)最大，為65.23%，優(yōu)于作為對(duì)比模型的VGG和ResNet。VGG也取得了不錯(cuò)的效果，特異度達(dá)到61.66%，比本文模型略高一些。從表4可以看到和表3中類似的結(jié)果，準(zhǔn)確率、敏感度分別達(dá)到71.19%、79.29%，ROC曲線下面積如圖3(b)最大，為71.09%，也優(yōu)于作為對(duì)比模型的VGG和ResNet。結(jié)果表明，設(shè)計(jì)的3D CNN模型對(duì)于本研究涉及的分類任務(wù)是合理的，與另外兩個(gè)模型相比，在多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)上都取得了不錯(cuò)的結(jié)果。

表3 各模型在MRI數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)(單位：%)Table 3 The performance of each model on MRI data (unit:%)

通過(guò)對(duì)比表3和表4，以及圖3的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果采用相同的模型但使用不同的數(shù)據(jù)，則模型在PET圖像上的效果要比在MR 圖像上的結(jié)果要好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在AD的早期診斷中，PET數(shù)據(jù)比MRI更有優(yōu)勢(shì)。

表4 各模型在PET數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)(單位：%)Table 4 The performance of each model on PET data(unit:%)

3 討論

本研究通過(guò)設(shè)計(jì)一個(gè)3D CNN模型，分別采用MRI、PET圖像進(jìn)行AD的早期診斷實(shí)驗(yàn)。根據(jù)表3、表4實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看到各模型使用PET數(shù)據(jù)時(shí)，準(zhǔn)確率、敏感度、特異度等指標(biāo)均高于使用MRI數(shù)據(jù)時(shí)的結(jié)果，這符合本文引言中所說(shuō)的，在AD早期階段腦萎縮還不明顯的時(shí)候，腦部相關(guān)區(qū)域代謝已經(jīng)有較明顯變化，PET是功能像正好能比較敏感地反映出這些區(qū)域的代謝變化，而MRI是結(jié)構(gòu)像無(wú)法做到這一點(diǎn)，因此PET圖像在AD早期診斷中可以獲得比MRI更好的效果。Coimbra等[21]使用FDG進(jìn)行PET成像檢測(cè)局部腦代謝的變化，再結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)評(píng)估，可以對(duì)AD進(jìn)行更靈敏、準(zhǔn)確的早期診斷。Lin[22]由MRI圖像合成相對(duì)應(yīng)的PET圖像，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率。Marcus等[23]等通過(guò)分析腦部PET圖像中葡萄糖代謝的模式特征可以將AD與其他癡呆病因區(qū)分開(kāi)，這樣的結(jié)果對(duì)于本實(shí)驗(yàn)有一定的啟發(fā)性，同時(shí)表明PET成像在評(píng)估AD病程中具有重要價(jià)值。

本模型與對(duì)比模型相比有較好的結(jié)果。因?yàn)?，與大多數(shù)圖像分類模型的結(jié)構(gòu)相比，本研究組在第一層卷積層中使用較小尺寸的卷積核來(lái)防止過(guò)早的下采樣，而ResNet在第一層使用較大尺寸的卷積核并且使用較大的步長(zhǎng)來(lái)迅速減小輸入圖像的尺寸，雖然這樣做可以減少參數(shù)加快計(jì)算速度，但是由于CNN在前面層主要提取一些淺層的特征，到后面層的CNN才會(huì)提取到高級(jí)的語(yǔ)義特征，所以在第1層使用大步長(zhǎng)和大尺寸卷積核會(huì)導(dǎo)致在前面層就丟失大量信息，這可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不利影響。本模型在越前面的層使用越小尺寸的卷積核和越小的步長(zhǎng)，充分保留相關(guān)的特征信息。等到后面層已經(jīng)提取到有效的語(yǔ)義層次的信息，這時(shí)就采用較大尺寸的卷積核和步長(zhǎng)，不僅可以減少參數(shù)量，加快運(yùn)算速度，還能去除大量冗余信息，避免冗余信息對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不利影響。此外，在實(shí)驗(yàn)中使用的是ROI數(shù)據(jù)塊，輸入尺寸僅為96×96×48， 因此，模型在前面層使用大步長(zhǎng)和大尺寸卷積核使輸入尺寸迅速減小過(guò)多會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的性能下降。還有一個(gè)可能的原因是本研究的病例樣本數(shù)量只有幾百個(gè)，不宜采用太深的模型，否則容易出現(xiàn)過(guò)擬合等問(wèn)題。先前介紹中已有大量研究使用端到端CNN方法來(lái)進(jìn)行疾病的診斷，并取得非常不錯(cuò)的結(jié)果，這表明采用CNN進(jìn)行疾病的診斷具有巨大潛能。本研究所提出的方法也展示了良好的結(jié)果，對(duì)于AD的早期診斷具有一定的輔助作用，具備進(jìn)一步研究的意義。本實(shí)驗(yàn)的不足之處在于對(duì)AD早期診斷的準(zhǔn)確率仍有很大的提升空間，如果需要進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)結(jié)果，則需要進(jìn)一步結(jié)合臨床實(shí)際探索更加合理有效并且更具有可解釋性的方法[例如，收集不同模態(tài)數(shù)據(jù)的信息如MRI、PET、腦脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)、基因等信息并設(shè)計(jì)有效的融合方法融合這些信息]，因此，更為具體的實(shí)驗(yàn)方案有待建立和實(shí)施。

4 結(jié)論

本研究從ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)獲得數(shù)據(jù)后對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)的預(yù)處理，同時(shí)設(shè)計(jì)了一種3D CNN模型用于快速準(zhǔn)確地對(duì)AD進(jìn)行早期診斷。還對(duì)比了MRI和PET圖像對(duì)于AD診斷的結(jié)果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明腦部PET圖像在AD早期診斷中具有非常好的效果，對(duì)于疾病的相關(guān)研究以及早期診斷具有重大意義。本研究樣本有限，對(duì)于所設(shè)計(jì)模型的更多測(cè)試還需要進(jìn)一步跟蹤ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)以及對(duì)比其他深度學(xué)習(xí)方法，進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方法。