γ-聯(lián)苯雙酯合成

鄒 浩

(重慶西南制藥二廠有限責任公司，重慶 402260)

五味子作為天然聯(lián)苯化合物含有多種聯(lián)苯衍生物，其聯(lián)苯衍生物種類眾多且結構復雜多變，在肝病、神經、免疫和抗癌方面具有多種活性[1-2]。五味子含有的眾多聯(lián)苯雙酯衍生物中尤以五味子丙素對肝臟降酶作用最為明顯[3]。謝晶曦等在合成五味子丙素過程中開發(fā)出仍具顯著肝臟降酶聯(lián)苯衍生物：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基聯(lián)苯(簡稱α-DDB)，于此同時提取出6,6'-二甲氧基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基聯(lián)苯(簡稱β-DDB)和6,4'-二甲氧基-4,5,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基聯(lián)苯(簡稱γ-DDB)兩種異構體，且該兩種異構體對肝病治療同樣有效[4-6]。α-聯(lián)苯雙酯、β-聯(lián)苯雙酯和γ-聯(lián)苯雙酯結構如圖1所示。

圖1 α-聯(lián)苯雙酯、β-聯(lián)苯雙酯和γ-聯(lián)苯雙酯的結構式

圖2 γ-聯(lián)苯雙酯的合成

目前合成α-聯(lián)苯雙酯和β-聯(lián)苯雙酯已有很成熟的合成工藝，而γ-聯(lián)苯雙酯通常以間接合成法取得[4,7-13]。本文以甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸為初始原料，經溴化制得2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)和6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)。再取2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯經Grignard反應再與硼酸三甲酯反應制備4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸(Ⅲ)。4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸與6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯經Suzuki-Miyaura偶連反應制得γ-聯(lián)苯雙酯。整體合成路線如圖2所示。

1 實 驗

1.1 儀器和試劑

紅外光譜以Thermo Nicolet FT/IR-380 紅外光譜儀測定，溴化鉀壓片。核磁譜以Bruker AM 400MHz 核磁儀測定。旋轉蒸發(fā)儀、循環(huán)水真空泵和低溫冷卻液循環(huán)泵。

甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸，湖北澳格森化工有限公司；溴素、冰醋酸、二氯甲烷、石油醚、氫氧化鈉、鎂帶、鹽酸、硼酸三甲酯、四氫呋喃、碳酸鉀、三苯基膦和1,4-二氧六環(huán)，國藥集團化學試劑有限公司；醋酸鈀，陜西開達化工有限責任公司；氬氣，重慶朝陽氣體有限公司；層析硅膠，青島海洋化工有限公司。

1.2 2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)與6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)

20 g溴素溶于150 g冰醋酸配成溴素冰醋酸溶液，21 g甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸和150 g冰醋酸加入燒瓶，控制燒瓶內溫20～23 ℃滴入溴素冰醋酸溶液，滴畢繼續(xù)攪拌5 h，再以40%氫氧化鈉溶液調pH=7。體系以300 g二氯甲烷分三次萃取，合并有機相旋蒸得褐色油狀物，該油狀物經層析柱[V(二氯甲烷):V(石油醚)=2:1]分離得2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯 15.8 g，收率54.6%，熔點103～105 ℃(文獻[4]: 102～104 ℃)，1HNMR(CDCl3) δ: 3.90(3H,s,-OCH3),3.91(3H,s,-COOCH3),6.11(2H,s,-OCH2O-),7.16(H,s,ArH)。 繼續(xù)分離得6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯10.6 g，收率36.8%，熔點83～84 ℃(文獻[14]: 82～83 ℃)，1HNMR(CDCl3) δ: 3.83(3H,s,-OCH3),3.90(3H,s,-COOCH3),6.12(2H,s,-OCH2O-),7.15(H,s,ArH)。

1.3 4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸(Ⅲ)

氬氣保護，1.6 g鎂條與100 g干燥四氫呋喃加入燒瓶，滴入0.1 g 1,2-二溴乙烷引發(fā)反應，待三口瓶內開始冒泡，控溫45～55 ℃滴入2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯 15.8 g與50 g四氫呋喃配制的溶液，滴畢保溫攪拌1 h，置于冰鹽水降溫至內溫0 ℃以下，滴入5.7 g硼酸三甲酯與50 g四氫呋喃配制的溶液，滴畢攪拌2 h，滴入40 mL 1M鹽酸攪拌30 min，以200 g二氯甲烷萃取，有機層旋蒸至干得白色固體，該固體經層析柱[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:2]分離得4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸11.7 g，收率84.3%，1HMR(CDCl3) δ: 3.84(3H,s,-OCH3),3.92(3H,s,-COOCH3),6.10(2H,s,-OCH2O-),6.5(2H,s,-OH),7.13(H,s,ArH)。

1.4 γ-聯(lián)苯雙酯(γ-DDB)

氬氣保護下，10.4 g 6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、0.95 g三苯基膦、0.2 g醋酸鈀、100 g 1,4-二氧六環(huán)和90 mL 2M碳酸鉀溶液加入燒瓶中，開啟攪拌同時升溫至60 ℃，保溫20 min后加入9.2 g 4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸與50 g 1,4-二氧六環(huán)的混合溶液，繼續(xù)升溫至100 ℃回流48 h。反應畢立即抽濾且趁熱分液，再以3×20 g 1,4-二氧六環(huán)萃取水層，合并有機相且旋蒸至干得油狀液體。油狀液體經層析柱[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:9]分離，得γ-聯(lián)苯雙酯11.2 g，收率74.4%，熔點150～151 ℃(文獻[12]: 150～152 ℃)，1HMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s,-OCH3), 3.64(3H,s,-OCH3),3.82(3H,s,-COOCH3),3.88(3H,s,-COOCH3),6.02(2H,s,-OCH2O-),6.11(2H,s,-OCH2O-),7.16(H,s,ArH),7.22(H,s,ArH) FT-IR(KBr,cm-1): 1711, 1623, 1578, 1185, 821, 752。

2 結 論

合成α-聯(lián)苯雙酯和β-聯(lián)苯雙酯通常以Ullmann反應合成，而γ-聯(lián)苯雙酯結構不對稱，若采用Ullmann反應合成γ-聯(lián)苯雙酯必須采用高溫反應，影響工業(yè)化生產，且制備γ-聯(lián)苯雙酯時產生的α-聯(lián)苯雙酯和β-聯(lián)苯雙酯會影響收率。Suzuki-Miyaura偶連反應在不對稱合成頗具優(yōu)勢，且較強的底物適應性及官能團容忍性，已有相關文獻用于合成聯(lián)苯類藥物[16-18]。采用Suzuki-Miyaura偶連反應合成γ-聯(lián)苯雙酯具有操作容易、后處理簡單、收率良好等優(yōu)點。本文以甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸為起始原料，經溴化、取代和偶連成功制得γ-聯(lián)苯雙酯，為合成γ-聯(lián)苯雙酯類衍生物創(chuàng)造了良好條件，具有很好的學術價值及工業(yè)化前景。