甲狀腺未分化癌的預(yù)后因素分析及治療決策

武元元，王 軍，劉勤江，張 明

1.甘肅省腫瘤醫(yī)院/甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院頭頸外科，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅省腫瘤醫(yī)院/甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院放療科，甘肅 蘭州 730050

甲狀腺未分化癌（ana plastic thyroid carcinoma，ATC）占甲狀腺惡性腫瘤的1%～2%［1］，病死率卻高達(dá)14%～39%［2］。ATC侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。有研究［3］發(fā)現(xiàn)，年齡、手術(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和放療劑量等因素影響ATC的預(yù)后，但仍存在爭(zhēng)議。本文回顧性分析37例ATC患者的臨床及隨訪資料，探討其預(yù)后影響因素和各種治療方法的效果，旨在為ATC的治療決策提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2008年5月—2014年5月甘肅省腫瘤醫(yī)院頭頸外科收治的ATC患者，所有病例均納入研究。病例資料包括社會(huì)人口學(xué)信息、臨床病理學(xué)特征、治療及隨訪情況。腫瘤TNM分期參照2010年第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)，患者體力狀況評(píng)估采用KPS評(píng)分法。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白，病理學(xué)描述包括細(xì)胞類型及合并其他甲狀腺疾病。免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)指標(biāo)包括細(xì)胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）、波形蛋白（vimentin）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、降鈣素（calcitonin，CT）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、p53表達(dá)及Ki-67標(biāo)記指數(shù)。隨訪方式為門(mén)診和電話隨訪，隨訪截止時(shí)間至少為確診后2年。

1.2 治療方法

依據(jù)手術(shù)切除范圍分為：①單純甲狀腺手術(shù)，包括甲狀腺部分切除、腺葉切除、甲狀腺次全切和全切術(shù)；②同時(shí)切除周圍部分組織的局部廣泛切除術(shù)；③甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)。依據(jù)腫瘤切除方式分為R0切除（完全切除）、R1切除（鏡下殘留）和R2切除（肉眼殘留）。放療包括三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療，每次劑量為1.7～2.1 Gy，每周5次，治療6～7周?；煼桨赴ǘ辔魉?鉑類藥物、表柔比星+鉑類藥物和替吉奧單藥，化療2～4個(gè)周期。開(kāi)放性活檢術(shù)、單純氣管切開(kāi)術(shù)歸于未手術(shù)治療，接受2種或2種以上的治療方法視為綜合治療。

1.3 隨訪

采用門(mén)診復(fù)診和電話隨診的方式對(duì)所有患者進(jìn)行生存狀態(tài)的隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)，生存期自確診日開(kāi)始計(jì)算至患者死亡或末次隨訪，采用COX風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析確定影響ATC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)特征

698例甲狀腺惡性腫瘤患者中ATC共37例，約占5.3%，男女比為1.0∶2.1。年齡42～82歲，中位年齡為64歲，平均年齡為（62.3±8.5）歲。約80%的患者居住在經(jīng)濟(jì)落后的農(nóng)村地區(qū)，50%以上的患者生活在地方性甲狀腺腫高發(fā)地區(qū)，且患者數(shù)與碘缺乏程度相關(guān)（表1，圖1）。13例有甲狀腺腫病史，最長(zhǎng)者40年，最短者1個(gè)月，平均病程為8.5年。

2.2 臨床病理學(xué)特征（表2）

所有ATC患者均有頸部腫塊，30例伴氣短或呼吸困難，21例伴腫塊疼痛或壓痛，19例伴哽噎感或吞咽困難，14例伴聲音嘶啞，2例無(wú)伴隨癥狀，6例以聲音嘶啞為首發(fā)癥狀。腫瘤最大徑為3.5～15.0 cm，中位直徑為6.0 cm，平均直徑為（7.5±2.2）cm。初診時(shí)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，頸部及上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移1例，腦轉(zhuǎn)移1例，肺、骨多發(fā)性轉(zhuǎn)移1例。腫瘤TNM分期：ⅣA期3例，ⅣB期26例，ⅣC期8例。KPS評(píng)分≥70分35例，KPS評(píng)分＜70分2例。細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)診斷2例，粗針穿刺組織病理學(xué)診斷5例，切除組織標(biāo)本病理學(xué)確診33例。Vimentin陽(yáng)性16例，CK5/6陽(yáng)性3例，TG灶狀陽(yáng)性6例，TTF-1和CT均為陰性。

表1 37例ATC患者的社會(huì)人口學(xué)特征Tab.1 The sociodemographic characteristics of 37 ATC patients［n (%)］

圖1 ATC患者地區(qū)分布與碘缺乏程度的關(guān)系Fig.1 The relationship between ATC patients’ distribution and the degree of iodine deficiency

2.3 治療情況

17例行單純甲狀腺手術(shù)，4例行局部廣泛切除術(shù)，11例行甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)。5例僅行穿刺或開(kāi)放活檢術(shù)，1例確診后未行治療即窒息死亡。僅行手術(shù)治療者17例，僅行化療者3例，綜合治療者16例：手術(shù)+術(shù)后放療+化療6例，手術(shù)+術(shù)后放療4例，手術(shù)+化療5例，放療+化療1例。11例接受放療的患者中5例行三維適形放療，6例行調(diào)強(qiáng)放療，2例因局部反應(yīng)較重而終止治療；2例劑量＜40 Gy（22 Gy，36 Gy），9例劑量≥40 Gy（54.4～69.3 Gy）。15例患者接受化療：順鉑（20 mg/m2，第1～3天）+多西他賽（60～75 mg/m2，第1天）9例，洛鉑（50 mg/m2，第1天）+多西他賽（60～75 mg/m2，第1天）2例，奈達(dá)鉑（80～100 mg/m2，第1天）+多西他賽（60～75 mg/m2，第1天）1例，順鉑（30 mg/m2，第1～3天）+表柔比星（60～120 mg/m2，第1天）2例，口服替吉奧單藥（80 mg/m2，每天2次，第1～14天）1例。

2.4 生存及預(yù)后分析

截至末次隨訪日期2016年5月，仍有3例患者存活，2例失訪。死亡32例，10例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（治療后肺轉(zhuǎn)移2例），21例死于腫瘤局部進(jìn)展，1例為非腫瘤相關(guān)性死亡。全組平均生存期為11.5個(gè)月，中位生存期為5.9個(gè)月，6個(gè)月、1年和2年生存率分別為48.6%、21.6%和13.5%。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、合并甲狀腺腫、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、手術(shù)治療、手術(shù)方式、術(shù)后放療和綜合治療是影響ATC患者生存的預(yù)后因素（表3）。年齡≤50歲患者的生存率顯著增加（圖2），無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后明顯好于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者（log-rankχ2=14.126，P=0.000），1年生存率分別為31.0%和0.0%（圖3）。手術(shù)患者的生存率明顯高于未手術(shù)患者（log-rankχ2=10.819，P=0.001）。手術(shù)切除方式與長(zhǎng)期生存顯著相關(guān)（log-rankχ2=8.857，P=0.012），R0、R1和R2切除患者的2年生存率分別為75.0%、16.7%和4.5%（圖4）。術(shù)后未行放療的患者和術(shù)后放療者1年生存率分別為7.4%和70.0%（圖5）。

表2 37例ATC患者的臨床病理特征Tab.2 The clinicopathologic characteristics of 37 ATC patients［n (%)］

表3 ATC患者生存影響的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of the prognostic factors and survival of patients with ATC

續(xù)表3

圖2 不同年齡對(duì)ATC患者預(yù)后的影響Fig.2 The influence of age on the prognosis of ATC patients

圖3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)ATC患者預(yù)后的影響Fig.3 The influence of distant metastasis on the prognosis of ATC patients

圖4 手術(shù)切除方式對(duì)ATC患者預(yù)后的影響Fig.4 The influence of surgical resection on prognosis of ATC patients

圖5 手術(shù)+術(shù)后放療對(duì)ATC患者預(yù)后的影響Fig.5 The influence of surgery and postoperative radiotherapy on the prognosis of ATC patients

多因素分析結(jié)果顯示，影響ATC患者生存的獨(dú)立性保護(hù)因素是年齡≤50歲、接受手術(shù)及綜合治療（圖6）。ATC手術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素是手術(shù)切除方式（R2）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而手術(shù)+術(shù)后放療是與生存顯著相關(guān)的獨(dú)立性保護(hù)因素（圖7）。

圖6 ATC患者生存COX模型多因素分析Fig.6 COX multivariate regression model was used to analyze prognostic factors and survival of patients with ATC

圖7 ATC手術(shù)患者COX模型多因素分析Fig.7 COX multivariate regression model was used to analyze prognostic factors and survival of ATC patients undergoing surgery

3 討 論

ATC臨床罕見(jiàn)，大多數(shù)醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，容易忽視。本研究中ATC發(fā)病率占甲狀腺惡性腫瘤的5.3%，明顯高于歐美國(guó)家報(bào)道的1.0%～3.8%［1，4］，且80%的患者生活在經(jīng)濟(jì)落后的農(nóng)村或山區(qū)，表明ATC發(fā)病可能與當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)和衛(wèi)生水平相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，地方性甲狀腺腫高發(fā)地區(qū)ATC的發(fā)病率可增加2～3倍［5］，甲狀腺腫病史超過(guò)10年的老年人患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［6］。本研究中約半數(shù)患者生活在地方性甲狀腺腫地區(qū)，并且碘缺乏程度與ATC患者數(shù)相關(guān)，超過(guò)1/3的患者在確診前有長(zhǎng)期的甲狀腺腫病史。本組患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為62.2%和21.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道［7］相近。Paunovic等［8］研究發(fā)現(xiàn)，57.6%的患者合并甲狀腺乳頭狀癌，這一數(shù)據(jù)在本研究中只有13.5%，可能與樣本量不足有關(guān)。

既往研究報(bào)道，ATC的平均生存期為3～6個(gè)月［9～11］，1年生存率為10%～15%［12］。一項(xiàng)大樣本回顧性研究［8］顯示，1和5年生存率為17%和8%，平均生存期為14個(gè)月。Sun等［13］研究報(bào)道，1和3年生存率為28.6%和18.5%，中位生存期為7個(gè)月。分析這些差異的原因可能與ATC的深入研究、重視程度、治療方法改進(jìn)及研究樣本量大小有關(guān)。本組患者1和2年生存率為21.6%和13.5%，平均生存期為11.5個(gè)月，中位生存期為5.9個(gè)月?？傮w而言，ATC患者的預(yù)后不容樂(lè)觀，1年生存率在20%左右，中位生存期小于6個(gè)月［14］。

本研究中初診年齡≤50歲的患者預(yù)后較好，這與年齡越大、預(yù)后越差的結(jié)論相符［15］。有研究［8］發(fā)現(xiàn)，合并甲狀腺腫是影響ATC預(yù)后的獨(dú)立因素，但多數(shù)研究者認(rèn)為兩者無(wú)明顯相關(guān)性［11］，本研究結(jié)果與后者相同。以往的報(bào)道［16］與本研究均表明局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)生存無(wú)影響。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響ATC患者生存的獨(dú)立因素，以往研究［9］也表明這是最重要的預(yù)后因素。本研究中未發(fā)現(xiàn)其他影響ATC預(yù)后的獨(dú)立因素。

單因素和多因素分析結(jié)果均顯示，手術(shù)是顯著影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。手術(shù)患者的平均生存期是未手術(shù)患者的5倍，提示手術(shù)可改善ATC患者的預(yù)后。根治性手術(shù)對(duì)ATC預(yù)后的影響仍有爭(zhēng)議［17-19］，手術(shù)范圍過(guò)大會(huì)降低患者的生活質(zhì)量。本研究中R0切除患者的生存率明顯高于R1和R2切除患者，表明手術(shù)切除方式才是真正影響預(yù)后的獨(dú)立因素。手術(shù)固然重要，但對(duì)于ATC患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的目標(biāo)來(lái)說(shuō)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。大多數(shù)ATC常伴有腺外侵犯，很難達(dá)到R0切除，單純放療對(duì)生存期亦無(wú)明顯改善。而接受綜合治療的患者平均生存期延長(zhǎng)，預(yù)后較好。本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)+術(shù)后放療可明顯提高ATC患者的生存期，有文獻(xiàn)［20］也支持術(shù)后行高劑量放療（＞40 Gy）與長(zhǎng)期生存顯著相關(guān)的結(jié)論。

有研究［21］報(bào)道，ATC對(duì)化療的有效率達(dá)50%，系統(tǒng)化療配合放療可改善ATC預(yù)后［22］。但該研究病例數(shù)較少，且未能排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)及放療等因素對(duì)療效的影響。對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，化療可能會(huì)延誤病情。因此，化療對(duì)ATC預(yù)后的影響仍有待研究證實(shí)，應(yīng)根據(jù)患者情況酌情選用。

結(jié)合本研究結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為多學(xué)科協(xié)作的綜合治療是ATC最佳的治療方法：①腺體內(nèi)ATC確診后應(yīng)行根治性手術(shù)，R0切除者可綜合患者年齡及體力狀況進(jìn)行術(shù)后放療，R1或R2切除者積極行術(shù)后放療，推薦調(diào)強(qiáng)放療。②腺外侵犯的ATC患者可行局部廣泛切除術(shù)，術(shù)后2～3周內(nèi)行根治性放療，如治療過(guò)程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可綜合患者年齡及體力狀況行同步放化療。③初診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，年輕且體力狀況較好者，可行最大限度減瘤術(shù)，術(shù)后行化療或同步放化療，年齡大或體力狀況較差者，可考慮姑息性治療或參加臨床試驗(yàn)。④腫瘤侵犯氣管或喉返神經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸窘迫危及生命者，應(yīng)緊急行氣管切開(kāi)防止窒息，同時(shí)給予最佳支持治療，不建議行單純預(yù)防性氣管切開(kāi)。由于本研究病例數(shù)較少，且為回顧性研究，結(jié)果尚需大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。