中藥育發(fā)洗劑治療雄激素性禿發(fā)的療效及安全性評價(jià)

王愛娟,胡 慧,馮 放,羅 莎,楊知山,侯宗楠,楊頂權(quán)

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院 針灸科,北京,100078;3. 中日友好醫(yī)院 皮膚病與性病科,北京,100029)

雄激素性禿發(fā)(AGA)是起始于青春期或青春后期的一種進(jìn)行性毛囊微小化的脫發(fā)疾病，為目前臨床最常見的脫發(fā)類型，男女均可罹患，但脫發(fā)模式和患病率不同[1]。AGA最主要的輔助檢查工具為毛發(fā)鏡，無論是歐洲皮膚病學(xué)論壇(EDF)還是日本皮膚病協(xié)會(huì)(JDA)都在循證指南中將毛發(fā)鏡下毛發(fā)生長情況作為療效檢驗(yàn)的客觀標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。目前，只有外用米諾地爾和口服非那雄胺經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療AGA[4],但長期口服非那雄胺會(huì)導(dǎo)致極少數(shù)男性患者乳房發(fā)育或勃起障礙等性功能受損[5-6],而長期外用米諾地爾會(huì)引起臉部多毛等副作用[7]。AGA具有進(jìn)行性加重直至局部毛發(fā)完全脫落的臨床特點(diǎn)，因此早干預(yù)、持續(xù)干預(yù)、整體局部綜合防治尤為重要。本研究以中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科相關(guān)經(jīng)驗(yàn)組方為核心藥物制作中藥育發(fā)洗劑，并結(jié)合臨床癥狀與毛發(fā)鏡征象評價(jià)該洗劑治療AGA的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月—2018年9月就診于中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科的AGA患者62例作為研究對象，按照抽簽方式隨機(jī)分為觀察組與對照組，治療結(jié)束后脫失6例，最終觀察組納入39例，對照組納入17例。觀察組男21例，女18例，平均年齡(26.23±4.64)歲，平均病程(4.22±2.40)年; 對照組男10例，女7例，平均年齡(29.74±8.61)歲，平均病程(5.21±2.80)年。2組年齡、性別、病程、脫發(fā)分級等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),均衡可比。本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

AGA的診斷參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[8]與EDF循證指南[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn): 頭部毛發(fā)密度進(jìn)行性減小，終毛逐漸變?yōu)殡ッ?，毛干直徑變異?20%,伴有油膩、瘙癢、脫屑等癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合AGA診斷標(biāo)準(zhǔn)者，男性BASP分級[9]≤M2/C2/F2/V2級，女性≤F2級; ② 年齡16～60歲者; ③ 自愿接受治療，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 對育發(fā)洗劑嚴(yán)重過敏者; ② 1個(gè)月內(nèi)接受過局部治療或系統(tǒng)治療者; ③ 嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者，精神疾病患者，妊娠期婦女; ④ 不能堅(jiān)持隨訪、用藥者。

1.2 方法

本研究應(yīng)用隨機(jī)單盲法,2種洗劑的質(zhì)地、顏色均相同，氣味最大程度接近，為保證試驗(yàn)過程中方便實(shí)施受試者盲法，洗劑外包裝為統(tǒng)一白色塑料瓶，受試者始終處于盲態(tài)。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，多名人員完成數(shù)據(jù)錄入并鎖定數(shù)據(jù)，將統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)交由獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并得出臨床研究報(bào)告。

觀察組患者外用中藥育發(fā)洗劑，規(guī)格200 g/瓶，洗劑藥物組成為丹參3份、苦參3份、川芎2份、白鮮皮2份、補(bǔ)骨脂2份、制首烏2份、薄荷1份、甘草1份。所有藥材均由中日友好醫(yī)院藥學(xué)部出具符合《中國藥典》2015年版有關(guān)規(guī)定的質(zhì)量鑒定書，藥物委托中日友好醫(yī)院制劑中心加工，洗劑委托北京麗倍生科技有限責(zé)任公司制作。對照組患者外用同劑型、同規(guī)格不含藥物的洗劑(制作單位與中藥育發(fā)洗劑相同)。2組患者均每天使用洗劑1次，每次藥物停留頭皮時(shí)間不少于5 min,連續(xù)使用6個(gè)月。

毛發(fā)鏡檢查采用皮膚毛發(fā)觀察儀(南京倍寧，型號BN-PFMF-8001)進(jìn)行自然光與偏振光交替檢查，每次檢查時(shí)鏡頭定位盡可能與上一次鏡頭定位在同一位置。觀察時(shí)以70倍放大倍數(shù)為留存圖像倍數(shù)，按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以毛發(fā)鏡圖像分析系統(tǒng)自動(dòng)識別結(jié)合人工復(fù)檢將變異毛發(fā)與非變異毛發(fā)進(jìn)行標(biāo)記，頭皮炎癥只采用自然光下圖像進(jìn)行等級分級。

1.3 觀察指標(biāo)

① 主要指標(biāo)[額角(隨機(jī)選擇左側(cè))、百會(huì)、發(fā)旋3個(gè)固定觀察區(qū)的毛發(fā)鏡下征象指標(biāo)]: 總毛干數(shù)(視野內(nèi)所有可視毛發(fā)根數(shù))、毛干直徑變異數(shù)(毳毛、褪色以及其他病理性毛發(fā)數(shù)量)、毛干直徑變異比值(毳毛、褪色毛發(fā)及其他病理性毛發(fā)數(shù)量與總毛干數(shù)量的比值)和頭皮炎癥，其中頭皮炎癥按毛發(fā)鏡征象標(biāo)準(zhǔn)0～3級分別計(jì)0、1、2、3分[10]。② 次要指標(biāo)(頭皮油脂分泌、頭皮瘙癢、頭皮屑情況): 頭皮油脂分泌、頭皮瘙癢與頭皮屑積分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》(2002年版)中的7分法原則，即-3分(嚴(yán)重加重，加重程度≥70%)、-2分(中度加重，加重程度>30%～<70%)、-1分(輕度加重，加重程度≤30%)、0分(無變化)、1分(略改善，改善程度≤30%)、2分(中度改善，改善程度>30%～<70%)、3分(顯著改善，改善程度≥70%)。③ 療效: 主要指標(biāo)以EDF循證指南[2]為依據(jù)，治療前后毛發(fā)增長及炎癥積分等級有差異即為治療有效。次要指標(biāo)以《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》(2002年版)為依據(jù)，又因AGA為進(jìn)行性加重疾病，阻止疾病進(jìn)程即積分差為0也說明有干預(yù)效果。因此，最終判定標(biāo)準(zhǔn)為治療前后癥狀積分差≥0分即為治療有效，有效率=積分差≥0例數(shù)/總例數(shù)×100%。④ 不良反應(yīng): 觀察用藥過程中患者有無出現(xiàn)紅斑、水皰等過敏性不良反應(yīng)來評價(jià)藥物使用安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療前后毛發(fā)鏡征象指標(biāo)水平比較

治療后，觀察組左額角毛干直徑變異比值低于治療前，百會(huì)毛干直徑變異數(shù)和毛干直徑變異比值低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組發(fā)旋部位3個(gè)指標(biāo)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前后，對照組3個(gè)部位的毛干直徑變異數(shù)量、毛干直徑變異比值、毛干總數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 頭皮炎癥療效比較

治療后，觀察組頭皮炎癥治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表1 2組治療前后毛發(fā)鏡征象指標(biāo)水平比較

表2 2組頭皮炎癥療效比較[n(%)]

2.3 臨床主觀癥狀療效比較

治療后，觀察組頭皮瘙癢、頭皮油脂分泌的治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組頭皮屑的治療有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 2組治療后臨床主觀癥狀療效比較[n(%)]

2.4 不良反應(yīng)比較

2組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

AGA是皮膚科難治性疾病之一，近年來發(fā)病呈爆發(fā)型增長和低齡化趨勢。AGA的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能與遺傳因素、血清雄激素升高、毛囊生長周期轉(zhuǎn)換、雄激素受體及5α-還原酶、各種分子機(jī)制、微炎癥機(jī)制有密切關(guān)系[11-12],多數(shù)學(xué)者[13-14]認(rèn)為與遺傳因素關(guān)系最為密切。多篇指南[1-3]推薦，男性AGA患者的一線口服用藥為非那雄胺，女性AGA患者為螺內(nèi)酯，外用藥皆為米諾地爾，除此之外并無針對性用藥。目前,AGA的外治方法是臨床研究熱點(diǎn)之一，其中有血清中胚層療法、低分子激光、肉毒素注射、微針、毛發(fā)移植手術(shù)、替代療法等[15-18]。但除毛發(fā)移植外，其他治療方法的療效欠佳，單位面積內(nèi)毛發(fā)增長率非常低[2]。

AGA屬中醫(yī)“蛀發(fā)癬”范疇，病機(jī)以肝腎不足、濕熱熏蒸、痰瘀互結(jié)、血熱風(fēng)燥為主，治療時(shí)多法并用三因制宜，內(nèi)服、外用、針刺皆為所用，臨床常能獲得滿意療效。AGA具有進(jìn)行性加重特點(diǎn)，需盡早并長期干預(yù)，而外用洗劑能完美契合局部長期治療需求。本研究所用中藥育發(fā)洗劑組方為丹參、苦參、川芎、白鮮皮、補(bǔ)骨脂、制首烏、薄荷、甘草。其中丹參活血化瘀，苦參清熱燥濕，二藥同為君藥; 川芎活血祛瘀行氣開郁，助丹參活血通絡(luò)，白鮮皮清熱燥濕，有治療“眉發(fā)脆脫”之效，合川芎為臣藥; 補(bǔ)骨脂滋陰養(yǎng)血，制首烏固腎烏發(fā)，二藥共為佐藥；薄荷疏風(fēng)散熱辛散清涼，甘草平和解毒，二藥調(diào)和諸藥，全方共奏活血化瘀、除濕殺蟲、生發(fā)烏發(fā)之效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[19]表明，丹參具有明顯降低血液黏稠度的作用，可加快局部代謝，擴(kuò)張微血管，提升細(xì)胞氧合能力，能有效為毛囊提供營養(yǎng)成分。丹參甲醇水提取物丹參酮有類雌激素樣作用，可抗雄激素，對免疫功能亦有一定調(diào)控作用[20]。苦參干燥根的乙醇水提取物可通過誘導(dǎo)小鼠真皮乳頭中的生長因子來促進(jìn)毛囊向生長期轉(zhuǎn)換，從而促進(jìn)毛發(fā)生長，另外苦參提取物還有抑制Ⅱ型5α-還原酶活性的作用[21]。川芎乙醇提取物具有調(diào)節(jié)血小板聚集速率的作用，用于局部治療時(shí)可改善局部血液循環(huán)，起到活血祛瘀和促進(jìn)毛發(fā)生長的作用[22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)，首烏水提取物作用于小鼠，可改變毛發(fā)生長過程中的成纖維生長因子、β-連環(huán)蛋白等相關(guān)因子含量來阻止毛囊進(jìn)入休止期，從而促進(jìn)小鼠背部毛發(fā)生長。補(bǔ)骨脂可改善血液循環(huán)，又能抗菌祛脂[24]，還能增加血液中雌二醇以及卵泡生成素達(dá)到抗雄作用[25]。薄荷具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗真菌、抗病毒等作用，且其有效成分薄荷醇和薄荷腦可通過改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)來促進(jìn)藥物吸收，常作為外用藥物的滲透劑使用[26]。

毛發(fā)鏡是一種非侵入性檢查，利用數(shù)碼視頻光學(xué)系統(tǒng)放大頭皮和毛發(fā)，結(jié)合計(jì)算機(jī)成像系統(tǒng)來觀察頭皮癥狀，可用于觀察發(fā)干、毛囊開口大小、毛囊周圍表皮和血管分布、單位面積毛發(fā)密度等，這些是診斷脫發(fā)的主要指標(biāo)。KIBAR M等[27]統(tǒng)計(jì)AGA的毛發(fā)鏡征象為毛發(fā)直徑多樣性大于20%,毛囊口有不同程度萎縮、縮小或者有炎性浸潤甚至毛囊縮小至周圍纖維化，有數(shù)量不等的黃點(diǎn)征、白點(diǎn)征、蜂窩狀色素沉著、頭皮油脂旺盛等征象。目前,AGA的診斷依據(jù)大多為臨床癥狀，但以臨床癥狀判定療效往往不夠準(zhǔn)確，國外進(jìn)行毛發(fā)疾病研究多以毛發(fā)鏡下指標(biāo)為判斷標(biāo)準(zhǔn),EDF與JDA也以單位面積內(nèi)毛發(fā)增長率作為高等級推薦數(shù)據(jù)的客觀指標(biāo)[2-3],因此以毛發(fā)鏡下征象指標(biāo)判斷AGA的療效更加準(zhǔn)確。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后左額角毛干直徑變異比值、百會(huì)毛干直徑變異數(shù)、百會(huì)毛干直徑變異比值均較治療前顯著好轉(zhuǎn)，說明中藥育發(fā)洗劑對于AGA所致毛干變細(xì)這一特征有明顯改善作用。值得注意的是，治療后觀察組發(fā)旋處3個(gè)指標(biāo)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這可能與兩方面因素有關(guān)。一方面,AGA導(dǎo)致的頭皮脫發(fā)程度有部位差異,AGA男性患者最常見的脫發(fā)部位為前額和頂部[28],男女患者雄激素受體均以額頂部分布最多，故同一患者的額、頂、發(fā)旋3個(gè)部位的AGA病情將以不同速度進(jìn)展，而發(fā)旋部位的疾病變化速度可能較前額和頭頂處慢，觀察期內(nèi)產(chǎn)生的變化不足以產(chǎn)生顯著差異。另一方面，這也可能與患者洗劑使用方法有關(guān)，如使用時(shí)未能將洗劑在發(fā)旋部位停留足夠時(shí)間，臨床常發(fā)現(xiàn)患者使用外用藥物治療AGA時(shí)傾向于根據(jù)主觀感受在脫發(fā)更明顯的部位使用更多藥物，故藥物使用濃度的差異也可能導(dǎo)致上述結(jié)果。本研究結(jié)果還顯示，治療后對照組3個(gè)部位的總毛干數(shù)、毛干直徑變異數(shù)、毛干直徑變異比值與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組頭皮炎癥和頭皮瘙癢、頭皮油脂分泌的治療有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)。