尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療晚期食管癌的療效與安全性的系統(tǒng)評價(jià)

劉春梅,李 明,趙 崗

(1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院 腫瘤科,重慶,400000; 2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院 腫瘤科,四川 成都,610000)

食管癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1],目前的主要治療方法包括手術(shù)、化療和放療[2]。在中國,90%以上的食管癌為鱗癌，外科切除癌灶是主要的治療方法，但是單純手術(shù)的效果并不理想[3],術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致食管癌患者死亡的主要原因。研究[4]表明，表皮生長因子受體(EGFR)在人體多種實(shí)體瘤組織中存在過表達(dá)，而食管癌是一類高表達(dá)EGFR的腫瘤，檢測發(fā)現(xiàn)食管癌患者中EGFR基因突變的比率為5%～10%,EGFR基因擴(kuò)增比率20%～30%,而EGFR過表達(dá)者占30%～80%。EGFR激活后可誘發(fā)一系列癌細(xì)胞的動態(tài)演變，如增殖、血管新生、存活和轉(zhuǎn)移。尼妥珠單抗注射液[5](h-R3,泰欣生)作為新型的腫瘤分子靶向藥物，是一種工程化的、中等親和力的抗EGFR抗體，安全性很高，不會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。尼妥珠單抗通過抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成，激活自然殺傷細(xì)胞，刺激樹突狀細(xì)胞成熟，并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，通過恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體-I(MHC-I)表達(dá)，阻礙EGFR免疫逃逸。本研究以尼妥珠單抗注射液聯(lián)合同步放化療治療晚期食管癌的療效為研究方向，采用Meta分析評估治療的安全性和有效性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 文獻(xiàn)類型為隊(duì)列研究或前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。② 研究對象為病理檢查結(jié)果提示食管癌且失去手術(shù)切除機(jī)會的患者。③ 試驗(yàn)組和對照組除了存在尼妥珠單抗用法的區(qū)別外，還存在的其他差異，予以排除。④ 對照組干預(yù)措施為紫杉醇/多西他賽/5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合鉑類藥物及放療，在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗注射液為試驗(yàn)組。⑤ 依據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]進(jìn)行評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。1、2、3 年生存率等。⑥ 參考不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分析，不良反應(yīng)包括放射性食管炎、放射性肺炎、胃腸道反應(yīng)、血液毒性、過敏、發(fā)熱、皮疹、血壓異常等。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中、英文數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文期刊(VIP)和萬方醫(yī)學(xué)期刊。采用自由詞和主題詞結(jié)合的方式，以“尼妥珠單抗”“同步放化療” “食管癌”為關(guān)鍵詞。外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library和谷歌學(xué)術(shù)，以“Nimotuzumab”“Chemoradiotherapy”“Esophagus cancer”為關(guān)鍵詞，檢索范圍為建庫至2020年8月的相關(guān)文獻(xiàn)，并針對相關(guān)參考文獻(xiàn)采用手工擴(kuò)大檢索。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與資料提取

采用Cochrane Handbook 5.1.0[8]推薦的針對隨機(jī)對照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估工具評價(jià)納入研究的質(zhì)量，內(nèi)容有: ① 隨機(jī)分配方式; ② 是否分配規(guī)避; ③ 有無盲法; ④ 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)告結(jié)果，其他偏倚來源。上述各項(xiàng)使用正確的文獻(xiàn)評為低風(fēng)險(xiǎn)，只提及并未具體描述的文獻(xiàn)評為不明風(fēng)險(xiǎn)，未提及或方法使用不合適的文獻(xiàn)評為高風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，結(jié)合改良Jadad量表[9]進(jìn)行定量質(zhì)量評價(jià),<4分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量文獻(xiàn),≥4分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。本研究由2位醫(yī)學(xué)研究者獨(dú)立進(jìn)行評估分析，當(dāng)分析結(jié)果不同時(shí)，則通過相互討論達(dá)成一致，若存在分歧，則尋找另一位研究者，確保所有數(shù)據(jù)準(zhǔn)確提取和計(jì)算。若有需要可聯(lián)系研究原始作者獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta異質(zhì)性檢驗(yàn)。對ORR、DCR及相關(guān)不良反應(yīng)均采用危險(xiǎn)比(RR)作為效應(yīng)量，采用95%可信區(qū)間(CI)反映區(qū)間估算。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用Q檢驗(yàn)評估異質(zhì)性，并用I2作定量評估。若出現(xiàn)異質(zhì)性低(P>0.10,I2<50%),則通過固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析; 若異質(zhì)性高(P≤0.10,I2≥50%),則采取獨(dú)立排除，對每項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，分析其異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)102篇，包括CNKI中12篇,VIP中12篇,Sinomed中14篇、萬方中20篇，PubMed中10篇,Cochrane中4篇,Willey library中16篇，其他資源途徑獲得的14篇。通過閱讀摘要及全文后，從中剔除一些重復(fù)類文獻(xiàn)、綜述類、非RCT類、研究內(nèi)容不吻合或者干預(yù)措施/對照措施不一致等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入9項(xiàng)研究，其中有8項(xiàng)為中文研究,1項(xiàng)為外文研究。共計(jì)588例患者，試驗(yàn)組有292例，對照組有296例。

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

最終篩選的9項(xiàng)研究中均提及隨機(jī)分組，其中有1項(xiàng)研究具體描述了隨機(jī)方法; 9項(xiàng)研究均采用非盲法。本研究納入文獻(xiàn)的特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR: 共有9項(xiàng)研究給出了ORR,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.003,I2=66%)提示各研究存在異質(zhì)性，故對9項(xiàng)研究獨(dú)立進(jìn)行敏感性分析。RAMOS-SUZARTE M等(2012)和侯小霞等(2019)研究對檢驗(yàn)結(jié)果影響較大，故去除該2項(xiàng)研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示其他7項(xiàng)研究不存在異質(zhì)性(I2=39%,P=0.13)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.24,95%CI為1.12～1.38,P<0.000 1)。見圖1。

2.3.2 DCR: 共有7項(xiàng)研究報(bào)道了DCR,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.75,I2=0)提示各研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.95,95%CI為2.04～7.65,P<0.000 1)。見圖2。

2.3.3 不良反應(yīng): 共有6項(xiàng)研究報(bào)道了治療過程中出現(xiàn)放射性食管炎、放射性肺炎，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.63、0.39,I2=0、4%)提示各研究均不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析(見圖6、7),結(jié)果顯示組間放射性食管炎、放射性肺炎的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03,95%CI為0.88～1.21,P=0.70; RR=1.09,95%CI為0.86～1.38,P=0.48)。見圖3、4。

有5項(xiàng)研究報(bào)道治療過程中引起的血液毒性反應(yīng)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.36,I2=8%)提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明2組血液毒性反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.94,95%CI為0.79～1.11,P=0.45)。見圖5。有2項(xiàng)研究報(bào)道了治療過程中發(fā)生皮疹、血壓下降，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.73、0.19,I2=0、41%)提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明組間皮疹、血壓下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=4.64,95%CI為0.55～139.29,P=0.16; RR=1.80，95%CI為0.32～9.97,P=0.50)。見圖6、7。

圖1 ORR的Meta分析森林圖

圖2 DCR的Meta分析森林圖

圖3 放射性食管炎的Meta分析森林圖

圖4 放射性肺炎的Meta分析森林圖

圖5 血液毒性的Meta分析森林圖

圖6 皮疹的Meta分析森林圖

圖7 血壓下降的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

將ORR作為效應(yīng)指標(biāo)，對所有納入的研究制作漏斗圖，結(jié)果呈現(xiàn)出不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 ORR的漏斗圖

3 討 論

中國每年有數(shù)十萬患者死于食管癌[11]，多數(shù)患者早期沒有癥狀，診斷時(shí)往往已處于晚期。早期食管癌具有發(fā)現(xiàn)難、病情進(jìn)展快、手術(shù)切除困難等特點(diǎn)，導(dǎo)致治療效果不理想。放療聯(lián)合化療可提高治療效果，但食管癌患者長期生存率仍不理想。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，多學(xué)科綜合治療是臨床公認(rèn)的治療方式，精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的聯(lián)合靶向用藥是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。

本研究通過嚴(yán)格篩選后，最終成功納入多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，逐步進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，經(jīng)綜合治療后，試驗(yàn)組患者的ORR、DCR顯著改善，同時(shí)放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、皮疹、血壓降低等不良事件的發(fā)生率與對照組比較無顯著差異。研究[10,13]報(bào)道試驗(yàn)組新發(fā)不良反應(yīng)皮疹，但均為Ⅰ～Ⅱ度，可見在食管癌治療過程中加用尼妥珠單抗注射液并不會增加不良事件的發(fā)生及嚴(yán)重程度，尼妥珠單抗注射液的療效及用藥安全性值得肯定。

本研究的局限性: ① 本研究納入的樣本量不足，研究對象多局限于中國患者，不具有全球代表性; ② 納入文獻(xiàn)提供的生存分析指標(biāo)較少，部分文獻(xiàn)無相關(guān)記錄，少部分文獻(xiàn)有年生長率，但由于樣本量少，無法進(jìn)一步分析; ③ 本研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)提示存在發(fā)表偏倚，很可能與符合本研究方向的RCT較少以及存在陰性結(jié)果未發(fā)表相關(guān)，降低了結(jié)論的可靠性和穩(wěn)定性。

綜上所述，尼妥珠單抗注射液聯(lián)合同步放化療的療效及用藥安全性值得肯定，治療過程中可能出現(xiàn)皮疹及血壓變化，但概率較低、程度較輕，因此需要結(jié)合患者自身情況，包括既往病史、疾病狀態(tài)、血壓情況、過敏史及經(jīng)濟(jì)狀況等，從而制訂出符合個(gè)體的針對性、精確性的治療方案。