紫杉醇藥物涂層球囊治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的效果及近期預(yù)后觀察

王海卓，曹雪濱，劉兆川，王艷飛，王海濤

冠心病是指因冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化而引起的管腔狹窄或閉塞，致心肌缺血、缺氧或壞死所產(chǎn)生的心臟疾病，目前冠狀動脈支架植入是治療該病的主要方法，近10年我國采用該方法治療冠心病患者的年均增長率為15%～20%[1]。然而，冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄(ISR)是冠狀動脈支架植入的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為15%～30%[2]，真實(shí)發(fā)生情況可能更高，制約著患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后。近年來，隨醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物涂層支架(DES)逐漸應(yīng)用于冠心病的治療中，有研究顯示其可顯著降低術(shù)后ISR的發(fā)生率，極大改善患者血運(yùn)重建功能及預(yù)后[3]。但因DES金屬梁存在多聚物會引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，故DES置入后仍有約5%的患者會出現(xiàn)ISR，而再次行DES置入術(shù)可能會減小病變管腔內(nèi)徑，影響手術(shù)器械通過性，增加手術(shù)難度，從而降低手術(shù)的成功率[4]。故此臨床亟須尋找一種更佳的方法以減少術(shù)后ISR的發(fā)生，藥物涂層球囊(DCB)應(yīng)運(yùn)而生。DCB是以球囊導(dǎo)管為媒介，球囊擴(kuò)張過程中其承載的抗增殖藥物可在病變部位迅速、高濃度、均勻釋放，發(fā)揮局部治療作用，且其無金屬結(jié)構(gòu)，血管內(nèi)無多聚物殘留，上述因素共同作用有效抑制平滑肌的生長和內(nèi)膜增殖，且對其他部位無長期不良反應(yīng)[5]?！?014年歐洲心臟病學(xué)會血運(yùn)重建指南”更是將其列為治療術(shù)后ISR的ⅠA類推薦。但目前對比觀察DCB和DES治療冠狀動脈ISR效果的相關(guān)研究還較少，本研究旨在觀察二者治療冠狀動脈ISR的效果及近期預(yù)后，以期為臨床此類疾病的治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取中國人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院、河北大學(xué)附屬醫(yī)院和保定市第二醫(yī)院2016年5月—2019年6月收治的冠心病行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后發(fā)生ISR患者70例，其中男53例(75.71%)，女17例(24.29%)；年齡42～68(57.83±4.56)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21～29(26.04±2.15)kg/m2；有吸煙史40例(57.14%)，飲酒史22例(31.43%)；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)53%～69%(62.09±6.45)%；病變部位：左前降支40例(57.14%)，回旋支9例(12.86%)，右冠狀動脈21例(30.00%)；病變血管長度15～26(20.88±4.13)mm；病變管腔狹窄率71%～87%(82.25±4.16)%；ISR分型：Ⅰ型5例(7.14%)，Ⅱ型21例(30.00%)，Ⅲ型28例(40.00%)，Ⅳ型16例(22.86%)；合并癥：高血壓病26例(37.14%)，糖尿病24例(34.29%)，高脂血癥22例(31.43%)。所有患者根據(jù)治療方法的不同分為觀察組36例和對照組34例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

表1 不同方法治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄兩組的一般資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡42～68歲，性別不限；②既往確診為冠心病單支血管狹窄行DES治療，本次冠狀動脈造影提示ISR且無新發(fā)病變；③伴心絞痛或活動后或靜息狀態(tài)下出現(xiàn)明顯胸悶、胸痛等心肌缺血證據(jù)，符合PCI治療指征；④靶病變血管長度≤30 mm，靶病變管腔狹窄≥70%；⑤臨床及隨訪資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①此次有PCI禁忌證者；②伴心肝腎功能嚴(yán)重障礙、惡性腫瘤、膿毒癥者；③有抗血小板聚集、抗凝藥物禁忌證者；④靶病變血管支架內(nèi)血栓形成者；⑤嚴(yán)重充血性心力衰竭、心臟瓣膜病或心肌病或血流動力學(xué)不穩(wěn)定不能耐受手術(shù)者；⑥預(yù)計生存期<1年者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧臨床及隨訪資料欠缺者。

1.3治療方法

1.3.1術(shù)前處理：術(shù)前3 d給予氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120035)75 mg/d、阿司匹林(南京制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024219)100 mg/d雙聯(lián)抗血小板治療，以及他汀類、β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物治療。

1.3.2手術(shù)方法：兩組均行冠狀動脈造影+PCI術(shù)，患者取平臥位，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，選擇右側(cè)橈動脈入路。常規(guī)消毒右上肢、雙側(cè)腹股溝、大腿上端及下腹部皮膚，鋪巾，穿刺右側(cè)橈動脈，成功后置入橈動脈鞘管，于動脈鞘內(nèi)予普通肝素(甘肅省金羚集團(tuán)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153270)100 U/kg充分肝素化，以造影導(dǎo)管行冠狀動脈造影顯示病變血管。通過指引導(dǎo)管將傳統(tǒng)普通球囊送至病變血管處充分預(yù)擴(kuò)張，若ISR病變局限于支架內(nèi)，預(yù)擴(kuò)球囊不要超過支架以免造成不必要的血管夾層；若支架內(nèi)嚴(yán)重狹窄應(yīng)用較大直徑的傳統(tǒng)球囊(球囊與血管直徑比為0.8～1.0)擴(kuò)張。傳統(tǒng)球囊充分預(yù)擴(kuò)張后均未出現(xiàn)夾層，觀察組依據(jù)ISR病變及原支架長度和直徑，選用紫杉醇DCB，兩端應(yīng)超出靶病變部位2 mm，使其擴(kuò)張面積縱向長度大于預(yù)擴(kuò)張球囊，進(jìn)入人體后2 min內(nèi)送至病變部位，球囊擴(kuò)張時保持適當(dāng)壓力(壓力控制在8 atm為宜)充盈30～60 s，退出藥物球囊。對照組選用適當(dāng)尺寸的DES，支架長度應(yīng)超過預(yù)擴(kuò)張球囊擴(kuò)張區(qū)域兩端各2～3 mm，送至靶病變部位精準(zhǔn)定位后擴(kuò)張釋放支架，退出支架球囊，給予非順應(yīng)性擴(kuò)張球囊充分?jǐn)U張10～20 s，使其充分膨脹、貼壁完好。當(dāng)造影顯示病變血管狹窄率≤20%，無夾層，血流心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)3級時，撤出指引導(dǎo)管，拔除橈動脈鞘管，橈動脈穿刺點(diǎn)加壓止血，術(shù)畢。

1.3.3術(shù)后處理：兩組術(shù)后予右上肢制動6 h。觀察組術(shù)后予氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療3～6個月，對照組術(shù)后予氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療12個月，用法同術(shù)前。

1.4相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) ISR分型標(biāo)準(zhǔn)[6]：①Ⅰ型(局灶型)：病變長度≤10 mm；②Ⅱ型(彌漫型)：病變長度>10 mm；③Ⅲ型(增殖型)：病變長度>10 mm且病變延伸至支架外；④Ⅳ型(閉塞型)：支架內(nèi)或所在血管管腔完全閉塞。ISR判定標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)支架植入段及支架邊緣5 mm內(nèi)管腔狹窄率≥50%[7]。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1術(shù)后不同時點(diǎn)靶病變管腔直徑及狹窄率：調(diào)取兩組再次PCI術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后6個月復(fù)查冠狀動脈造影圖像，至少觀察兩個投照角度圖像，由兩名高年資導(dǎo)管室醫(yī)師采用Phillip Excelera Main Window專用軟件對圖像進(jìn)行定量分析獲取靶病變管腔直徑及狹窄率，取平均值。

1.5.2治療相關(guān)費(fèi)用：比較兩組住院期間總費(fèi)用、日均費(fèi)用及耗材費(fèi)用。

1.5.3術(shù)后主要心血管不良事件(MACE)：再次PCI術(shù)后隨訪6個月，隨訪方式包括電話及來院復(fù)查冠狀動脈造影，觀察兩組心源性死亡、靶血管血運(yùn)重建、靶病變血運(yùn)重建發(fā)生情況。靶病變血運(yùn)重建定義為治療節(jié)段覆蓋區(qū)域近端和遠(yuǎn)端5 mm的再次PCI。靶血管血運(yùn)重建定義為靶血管任何部位的再次PCI。

1.5.4術(shù)后ISR：再次PCI術(shù)后隨訪12個月，復(fù)查冠狀動脈造影，觀察兩組ISR再發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1術(shù)后不同時點(diǎn)靶病變管腔直徑及狹窄率比較 術(shù)前，兩組靶病變管腔直徑及狹窄率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后即刻及術(shù)后6個月，兩組靶病變管腔直徑及狹窄率均較術(shù)前顯著改善(觀察組術(shù)后即刻vs術(shù)前：t=11.232、P<0.001，t=-66.433、P<0.001；術(shù)后6個月vs術(shù)前：t=16.716、P<0.001，t=-64.912、P<0.001。對照組術(shù)后即刻vs術(shù)前：t=13.493、P<0.001，t=-65.593、P<0.001；術(shù)后6個月vs術(shù)前：t=14.947、P<0.001，t=-62.948、P<0.001)，均以術(shù)后即刻獲益最大；且觀察組亦優(yōu)于對照組(P<0.01)。術(shù)后6個月，兩組靶病變管腔直徑及狹窄率較術(shù)后即刻分別有減小或增加趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=-1.580、P=0.119，t=1.635、P=0.106；對照組：t=-0.607、P=0.546，t=1.031、P=0.306)。見表2。

表2 不同方法治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄兩組術(shù)后不同時點(diǎn)靶病變管腔直徑及狹窄率比較

2.2治療相關(guān)費(fèi)用比較 兩組住院總費(fèi)用、日均費(fèi)用及耗材費(fèi)用比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同方法治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄兩組治療相關(guān)費(fèi)用比較萬元)

2.3術(shù)后MACE發(fā)生情況比較 觀察組術(shù)后MACE總發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.613，P=0.032)。見表4。

表4 不同方法治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄兩組術(shù)后主要心血管不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4術(shù)后ISR比較 再次PCI術(shù)后隨訪12個月，觀察組發(fā)現(xiàn)2例(5.56%)，對照組發(fā)現(xiàn)9例(26.47%)，觀察組術(shù)后ISR發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.775，P=0.016)。

3 討論

近年國內(nèi)冠狀動脈支架植入治療成為冠心病患者的主要手術(shù)治療方式，手術(shù)患者年均增長率約為20%[8]，然而術(shù)后冠狀動脈ISR發(fā)生率較高，有文獻(xiàn)報道發(fā)生率為15%～30%[9]，成為其主要術(shù)后并發(fā)癥。冠狀動脈ISR主要原因?yàn)樾律鷥?nèi)膜過度增生、金屬支架對血管組織的損傷與刺激[10-11]。目前，冠狀動脈ISR治療主要手段包括單純球囊擴(kuò)張術(shù)、切割球囊擴(kuò)張術(shù)、冠狀動脈斑塊旋磨術(shù)、再次支架植入術(shù)及血管內(nèi)放療等，既往常采用再次植入DES治療，收到一定效果。然而冠狀動脈再狹窄后再次植入DES后ISR發(fā)生率約為43%，且支架內(nèi)血栓形成率也明顯升高，同時再次植入DES會進(jìn)一步降低血管順應(yīng)性并增加再次PCI治療難度[12]。通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，再次植入DES有如下不足：①會減小病變段血管內(nèi)徑；②會增加支架通過難度、手術(shù)難度，降低手術(shù)成功率；③再次植入支架上所承載的藥物存在釋放不均勻的情況，起不到良好抑制內(nèi)膜增生的作用；④再次植入支架上的聚合物會引起血管內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)；⑤再次植入支架，因使血管內(nèi)形成多個支撐層，致血管壁順應(yīng)性下降，增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險[13]。故臨床亟須尋找一種更佳的方法以減少ISR的發(fā)生，遂DCB應(yīng)運(yùn)而生。

相較DES，DCB具有如下優(yōu)點(diǎn)：①不存在金屬支架網(wǎng)格，不影響血管壁生理結(jié)構(gòu)，不削弱血管內(nèi)皮功能，術(shù)后無金屬異物殘留；②球囊表面無聚合物，不會出現(xiàn)因過敏及多聚物引起的慢性炎癥反應(yīng)從而阻斷血管內(nèi)膜增生；③球囊表面釋放藥物快速，可避免藥物持續(xù)接觸所致的內(nèi)皮化延遲，從而有效抑制支架內(nèi)血栓形成[14]；④能短時間內(nèi)均一、高濃度釋放承載藥物入病變血管內(nèi)膜細(xì)胞，既減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，又起到抗增殖作用；⑤可縮短術(shù)后抗凝治療時間，降低治療成本，減少抗血小板治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生；⑥具有較好的通過性，既能提高手術(shù)即刻成功率，還能有效擴(kuò)大術(shù)后管腔直徑；⑦能保存分支血管，降低分支血流阻塞風(fēng)險[15]。

紫杉醇是一種從短葉紅豆杉樹皮中提取獲得的復(fù)雜二萜類化合物，為細(xì)胞周期特異性阻斷劑，通過與微管蛋白α、β端結(jié)合致大量微管非正常聚合，使細(xì)胞發(fā)育停止在G0/G1和G2/M期，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和分裂[16]。紫杉醇DCB上的脂溶性紫杉醇藥物成分能被病變血管組織迅速吸收，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和分裂，有助于減少冠狀動脈ISR的發(fā)生[17]。有學(xué)者對比觀察紫杉醇DCB與DES治療ISR的效果，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月時DCB組病變段血管狹窄率和最小管腔直徑分別為(28.1±11.1)%和(1.87±0.45)mm，與DES組病變段血管狹窄率(44.1±19.4)%和最小管腔直徑(1.42±0.55)mm比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后6個月ISR發(fā)生率DCB組為4.3%，DES組為31.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[18]。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR，術(shù)后血管狹窄率和管腔直徑改善效果優(yōu)于DES，且再狹窄復(fù)發(fā)率低，與本研究結(jié)果相仿。

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后即刻及術(shù)后6個月靶病變管腔直徑及狹窄率較術(shù)前極大改善，均以術(shù)后即刻獲益最大；且觀察組亦優(yōu)于對照組。兩組術(shù)后6個月靶病變管腔直徑及狹窄率較術(shù)后即刻分別有減小或增加趨勢。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR術(shù)后即刻獲益優(yōu)于DES治療，且術(shù)后短期(術(shù)后6個月)效果亦優(yōu)于DES治療。本研究還顯示，兩組住院總費(fèi)用、日均費(fèi)用及耗材費(fèi)用比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示紫杉醇DCB與DES治療冠狀動脈ISR醫(yī)療支出相當(dāng)，不會發(fā)生因經(jīng)濟(jì)原因而影響紫杉醇DCB應(yīng)用的情況發(fā)生。因DES為使藥物能緩慢釋放應(yīng)用多聚物涂層來控制藥物釋放速度，而多聚物涂層會引起慢性炎癥反應(yīng)，延遲血管內(nèi)皮化，增加支架內(nèi)血栓形成和MACE的發(fā)生風(fēng)險；而DCB則在球囊撤出后，病變血管處無異物殘留，不影響血管壁生理結(jié)構(gòu)，且球囊表面無聚合物，不會產(chǎn)生過敏及因多聚物引起的慢性炎癥反應(yīng)，故減少了MACE的發(fā)生[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后總MACE發(fā)生率為5.56%低于對照組的23.53%。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR，能明顯減少術(shù)后MACE的發(fā)生。本研究還對術(shù)后12個月內(nèi)ISR發(fā)生情況進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后12個月內(nèi)發(fā)生2例ISR，對照組發(fā)生9例，觀察組術(shù)后ISR發(fā)生率為5.56%低于對照組的26.47%。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR較DES更能避免術(shù)后短期內(nèi)ISR的發(fā)生。

此外，本研究經(jīng)長期的臨床工作經(jīng)驗(yàn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)出幾點(diǎn)DCB術(shù)中應(yīng)注意的問題。①任何部位病變均需普通球囊充分預(yù)擴(kuò)張；②DCB擴(kuò)張縱向長度應(yīng)長于預(yù)擴(kuò)張球囊，以確保DCB能覆蓋超過預(yù)擴(kuò)張區(qū)域兩側(cè)各2～3 mm，以避免DCB地理性丟失；③DCB擴(kuò)張至少需持續(xù)30 s，壓力適中(推薦8 atm)，以避免引起夾層；④球囊推送前勿用手觸摸藥物部位，還應(yīng)注意不能用0.9%氯化鈉注射液或其他液體浸泡，以保持球囊干燥防止承載藥物溶解和過早釋放；⑤置入藥物球囊操作應(yīng)在2 min內(nèi)完成，以避免或減少承載藥物在送至病變段血管前損失；⑥藥物球囊擴(kuò)張次數(shù)不應(yīng)超過2次[20]。

綜上所述，與DES治療比較，紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR能獲得更佳的術(shù)后即刻獲益效果，且術(shù)后短期內(nèi)維持效果良好，不增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并能減少術(shù)后MACE發(fā)生及ISR再發(fā)。本研究不足之處在于為單中心研究、樣本量較少且隨訪時間較短，尚需進(jìn)一步開展多中心、大樣本量的長時間隨訪研究以驗(yàn)證本研究結(jié)論。