胸椎旁神經(jīng)阻滯聯(lián)合自控靜脈鎮(zhèn)痛對胸腔鏡肺癌根治術(shù)后免疫功能及不良反應(yīng)的影響

高云飛，哈斯艷，史少霞，帕力哈提，劉磊，溫宗梅，宗華，劉宏宇

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院麻醉科，新疆 烏魯木齊 830009；2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院麻醉科，上海 200000；3.新疆維吾爾自治區(qū)職業(yè)病醫(yī)院麻醉科，新疆 烏魯木齊 830000)

外科手術(shù)是治療非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的首選方法[1]，早期NSCLC可通過以手術(shù)為主的綜合治療達(dá)到臨床治愈。近年來，隨著臨床診斷技術(shù)的提高和防癌篩查的普及，越來越多的早期NSCLC能夠被及時(shí)確診和治療[2]。NSCLC的外科手術(shù)方式包括傳統(tǒng)開胸手術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者基礎(chǔ)狀態(tài)、腫瘤生物學(xué)特征及術(shù)者習(xí)慣選擇合適的術(shù)式。相對于傳統(tǒng)開胸手術(shù)，以胸腔鏡為代表的微創(chuàng)胸外科技術(shù)能更大限度地保留肺組織，降低手術(shù)創(chuàng)傷，減少并發(fā)癥，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)，提高生存質(zhì)量。隨著微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)的手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方式進(jìn)一步規(guī)范，其在NSCLC治療中的臨床應(yīng)用也日益廣泛[3]。術(shù)后免疫功能保護(hù)是NSCLC手術(shù)治療的重要環(huán)節(jié)之一，腫瘤組織可對患者的免疫功能造成不同程度的損害，手術(shù)治療雖然能夠消除瘤體造成的免疫抑制，但手術(shù)引起的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)、疼痛刺激及麻醉藥物應(yīng)用也會加重患者術(shù)后的免疫抑制[4]。目前，術(shù)后疼痛仍是困擾著NSCLC手術(shù)患者的棘手臨床問題。據(jù)調(diào)查[5]，開胸手術(shù)患者術(shù)后疼痛發(fā)生率可超過70%，重度和極重度疼痛患者可超過30%，有的疼痛可持續(xù)幾個(gè)月甚至數(shù)年，對其心理狀態(tài)、生活質(zhì)量和肺功能恢復(fù)造成嚴(yán)重的不良影響，因此在NSCLC圍術(shù)期對患者實(shí)施良好的鎮(zhèn)痛管理至關(guān)重要。臨床上，傳統(tǒng)疼痛處理是患者告知醫(yī)護(hù)人員疼痛感后給予間斷靜脈或肌肉注射鎮(zhèn)痛藥物，隨著自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)等新型術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)的出現(xiàn)，NSCLC患者的術(shù)后疼痛管理已取得了較大的進(jìn)步，但單獨(dú)應(yīng)用PCIA仍然難以達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果，且患者可能因應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物過量而出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。因此，多模式鎮(zhèn)痛(multimodal analgesia，MMA)成為了胸科術(shù)后鎮(zhèn)痛的重要發(fā)展方向[6]。胸椎旁神經(jīng)阻滯(thoracic paravertebral block，TPVB)是通過在胸椎旁間隙注射局部麻醉藥阻滯同側(cè)多個(gè)節(jié)段支配的軀體和交感神經(jīng)的麻醉鎮(zhèn)痛方法，在手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛及快速康復(fù)外科中應(yīng)用較多。將TPVB聯(lián)合PCIA作為MMA方案已成為重要的手術(shù)鎮(zhèn)痛方案，但其是否能夠在胸腔鏡NSCLC根治術(shù)后起免疫功能保護(hù)及減少麻醉鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)方面作用，仍存在爭議。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照方式對TPVB聯(lián)合術(shù)后PICA對胸腔鏡NSCLC根治術(shù)后免疫功能及不良反應(yīng)的影響進(jìn)行了研究和分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院收治的120例NSCLC患者作為研究對象，采用自愿接受鎮(zhèn)痛的方式將其分為研究組和對照組，每組各60例。研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者或其家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)制訂的《NSCLC臨床實(shí)踐指南(2017，V5)》中的NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均經(jīng)術(shù)前組織活檢或切除組織術(shù)后病理檢查證實(shí)，臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期，美國麻醉師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級，具有行肺癌根治術(shù)指證并擇期于胸腔鏡下行肺癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺外惡性腫瘤、肝腎功能不全、嚴(yán)重心肺疾病、凝血功能障礙的患者；(2)具有胸椎旁穿刺或PCIA應(yīng)用禁忌的患者；(3)對本研究應(yīng)用的麻醉藥物有過敏史的患者；(4)合并慢性疼痛或酒精、藥物依賴的患者；(5)入組前15 d內(nèi)有應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑的患者；(6)合并語言聽力障礙、精神疾患、認(rèn)知功能障礙或者意識障礙的患者。

1.2 麻醉鎮(zhèn)痛方法

麻醉前30 min給予0.5 mg阿托品肌注，入室后常規(guī)建立靜脈通路，給予監(jiān)測血壓、血氧飽和度、心電圖等監(jiān)測，同時(shí)于局麻下行橈動脈置管監(jiān)測動脈壓，采用咪達(dá)唑侖(0.1 mg/kg)、羅庫溴銨維庫溴銨(0.1 mg/kg)、舒芬太尼(0.3 μg/kg)、丙泊酚(1.5 mg/kg)進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管。研究組患者在麻醉誘導(dǎo)完成后取側(cè)臥位，選取術(shù)側(cè)T5棘突下緣旁開2～3 cm為穿刺點(diǎn)，采用EPOCH 650便攜式超聲儀(日本Olympus公司)進(jìn)行引導(dǎo)，采用高頻線陣探頭，設(shè)置頻率為7.5～10.0 MHz，掃描深度為4.5～5.5 cm。采用20 G穿刺針以平面內(nèi)方式進(jìn)針行椎管穿刺，回抽無血或腦脊液時(shí)注入0.5%羅哌卡因(2 mg/kg)。術(shù)中采用瑞芬太尼舒芬太尼(0.01～0.05 μg·kg-1·min-1)、丙泊酚(2 mg·kg-1·h-1)靜脈泵注以進(jìn)行麻醉維持，術(shù)中依據(jù)心率、血壓等監(jiān)測指標(biāo)變化調(diào)整麻醉藥用量，酌情間斷給予0.015 mg/kg羅庫溴銨維持肌松，根據(jù)腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)監(jiān)測情況適時(shí)調(diào)整麻醉深度，使BIS維持40～60。兩組患者術(shù)后均采用舒芬太尼復(fù)合地佐辛進(jìn)行PCIA，以0.9%氯化鈉溶液將舒芬太尼(1.5 μg/kg)、地佐辛(0.2 mg/kg)、托烷司瓊(0.15 mg/kg)稀釋至100 mL注入鎮(zhèn)痛泵，連接靜脈通路后由患者根據(jù)疼痛情況進(jìn)行自控給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料 通過查閱入院病歷，對兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、合并基礎(chǔ)疾病、臨床分期、病理類型、ASA分級等一般資料進(jìn)行調(diào)查和對比。

1.3.2 鎮(zhèn)痛效果 對兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)PICA按壓次數(shù)進(jìn)行記錄和對比。于術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h對兩組患者靜息狀態(tài)及咳嗽狀態(tài)下視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分進(jìn)行評價(jià)和對比。

1.3.3 術(shù)后免疫功能及應(yīng)激水平 于術(shù)前1 d及術(shù)后48 h采用抗凝管采集兩組患者的外周靜脈血樣本3 mL，采用Attune NxT 流式細(xì)胞儀(美國Thermo Fisher Scientific公司)對外周血CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD8+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值進(jìn)行檢測和對比，另用普通直空管采集2 mL血樣，于室溫下靜置1 h后以3 000 rpm(離心半徑10 cm)離心15 min，移取血清樣本采用COBAS 501型全自動血液生化分析儀(瑞士Roche公司)對血清皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)進(jìn)行檢測和對比。

1.3.4 術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng) 對兩組患者術(shù)后呼吸抑制、惡性嘔吐、低血壓、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行記錄和對比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較分)

2.2 兩組患者鎮(zhèn)痛效果的對比

兩組患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥、死亡，且無中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)病例。術(shù)后經(jīng)住院治療直至出院，無住院死亡病例。未見術(shù)后48 h內(nèi)終止應(yīng)用PICA的病例。在術(shù)后48 h內(nèi)，研究組和對照組患者PICA按壓次數(shù)分別為(14.15±4.16)次和(22.15±6.37)次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-8.145，P<0.001)?？芍貜?fù)方差分析結(jié)果顯示，在術(shù)后各時(shí)點(diǎn)，研究組患者靜息及咳嗽狀態(tài)下的VAS評分均低于對照組，兩組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評分的組間效應(yīng)、組內(nèi)效應(yīng)、組間組內(nèi)交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)靜息、咳嗽狀態(tài)下VAS評分分)

2.3 兩組患者手術(shù)前后免疫應(yīng)激指標(biāo)的對比

兩組患者術(shù)前1 d時(shí)外周血T淋巴細(xì)胞亞群和血清應(yīng)激激素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在術(shù)后48 h時(shí)，兩組患者的外周血CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值均較術(shù)前下降，外周血CD8+T淋巴細(xì)胞比例及血清Cor、PGE2水平均較術(shù)前上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但研究組患者的外周血CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值高于對照組，外周血CD8+T淋巴細(xì)胞比例及血清Cor、PGE2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前、后免疫應(yīng)激指標(biāo)的對比

2.4 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)比較

研究組和對照組患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為11.67%和31.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的對比[n(%)]

3 討論

本研究指出，相對單獨(dú)采用PCIA，胸腔鏡NSCLC根治術(shù)中采用TPVB聯(lián)合PCIA方式進(jìn)行鎮(zhèn)痛，在術(shù)后早期可達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果，減少該階段PCIA的使用頻率。臨床上的傳統(tǒng)開胸手術(shù)具有切口長、神經(jīng)和肌肉損傷大的不良體征，可引起劇烈的術(shù)后疼痛，主要?dú)w因于手術(shù)過程中的神經(jīng)末梢機(jī)械損傷對組織細(xì)胞產(chǎn)生傷害性刺激，誘導(dǎo)受損組織釋放大量炎性致痛物質(zhì)，并導(dǎo)致組織水腫等炎性反應(yīng)[8-9]，這一病理過程提升了神經(jīng)細(xì)胞的敏感性和對疼痛的反應(yīng)強(qiáng)度，降低了疼痛閾值[10]。雖然胸腔鏡手術(shù)的手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛程度要低于開胸手術(shù)，但其病理生理機(jī)制與開胸術(shù)后疼痛一致，引發(fā)疼痛的主要原因均為手術(shù)切口、局部創(chuàng)傷、胸腔引流置管、肩膀疼痛綜合征等[11]，對患者機(jī)體的炎癥損害和傷害性刺激不會因手術(shù)方式的不同而產(chǎn)生差異。術(shù)后疼痛仍然是影響患者康復(fù)的重要繼發(fā)癥，特別是在患者咳嗽、排痰、變換體位時(shí)，疼痛仍然較為劇烈。術(shù)后疼痛引起的交感神經(jīng)興奮可導(dǎo)致心肌梗死、中風(fēng)等高危并發(fā)癥的發(fā)生，疼痛導(dǎo)致的術(shù)后呼吸運(yùn)動受限易引起肺炎、肺不張、低氧血癥、呼吸衰竭等肺部并發(fā)癥及血栓形成，術(shù)后急性疼痛大多發(fā)生在術(shù)后24～48 h，故通常需及時(shí)進(jìn)行術(shù)后早期的有效鎮(zhèn)痛以減少并發(fā)癥、提高患者的生活質(zhì)量[12]。目前，用于胸科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法分為全身鎮(zhèn)痛和局部鎮(zhèn)痛兩類，其中局部鎮(zhèn)痛主要包括TPVB、肋間神經(jīng)阻滯、肋間神經(jīng)冷凍、胸膜間鎮(zhèn)痛、硬膜外鎮(zhèn)痛、持續(xù)滴灌肋間神經(jīng)阻滯等，各有其適應(yīng)證、禁忌證和優(yōu)缺點(diǎn)。本研究結(jié)果肯定了TPVB局部鎮(zhèn)痛聯(lián)合PCIA全身鎮(zhèn)痛的MMA方案的鎮(zhèn)痛效果，這提示了在胸腔鏡NSCLC根治術(shù)的鎮(zhèn)痛管理中，可嘗試應(yīng)用該方案以提高鎮(zhèn)痛效果。

本研究結(jié)果提示，與單獨(dú)采用PCIA進(jìn)行鎮(zhèn)痛相比較，胸腔鏡NSCLC根治術(shù)中采用TPVB聯(lián)合PCIA方式進(jìn)行鎮(zhèn)痛能夠在一定程度上降低患者術(shù)后免疫功能損害和應(yīng)激水平，有利于減少術(shù)后并發(fā)癥、促進(jìn)患者康復(fù)。針對NSCLC的傳統(tǒng)開胸手術(shù)可造成嚴(yán)重的術(shù)后免疫功能損害和炎癥應(yīng)激損害。相關(guān)研究[13]證實(shí)，胸腔鏡手術(shù)對NSCLC患者的術(shù)后恢復(fù)更有利，能夠降低患者的術(shù)后炎癥反應(yīng)水平并改善細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能指標(biāo)。還有研究[14-15]顯示，NSCLC根治中采用舒芬太尼PCIA方案能夠在穩(wěn)定患者血流動力學(xué)指標(biāo)、改善機(jī)體免疫功能、抑制機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)等方面發(fā)揮積極的作用，而采用舒芬太尼聯(lián)合地佐辛的復(fù)合用藥方案的效果優(yōu)于單用舒芬太尼；在胸腔鏡NSCLC根治中采用TPVB對于緩解術(shù)后疼痛、改善肺功能及免疫功能指標(biāo)也具有積極的作用[16]，在聯(lián)合PCIA的情況下，可減少術(shù)后阿片類藥物用量，從而利于術(shù)后免疫功能的改善和恢復(fù)[17]，與本研究結(jié)果基本一致。分析其原因可能是術(shù)中TPVB不僅能夠進(jìn)一步緩解手術(shù)早期的疼痛應(yīng)激，而且還能減少圍術(shù)期靜脈麻醉鎮(zhèn)痛藥物的用量，減輕了因疼痛和麻醉藥物應(yīng)用而產(chǎn)生的免疫應(yīng)激損害和血流動力學(xué)指標(biāo)波動，進(jìn)而達(dá)到了緩解術(shù)后免疫功能下降的目的。

本研究顯示，在胸腔鏡NSCLC根治術(shù)中采用TPVB聯(lián)合PCIA方式能夠在減少鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)。近年來的相關(guān)研究[18]指出，在胸腔鏡NSCLC手術(shù)中應(yīng)用TPVB、硬膜外阻滯、肋間神經(jīng)阻滯等局部鎮(zhèn)痛方式，可減少肺部感染、肺不張、房顫、術(shù)后認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥或不良反應(yīng)的發(fā)生率。當(dāng)舒芬太尼與地佐辛復(fù)合應(yīng)用時(shí)，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果并對免疫功能發(fā)揮一定的保護(hù)作用，但同時(shí)也增加了頭暈、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可造成PCIA的不耐受甚至需要應(yīng)用拮抗劑進(jìn)行輔助治療[19]。本研究采用TPVB聯(lián)合PCIA的方式可減少鎮(zhèn)痛等不良反應(yīng)，可能是由于TPVB中羅哌卡因局部鎮(zhèn)痛的應(yīng)用減少了PCIA中舒芬太尼和地佐辛的靜脈給藥量。此外，近年來研究[20]通過復(fù)合藥物TPVB、以自控椎旁神經(jīng)阻滯替代PCIA、在PCIA中復(fù)合右美托咪定等多種方式進(jìn)一步優(yōu)化胸腔鏡NSCLC手術(shù)鎮(zhèn)痛方案，均取得了一定的進(jìn)展，為進(jìn)一步的臨床研究提供了有益的思路，持續(xù)推進(jìn)胸腔鏡NSCLC手術(shù)鎮(zhèn)痛管理效果的發(fā)展以達(dá)到提升手術(shù)治療效果、促進(jìn)術(shù)后康復(fù)應(yīng)是廣大臨床麻醉醫(yī)師的共同努力的方向。

綜上，相對單獨(dú)采用PCIA，在胸腔鏡NSCLC根治術(shù)中采用TPVB聯(lián)合PCIA的方式，能夠在術(shù)后早期達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果，緩解術(shù)后免疫功能損害，降低應(yīng)激水平，減少PCIA的使用頻率，達(dá)到減少鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的效果。