蛋白Z、蛋白Z依賴蛋白酶抑制劑及血小板參數(shù)與妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)性研究

李承秋，呂文藝，金凡，陳靜

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦科；2.武漢市中心醫(yī)院婦科，湖北 武漢 430060)

妊娠期高血壓是妊娠期最常見的疾病之一，一般在孕周20周以后出現(xiàn)，主要為妊娠與血壓升高并存，或伴有尿蛋白，在我國的發(fā)生率為5.6%～9.4%[1]。在導(dǎo)致孕婦和胎兒死亡的原因中，妊娠期高血壓也是最主要的因素之一，嚴(yán)重影響母嬰健康。臨床上對妊娠期高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮受損、遺傳等因素有關(guān)。妊娠高血壓發(fā)生后，血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致血管痙攣和血小板及凝血因子激活并引起血液高凝狀態(tài)是常見的病理變化，在該病理狀態(tài)下，機(jī)體各臟器各系統(tǒng)血液灌注減少，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)臟器損害，直接威脅著母嬰生命安全[2-5]。妊娠期高血壓病情極其復(fù)雜，且變化快，因此臨床對其病情評估和檢測十分重要。在眾多評估和檢測指標(biāo)中，與凝血功能相關(guān)的指標(biāo)最為常用，包括血小板參數(shù)、抗凝血物質(zhì)指標(biāo)。本研究通過檢測血小板參數(shù)和抗凝物質(zhì)蛋白Z(protein Z，PZ)、蛋白Z依賴蛋白酶抑制劑(protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI)水平，借以對比分析其與妊娠期高血壓嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年6月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的200例妊娠期高血壓患者作為觀察組，再選取同期50名正常妊娠期孕婦作為對照組，兩組孕婦均為單胎妊娠。對照組中，年齡23～37歲，平均(27.75±3.62)歲；孕周28～36周，平均(32.14±3.24)周；孕次1～2次。觀察組中，孕婦年齡22～36歲，平均(27.35±4.62)歲；孕周28～36周，平均(32.76±3.21)周，孕次1～2次。觀察組按疾病輕重程度分為4組：妊娠期高血壓119例，輕度子癇前期55例，重度子癇前期17例，子癇期9例。觀察組和對照組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合妊娠期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：妊娠期高血壓為首次出現(xiàn)血壓140/90 mmHg以上及尿蛋白(-)，輕度子癇前期為血壓140/90 mmHg以上且24 h尿蛋白≥300 mg或隨機(jī)尿蛋白(+)，重度子癇前期為血壓160/110 mmHg以上且24 h尿蛋白≥2 000 mg或隨機(jī)尿蛋白(++)～(++++)，子癇期為在子癇前期的基礎(chǔ)上出現(xiàn)抽搐；(2)近期未使用抗凝藥物或影響凝血系統(tǒng)或纖溶系統(tǒng)的藥物；(3)臨床病例資料完善；(4)孕婦或家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有高血壓、癲癇病史；(2)合并有心、肝、腎功能不全等疾?。?3)多胎妊娠；(4)近期使用過止血和抗凝血藥物。

1.2 方法

1.2.1 臨床病歷資料收集及隨訪 收集入組患者病歷資料，統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、病史、用藥史、相關(guān)檢查結(jié)果等。通過門診或電話隨訪3個月，1次/2周，記錄至妊娠結(jié)局。

1.2.2 指標(biāo)檢測 于入院后次日清晨抽取孕婦肘部空腹靜脈血5 mL，將采集的血液樣本分為兩份，一份樣本采用全自動血細(xì)胞分析儀(西安東奧，DS-580)檢測血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板體積分布寬度(platelet distribution width，PDW)水平；另一份血液樣本以3 500 rpm離心5 min，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測PZ、ZPI水平，試劑盒由上海梵態(tài)生物提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組PZ、ZPI水平比較

觀察組在疾病不同的類型中PZ、ZPI水平低于對照組(P<0.05)，且隨著病情加重呈下降趨勢。見表1。

表1 兩組PZ、ZPI水平比較

2.2 兩組血小板指標(biāo)水平比較

觀察組患者在疾病不同的類型中PLT水平低于對照組(P<0.05)，且隨著病情加重呈下降趨勢；MPV、PDW水平高于對照組(P<0.05)，且隨著病情加重呈上升趨勢。見表2。

2.3 PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性比較

Spearman相關(guān)性分析顯示，PZ、ZPI、PLT水平與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)，MPV、PDW水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P<0.001)。見表3。

表2 兩組PLT、MPV、PDW水平比較

表3 PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性比較

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較

對照組孕婦全部正常分娩，觀察組重度子癇前期和子癇期分別有2例和3例終止妊娠；兩組妊娠結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.5 正常分娩與終止妊娠PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平比較

正常分娩孕婦PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平與終止妊娠比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 正常分娩與終止妊娠PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平比較

3 討論

在女性眾多生理期中，妊娠期是比較特殊的一個時(shí)期，為了保證胎兒正常生長發(fā)育，孕婦會出現(xiàn)明顯生理變化，如在血液系統(tǒng)中孕婦機(jī)體各種凝血因子會不斷增加，早中期血容量不斷增加，孕晚期血容量則會逐漸降低[8-9]。在正常的孕婦體內(nèi)凝血因子增加可以起到產(chǎn)后止血的作用，是一種自我防護(hù)機(jī)制，而高凝狀態(tài)則會引起孕婦血壓升高及多種系統(tǒng)臟器損害，包括肝、腎等，導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，嚴(yán)重影響母嬰健康，一旦處理不當(dāng)可引起母嬰死亡[10]。臨床上一般用凝血四項(xiàng)指標(biāo)、血小板參數(shù)及抗凝物質(zhì)水平檢測凝血系統(tǒng)病理變化情況，用于指導(dǎo)臨床治療，而妊娠期高血壓疾病最顯著的病理變化就是凝血系統(tǒng)功能的改變，主要表現(xiàn)為生理性高凝狀態(tài)和血栓前狀態(tài)[11-12]。

本研究顯示，妊娠期高血壓疾病的孕婦體內(nèi)抗凝物質(zhì)PZ、ZPI水平低于正常妊娠期孕婦，且隨著疾病嚴(yán)重程度加重不斷降低，并呈負(fù)相關(guān)，羅曉華等[13]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，提示PZ、ZPI水平下降可能是妊娠期高血壓疾病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。PZ、ZPI是機(jī)體內(nèi)兩種抗凝物質(zhì)，PZ是一種維生素K依賴性糖蛋白，基因位于人類13號染色體q34上，其催化區(qū)缺乏活性，通過與FXa在磷脂表面結(jié)合形成復(fù)合物，然后識別ZPI或與ZPI自主結(jié)合以復(fù)合物的形式存在并使FXa在短時(shí)間內(nèi)失去凝血活性從而發(fā)揮抗凝作用[14]。本研究中，觀察組PLT水平低于對照組，且并隨疾病的加重不斷降低呈負(fù)相關(guān)，MPV、PDW水平高于對照組，且隨病情的加重不斷升高呈正相關(guān)，這與喬金香[15]、舒如明等[16]研究的結(jié)果一致，表明PLT水平越低或MPV、PDW水平越高患者的病情越嚴(yán)重。血小板是從骨髓的巨核細(xì)胞胞漿脫落下來的小塊胞質(zhì)，在血管受到創(chuàng)傷后會迅速黏附于創(chuàng)傷處并聚集成團(tuán)，形成止血栓子進(jìn)行止血，妊娠期高血壓疾病的患者機(jī)體內(nèi)血管痙攣會使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致血小板聚集增多而使血小板數(shù)量消耗減少，此時(shí)骨髓會生成新的血小板，因其體積較大，亦稱之為大血小板。MPV用于判斷出血傾向和骨髓造血功能的變化，PDW是反映血小板容積的參數(shù)，該指標(biāo)增高表明血小板大小懸殊，這二者水平升高提示骨髓增生活躍。本研究中，對所有參與孕婦進(jìn)行了隨訪，總共有5例患者(分別為重度子癇前期2例和子癇期3例)因病情嚴(yán)重選擇了終止妊娠，表明病情嚴(yán)重程度與妊娠結(jié)局直接相關(guān)。經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，終止妊娠的患者與正常分娩孕婦體內(nèi)抗凝物質(zhì)水平和血小板參數(shù)水平存在差異，終止妊娠的患者PZ、ZPI、PLT水平低于正常分娩的患者，MPV、PDW水平則高于正常分娩的患者，提示PZ、ZPI、PLT水平越低或MPV、PDW水平越高，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高。

綜上所述，PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW可以作為評估妊娠期高血壓疾病發(fā)生、發(fā)展的有效指標(biāo)，PZ、ZPI、PLT水平與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，MPV、PDW水平則與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，PZ、ZPI、PLT水平越低或MPV、PDW水平越高，越容易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。