阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)老年冠心病患者短期全因死亡的影響

謝學(xué)剛，何芬，張苗，張松林，和旭梅

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病[1-2]，是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的心血管疾病。冠心病在老年人群中發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)有25%冠心病患者年齡超過(guò)65歲[3]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》中指出，近年來(lái)，我國(guó)冠心病患者病死率呈逐年上升趨勢(shì)[4]。冠心病患者病死率上升的重要原因之一可能是我國(guó)人口老齡化的加劇[5]。目前臨床上對(duì)冠心病主要治療目的是保持患者病情穩(wěn)定，減少心血管事件的發(fā)生，從而降低患者病死率[6]。而在臨床實(shí)踐中，冠心病患者常合并其他疾病，并導(dǎo)致患者心血管事件發(fā)生率和病死率升高。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是心血管疾病的常見(jiàn)合并癥，也被認(rèn)為是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[7]。有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[8]，冠心病合并OSAHS患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率高達(dá)35%。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于老年冠心病患者合并OSAHS與全因死亡關(guān)系的報(bào)道較少。為此，本研究對(duì)504例老年冠心病患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，并分析OSAHS對(duì)患者全因死亡的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2016年1月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)構(gòu)性心臟病科收治的老年冠心病患者504例，其中合并OSAHS患者285例納入觀察組，患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～33(28.02±3.19)kg/m2，臨床多伴有打鼾、白天嗜睡、夜尿增多、晨起頭痛等癥狀；余患者219例納入對(duì)照組。2組患者臨床資料見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：OSAHS確診標(biāo)準(zhǔn)參照“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)”[9]；(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥65歲；②患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠心病。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他先天性心臟病者；②肝、腎功能嚴(yán)重不全者；③神志不清或有精神病史者；④惡性腫瘤患者；⑤臨床資料不全或失訪者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料：包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、合并基礎(chǔ)疾病、服藥情況、病程、心功能分級(jí)、既往治療史、家族遺傳史等。

1.3.2 呼吸功能指標(biāo)檢測(cè)： 患者均行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，采用AB110型多導(dǎo)睡眠檢測(cè)儀(PSG，compumedics，德國(guó))檢測(cè)并記錄低通氣指數(shù)(AHI)、氧減飽和指數(shù)(ODI4)、血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間百分比 (SIT90)。其中5≤AHI<15次/h患者78例，確診為冠心病合并輕度OSAHS；15≤AHI<30次/h患者181例，確診為冠心病合并中度OSAHS；AHI≥30次/h患者26例，確診為冠心病合并重度OSAHS。

1.3.3 心功能指標(biāo)檢查：采用JH-970型彩色多普勒超聲診斷儀(江蘇佳華電子設(shè)備有限公司)，X5-1探頭，頻率為1.7～3.4 MHz，患者取左側(cè)臥位,囑咐患者平靜呼吸,常規(guī)心臟超聲檢查后,首先于心尖四腔心切面或左室兩腔心切面，將脈沖多普勒取樣容積置于二尖瓣口。采用Simpson法，描計(jì)舒張期和收縮期心內(nèi)膜邊緣，計(jì)算機(jī)自動(dòng)描計(jì)室壁運(yùn)動(dòng)曲線。 心功能指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、每搏輸出量(SV)等。

1.3.4 血糖、血脂及炎性因子檢測(cè)： 于患者入院后采取空腹肘靜脈血3 ml,經(jīng)PSD1250型臺(tái)式高速離心機(jī)(德國(guó)索福公司)離心分離得血清，采用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)，試劑盒購(gòu)于北京伊斯康科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按儀器和試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。

1.3.5 隨訪情況：2015年6月1日為隨訪起點(diǎn)，每6個(gè)月對(duì)患者隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2018年6月30日，終點(diǎn)事件為患者死亡。隨訪方式包括電話隨訪、門診預(yù)約，隨訪時(shí)應(yīng)對(duì)患者的癥狀、體征、生存狀況及死亡原因(主要包括心腦血管疾病及其他疾病)進(jìn)行記錄。 死亡記錄分別由2名醫(yī)師記錄并相互校對(duì)，避免人為誤差，隨訪調(diào)查過(guò)程中無(wú)失訪者。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史，高血壓、糖尿病、高血脂癥發(fā)生情況，他汀類藥物、β受體阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ACEI)服用情況，病程、心功能分級(jí)、既往治療史及家族遺傳史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對(duì)照組BMI低于觀察組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2組呼吸功能指標(biāo)比較 觀察組患者 AHI、ODI4、SIT90均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表1 2組患者臨床資料比較 [例(%)]

表2 2組患者呼吸功能指標(biāo)比較

2.3 2組心功能指標(biāo)比較 2組患者LVEF、LVESV、LVEDV、SV比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 2組患者心臟超聲指標(biāo)比較

2.4 2組血糖、血脂及炎性因子比較 與對(duì)照組比較，觀察組hs-CRP、IL-6水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而2組患者FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 2組死因及全因死亡率比較 與對(duì)照組比較，觀察組全因死亡率、冠心病病死率相對(duì)較高(P<0.01)；2組患者腦血管疾病及其他疾病的病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)， 見(jiàn)表5。Kaplan-Meier法生存分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組老年冠心病患者累計(jì)生存率較低(log rank檢驗(yàn)χ2=5.436，P=0.019；Breslow檢驗(yàn)χ2=6.158，P=0.013)；說(shuō)明2組患者累計(jì)生存率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 見(jiàn)圖1。

表5 2組患者死因及全因死亡率比較 [例(%)]

圖1 2組患者隨訪期間Kaplan-Meier生存曲線

2.6 老年冠心病患者全因死亡影響因素的Cox回歸分析 建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以老年冠心病患者全因死亡狀況為因變量，賦值1=死亡，0=生存，t=生存期。以前述呈現(xiàn)顯著差異的指標(biāo)為自變量?；貧w分析結(jié)果顯示：hs-CRP、BMI、OSAHS、SIT90均是老年冠心病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表4 2組患者血糖、血脂及炎性因子比較

表6 老年冠心病患者全因死亡危險(xiǎn)因素Cox回歸分析 [例(%)]

3 討 論

OSAHS是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，臨床表現(xiàn)有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡[10]。由于呼吸暫停引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，可導(dǎo)致高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管疾病等并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)夜間猝死[11]。因此，OSAHS是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病。OSAHS的直接發(fā)病機(jī)制是上氣道狹窄和阻塞，但其發(fā)病并非簡(jiǎn)單的氣道阻塞，實(shí)際是上氣道塌陷，并伴有呼吸中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)因素障礙，關(guān)于OSAHS的病因和發(fā)病機(jī)制需進(jìn)一步研究，也有研究表明，其與多種心血管疾病有密切關(guān)聯(lián)。在老年人群的死亡因素中，冠心病是風(fēng)險(xiǎn)率和發(fā)病率最高的疾病之一[12]。有研究表明，OSAHS與冠心病發(fā)病密切相關(guān)，在40～70歲的男性中，AHI≥30次/h的患者比AHI<5次/h的患者罹患冠心病的可能性高出68%。在臨床實(shí)踐中，老年冠心病患者常合并OSAHS，且心血管事件發(fā)生率較高[13]。本研究旨在探究老年冠心病患者合并OSAHS對(duì)其全因死亡的影響。

本研究結(jié)果顯示：觀察組患者BMI、hs-CRP、IL-6水平高于對(duì)照組，隨訪調(diào)查結(jié)果顯示，觀察組冠心病病死率及全因死亡率均高于對(duì)照組。分析其原因如下：OSAHS引起冠心病患者在夜間睡眠期間出現(xiàn)反復(fù)的間歇性低氧(CIH)，CIH激活氧化應(yīng)激反應(yīng)從而促進(jìn)體內(nèi)促炎基因的表達(dá)，包括hs-CRP、IL-6等炎性因子表達(dá)水平升高，使患者機(jī)體處于高炎性反應(yīng)狀態(tài)[14]。hs-CRP、IL-6等炎性因子的高表達(dá)促進(jìn)了炎性細(xì)胞的聚集和炎性遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而加重了老年人群動(dòng)脈硬化的形成，從而使冠心病患者病情加重，病死率升高[15]。有學(xué)者通過(guò)臨床研究得出相似的結(jié)論。hs-CRP、IL-6可作為評(píng)價(jià)冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵指標(biāo)[16]。OSAHS與肥胖密切相關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)有60%～70%的OSAHS患者合并肥胖[17]，本研究中，觀察組患者BMI值亦高于對(duì)照組。

本研究中Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，OSAHS、hs-CRP、BMI、SIT90均是冠心病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)比率明顯高于hs-CRP、BMI、SIT90。其中hs-CRP是反映血管炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志物之一，且與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能夠在一定程度上預(yù)測(cè)冠心病患者不良結(jié)局；肥胖或超重的冠心病患者其餐后低血壓的發(fā)生率較高，而餐后低血壓會(huì)增加患者中期全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)；SIT90可有效評(píng)估患者呼吸功能狀況，而呼吸功能不佳的冠心病患者出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)較高[18-19]。有研究顯示老年冠心病患者合并OSAHS的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)約是未合并OSAHS患者的2.5倍[20]。本研究中Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論，觀察組患者累計(jì)生存率低于對(duì)照組。因此，本研究認(rèn)為OSAHS是影響老年冠心病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Park等[21]認(rèn)為，OSAHS是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且這種情況對(duì)于女性患者更為顯著，而在本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者性別與全因死亡相關(guān)。目前研究證實(shí)，OSAHS與心血管疾病密切相關(guān)，OSAHS可影響冠心病的發(fā)病、治療及預(yù)后，可作為冠心病的重要危險(xiǎn)因素，并提出采用正壓通氣治療可影響冠心病患者臨床結(jié)局[22]。André等[23]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予冠心病合并OSAHS無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療，不僅可改善患者心功能狀況，還可減少心血管不良事件的發(fā)生。

綜上所述，目前關(guān)于OSAHS與冠心病患者全因死亡的相關(guān)機(jī)制尚未明確，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為其機(jī)制可能與OSAHS誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)相關(guān)。冠心病合并OSAHS患者的病死率、全因死亡率顯著升高，提示OSAHS是影響冠心病患者全因死亡的重要因素，在臨床上應(yīng)引起足夠的重視并給予相應(yīng)的治療手段。此外，本研究對(duì)患者隨訪時(shí)間相對(duì)較短，用于評(píng)估OSAHS對(duì)老年冠心病患者全因死亡影響還存在一定局限性，關(guān)于OSAHS對(duì)老年冠心病患者遠(yuǎn)期全因死亡的影響有待進(jìn)一步調(diào)查研究。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

謝學(xué)剛：實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫，論文修改；何芬、張苗：病例資料收集，進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理；張松林：數(shù)據(jù)獲取，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；和旭梅：提出研究思路，設(shè)計(jì)論文框架，論文審核