慢性阻塞性肺疾病并發(fā)衰弱的研究進(jìn)展

馮芳綜述 馬文審校

據(jù)估計，到2030年，慢性阻塞性肺疾病(COPD)將成為世界上第三大死因，臨床和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)都很重[1]。COPD通常是進(jìn)行性發(fā)展的，與呼吸道和肺部對有害顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)[2]。由于持續(xù)暴露于COPD的危險因素和人口老齡化，預(yù)計今后幾十年內(nèi)COPD的負(fù)擔(dān)將繼續(xù)增加。衰弱是老年綜合征的一部分，往往與慢性病共存，近年來多項研究表明，在慢性疾病患者中衰弱的患病率更高，而慢性肺病中衰弱的發(fā)病率則顯著增加[3-4]。研究表明，衰弱與COPD之間存在聯(lián)系，但二者的關(guān)系從未被系統(tǒng)地研究過[5]。而影響COPD患者并衰弱的危險因素眾多，包括年齡、合并糖尿病、合并惡性腫瘤、同時存在多種慢性病、存在爬樓時氣短、1年內(nèi)至少2次住院、FEV1實際值/預(yù)計值、慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)肺功能分級[6-7]等。當(dāng)前國內(nèi)關(guān)于衰弱的研究多集中在心血管系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，在COPD患者中開展的衰弱研究尚不多見，少有研究關(guān)注COPD患者衰弱的發(fā)生情況、發(fā)病機制、危險因素、干預(yù)措施及預(yù)后影響等方面。

1 衰弱的概念和內(nèi)涵

衰弱，來自拉丁語“fragilis”，意思是“容易破碎”，是一種臨床綜合征，反映了生理儲備減少和易受壓力的狀態(tài)[8]。衰弱是一個臨床和社會構(gòu)建的概念，它抓住了衰老相關(guān)缺陷積累的復(fù)雜和動態(tài)過程，這些缺陷在多個生理系統(tǒng)中累積，將儲備能力降低到一個閾值，超過該閾值，老年人在暴露于外部壓力時會有不利健康結(jié)果的風(fēng)險，這些外部壓力源可能是身體、心理、社會或環(huán)境，并且代表了人類功能的4個領(lǐng)域，它們促成了以虛弱和脆弱為特征的多維衰弱狀態(tài)[9]。衰弱患者有可能出現(xiàn)不良后果，如跌倒、輕度認(rèn)知功能障礙、譫妄、尿失禁、藥物不良反應(yīng)、住院時間延長、活動能力下降、殘疾發(fā)生和高死亡率[10]。Ma等[11]多項研究表明，身體衰弱與生活質(zhì)量、住院和病死率高度相關(guān)。

2 衰弱與COPD關(guān)系

2.1 衰弱在COPD患者中的發(fā)生率 根據(jù)評估方法和人群的不同，衰弱的患病率差異很大[12]。衰弱患病率的總體趨勢是隨著年齡的增長而增加，女性患病率高于男性。據(jù)報道，COPD患者衰弱的患病率在6.6%～75.5%之間，這取決于所研究人群使用的衰弱篩查工具[13-14]。最近的一項薈萃分析顯示[5]，COPD患者發(fā)生衰弱的風(fēng)險是非COPD患者的2倍。具體來說，COPD患者并衰弱前期的發(fā)生率為56%(95%CI=52%～60%，I2=80.8%)，合并衰弱期的發(fā)生率為20%(95%CI=15%～24%，I2=94.4%)[5]。夏魁等[15]研究顯示，老年COPD患者并衰弱的患病率為30.8%，其中衰弱前期占比為35.5%，明顯高于陳培等[6]研究結(jié)果，原因可能是前者研究對象均為老年患者，尤其是部分患者年齡>80歲，并且其中一部分為基礎(chǔ)情況較差的住院患者。

2.2 衰弱影響COPD患者的預(yù)后 衰弱可導(dǎo)致COPD患者多種不良結(jié)局，同時是患者病情惡化和進(jìn)展的獨立危險因素[16]。Bernabeu-Mora等[17]研究表明，衰弱是COPD患者急性發(fā)作(AE)住院后90 d內(nèi)再入院的獨立預(yù)測因子，證實了無論年齡、活動程度、嚴(yán)重程度或COPD的影響因素如何，生理儲備的這一指標(biāo)都可以預(yù)測AE的早期再入院。更有研究表明，合并衰弱的COPD患者比非衰弱COPD患者更易致殘，其在做家務(wù)、用廁、進(jìn)食、轉(zhuǎn)移、活動、穿衣等日常生活活動能力均比較差，醫(yī)療利用率也比較高[10]。COPD合并衰弱的患者，一旦衰弱發(fā)展，AE-COPD作為一種新的生理應(yīng)激源，可能會消耗已經(jīng)減少的生理儲備，導(dǎo)致殘疾、病情加重，甚至死亡。衰弱是COPD惡化和發(fā)展的獨立危險因素，COPD患者也更容易衰弱。雖然衰弱和COPD相互影響，但衰弱和呼吸障礙都可以調(diào)節(jié)和治療，當(dāng)其中一種被治療和/或預(yù)防時，另一種可能得到改善。因此，更深入地了解衰弱與COPD的關(guān)系，有助于臨床醫(yī)生更好地預(yù)防和干預(yù)這2種疾病的發(fā)生，減少不良結(jié)局的出現(xiàn)[16]。

3 COPD和衰弱的共同發(fā)病機制

3.1 炎性反應(yīng) 大多數(shù)COPD患者均有長達(dá)數(shù)年甚至幾十年的吸煙史，眾多實驗室檢查結(jié)果表明，吸煙者肺內(nèi)存在大量的炎性細(xì)胞浸潤和多種炎性細(xì)胞因子，其中包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 T淋巴細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白介素(IL)等，故幾乎每個吸煙者的肺內(nèi)都有炎性反應(yīng)發(fā)生[18]。在COPD患者中,各種炎性細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子對組織持續(xù)損害,即使患者戒煙后,炎性反應(yīng)依然會發(fā)生。COPD患者長期存在慢性炎性反應(yīng)，較高水平的全身促炎性生物標(biāo)志物可能導(dǎo)致較差的身體功能、更嚴(yán)重的病情甚至死亡[19]。炎性反應(yīng)在COPD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，同時也被認(rèn)為是導(dǎo)致衰弱的主要病理生理學(xué)變化之一[20]。機體內(nèi)炎性因子如白細(xì)胞、CRP、IL、腫瘤壞死因子(TNF)升高，通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯等途徑導(dǎo)致局部組織和多器官系統(tǒng)損傷，從而發(fā)生衰弱[21]。研究表明，與非衰弱成人相比，衰弱成人的血清炎性細(xì)胞因子IL-6水平有所升高[22]。近年來一項研究顯示，衰弱人群會呈現(xiàn)慢性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)狀態(tài)，表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)目增加及CRP、IL-6、TNF水平的升高[23]。因此，炎性反應(yīng)同時影響著COPD和衰弱的發(fā)生發(fā)展，且衰弱往往伴隨COPD相關(guān)慢性疾病出現(xiàn)，可以考慮為二者的共同發(fā)病機制。

3.2 肌肉功能障礙 肌肉功能障礙被定義為肌肉力量或耐力的喪失，是COPD患者最相關(guān)的全身表現(xiàn)之一。研究顯示，與健康對照組相比，161例COPD患者的股四頭肌力量和股直肌橫截面積顯著降低，這些患者從GOLDⅠ～Ⅳ期分布均勻[24]。COPD患者常見的全身癥狀為肌肉功能低下和消瘦，Barreiro等[25]研究指出，COPD患者下肢肌肉力量和耐力受損。一項關(guān)于COPD患者肌肉功能障礙病理生理學(xué)的研究表明，即使是早期COPD患者，下肢肌肉耐力也會降低，這種下降表現(xiàn)可能是COPD患者相應(yīng)肌肉力量受損的先兆[26]。此外，晚期COPD患者大多會出現(xiàn)呼吸肌功能障礙，其膈肌肌力較正常人群明顯下降。肌肉是人體最先走向衰老的器官，有研究表明，營養(yǎng)不良、肌少癥、焦慮抑郁、多病共存等是造成衰弱的主要危險因素，其中肌少癥被認(rèn)為是衰弱發(fā)生發(fā)展的最重要原因[27]。一項衰弱與肌肉功能的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)[28]，與非衰弱患者比較，衰弱前期或衰弱期患者的肌肉功能顯著下降，進(jìn)一步做Spearman相關(guān)分析顯示，肌肉功能得分與衰弱得分之間呈負(fù)相關(guān)，即肌肉功能越差，衰弱程度越高。結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究資料，肌肉功能障礙作用于衰弱的發(fā)生和進(jìn)展，也影響著COPD整個病程，被認(rèn)為是COPD與衰弱的共同發(fā)病機制之一。

4 COPD并衰弱的危險因素

4.1 年齡因素 COPD多在中年以后發(fā)病，隨著年齡增長，COPD的患病率越高，其中60歲以上的人群占比高，因此老年人是COPD一個重要而常見的易感群體，研究表明，高齡是COPD的獨立危險因素[29]。同時，除外共病、多重用藥、活動能力下降、營養(yǎng)不良等因素，患者年齡越大，越容易發(fā)生衰弱，有研究顯示，高齡是衰弱的危險因素[30]。由于機體功能下降，COPD患者更易合并衰弱，一項基于人群的研究指出，高齡是COPD患者發(fā)生衰弱的危險因素[13]，表明老年COPD患者發(fā)生衰弱的可能性比非老年COPD患者更大。我國目前開始步入老齡化社會，COPD的發(fā)病基數(shù)增大，衰弱的發(fā)生率也隨之升高，高齡因素繼續(xù)作用于COPD并衰弱的患者，使其病情進(jìn)一步加重、惡化，甚至導(dǎo)致死亡。因此，年齡成為了COPD并衰弱的主要危險因素之一，值得被越來越多人關(guān)注。

4.2 營養(yǎng)因素 COPD是一種慢性消耗性疾病，患者不僅有呼吸道癥狀和肌肉無力，還可能因為食欲下降導(dǎo)致營養(yǎng)不良，能量和蛋白質(zhì)的攝入及其他關(guān)鍵營養(yǎng)元素對肌肉功能和精神狀態(tài)有著根本性的作用。COPD患者營養(yǎng)不良，無法向機體提供充足的能量，致使肌肉力量下降、活動減少，從而增加了患者衰弱發(fā)生的可能。最近一項研究顯示，2/3營養(yǎng)不良的老年人均存在身體衰弱[31]。此外，牛玉梅等[32]研究結(jié)果表明，COPD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率為51.9%，與既往國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道基本相符。一項關(guān)于營養(yǎng)不良、乏力、衰弱、肌萎縮及惡病質(zhì)等臨床特征重疊的研究表明，營養(yǎng)不良是衰弱形成的初始原因，是衰弱發(fā)生和發(fā)展的重要生物學(xué)機制[33]。營養(yǎng)狀況同時作用于COPD及衰弱患者的病程中，成為COPD并衰弱的最主要危險因素之一。

4.3 活動能力因素 隨著年齡的增長，身體活動趨于減少，尤其是COPD患者與非COPD患者相比，肺功能下降引起的呼吸短促會導(dǎo)致活動缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉力量、數(shù)量和質(zhì)量的缺陷，從而使活動能力進(jìn)一步降低。研究顯示，由于COPD患者通氣、換氣功能障礙，運動能力受限，運動量減少，過少的活動無法有效地鍛煉肺功能，進(jìn)一步導(dǎo)致通氣量不足，從而使COPD病情進(jìn)展，形成惡性循環(huán)[34]。衰弱的組成包括肌肉萎縮、衰老過程中肌肉質(zhì)量和力量的喪失、步速緩慢等，表明衰弱患者活動能力是顯著下降的。據(jù)報道，久坐不動的行為與衰弱獨立相關(guān)[35]，更進(jìn)一步說明活動量減少在衰弱進(jìn)展中有著重要影響。研究表明，與非衰弱患者相比，衰弱患者6 min步行距離較短、握力較差、活動能力明顯降低[36]。COPD并衰弱患者的活動長期處于低水平狀態(tài)，加劇了COPD及衰弱的發(fā)展，使患者身體機能更加惡化。

5 COPD并衰弱的干預(yù)措施

5.1 肺康復(fù)治療 肺康復(fù)治療是一種綜合性治療模式，包括預(yù)防、藥物及康復(fù)治療，作用是穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)COPD病理生理，繼而改善患者肺功能，將呼吸功能的潛能發(fā)揮到最大，從而提高患者的生活質(zhì)量。GOLD 2018版指出，肺康復(fù)是改善呼吸困難、運動能力和運動耐力的最有效治療策略，并可減少住院次數(shù)[37]。研究表明，家庭肺康復(fù)治療能夠有效改善或延緩老年COPD患者的衰弱狀況，與干預(yù)前相比，經(jīng)過呼吸功能和肢體鍛煉后，患者的活動握力和6 min步行距離增加、衰弱量表總分值和衰弱指數(shù)明顯降低[38]。一項前瞻性隊列研究顯示，與非衰弱患者比較，衰弱患者的肺康復(fù)完成率更低，但大多數(shù)完成肺康復(fù)訓(xùn)練的患者有積極的療效，衰弱狀況可以在短期內(nèi)得到改善[14]。在眾多COPD治療手段中，肺康復(fù)治療顯得尤為重要，通過肺康復(fù)訓(xùn)練，可有效改善肺功能，阻止或延緩COPD病程進(jìn)展，進(jìn)而降低患者衰弱程度，甚至逆轉(zhuǎn)衰弱狀況。

5.2 運動鍛煉及營養(yǎng)干預(yù) 在COPD并衰弱的眾多危險因素中，活動能力下降和營養(yǎng)不良是其主要的2個危險因素，因此，提高活動能力及改善營養(yǎng)狀態(tài)是COPD并衰弱患者的有效干預(yù)措施。2017年亞太臨床實踐指南中的衰弱管理部分指出，可以通過運動鍛煉改善患者衰弱情況[39]。眾多相關(guān)研究資料已經(jīng)證實，運動鍛煉能夠有效改善COPD患者的衰弱狀況，包括有氧活動和肺康復(fù)。合并營養(yǎng)不良的COPD患者病死率和致殘率顯著升高，改善COPD患者的營養(yǎng)狀態(tài)，可以有效降低其病死率及致殘率。結(jié)合關(guān)于衰弱和營養(yǎng)的相關(guān)研究，糾正營養(yǎng)不良狀態(tài)可以降低衰弱程度，甚至逆轉(zhuǎn)衰弱狀況[33]，但目前尚未查閱到專門針對衰弱COPD患者營養(yǎng)干預(yù)的相關(guān)研究資料，有待進(jìn)一步研究以明確干預(yù)效果。

5.3 多學(xué)科綜合干預(yù) 研究表明，如果老年患者在住院期間接受全面的老年評估，能夠顯著提高相關(guān)疾病的治療效果，降低病情惡化及導(dǎo)致死亡的可能[40]?？祻?fù)醫(yī)學(xué)科可指導(dǎo)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，使患者進(jìn)行合適有效的運動鍛煉，延緩或阻止機體功能下降；營養(yǎng)科可提供合理且個體化的營養(yǎng)建議，讓患者盡可能補充到必需的營養(yǎng)元素，減少營養(yǎng)不良的發(fā)生。通過各學(xué)科的全面評估、康復(fù)活動和營養(yǎng)干預(yù)相結(jié)合，可以預(yù)防、延緩衰弱進(jìn)程，甚至能夠逆轉(zhuǎn)衰弱狀況。目前針對COPD并衰弱患者多學(xué)科綜合干預(yù)的研究尚不多見，無法作出系統(tǒng)性的歸納和總結(jié)，需要醫(yī)學(xué)科研人員及臨床工作者進(jìn)行更多相關(guān)的探討研究。

6 小結(jié)與展望

目前國內(nèi)關(guān)于衰弱的研究大多數(shù)集中在心血管系統(tǒng)領(lǐng)域，而針對COPD患者衰弱的研究尚不多見。衰弱與COPD之間關(guān)系密切，兩者能夠相互作用和影響，干預(yù)衰弱可能延緩COPD的進(jìn)程及改善COPD患者的預(yù)后，治療COPD可能降低衰弱程度，甚至逆轉(zhuǎn)衰弱狀況。干預(yù)COPD并衰弱的發(fā)病機制和危險因素，對衰弱COPD患者有積極的作用。隨著我國開始進(jìn)入老齡化社會，COPD患者將會越來越多，其衰弱狀況應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的重視，做到對衰弱的早期識別，篩查出其中的高危人群，并針對性制定全面且合理的干預(yù)方案。目前針對COPD并衰弱患者的營養(yǎng)干預(yù)及多學(xué)科綜合干預(yù)的研究相當(dāng)缺乏，未來應(yīng)該進(jìn)行更多相關(guān)的研究和探討。同時，衰弱在COPD患者中很容易被忽略，在以后的研究中應(yīng)特別關(guān)注這一類人群，積極為其探索出有效的干預(yù)措施。