近視性黃斑病變的分類進展和診治現(xiàn)狀

(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院眼科，安徽 蕪湖 241001)

近視目前已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)嚴重的公共衛(wèi)生問題。近年，隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展以及電子設備的廣泛應用，近視和高度近視的發(fā)生率在逐年增長，而高度近視隨著眼軸的增長，逐漸產(chǎn)生諸多并發(fā)癥，尤其是發(fā)生在黃斑部的病變，先前定義為病理性近視，近年來隨著對高度近視黃斑改變的逐漸認識，進一步定義為近視性黃斑病變(myopic maculopathy，MM)。嚴重的MM已經(jīng)成為成年人視力不可逆喪失的主要原因之一[1-2]。但目前對于MM的定義與分類都很難得到統(tǒng)一。因此，了解MM的分類進展有助于更準確的定義疾病階段，為治療方案的選擇及預后評估提供較大的價值。

1 MM 的患病率

MM包含各種程度近視的黃斑區(qū)脈絡膜視網(wǎng)膜病理變化，在臨床實踐中，大部分患者在屈光度達到高度近視以后才出現(xiàn)眼底改變。高度近視定義為等效球鏡度數(shù)在-6.00 D以上或眼軸長度大于26.5 cm的屈光不正狀態(tài)。既往將高度近視在-10.00 D以上定義為病理性近視，但在臨床研究[3]中發(fā)現(xiàn)，約8.7%的高度近視患者眼底是正常的，并沒有任何損害。如果僅通過屈光度或眼軸對近視進行簡單分級并不足以表現(xiàn)出病理性近視眼底的相關病理改變。MM從廣義上是指在高度近視的基礎上伴有眼底黃斑區(qū)的病理改變，這一定義更能體現(xiàn)出因眼軸增長對眼底產(chǎn)生影響的一個漸進性病理變化過程，更適合在臨床實踐中的應用。

MM 主要包括豹紋狀眼底、彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮、斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮、脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)、視網(wǎng)膜劈裂、黃斑裂孔等脈絡膜視網(wǎng)膜退行性改變。根據(jù)這一定義和所包括的疾病范圍，有學者評估了MM 在人群中的患病情況。在新加坡成年人中，MM的流行率約為3.8%(n=8 716，年齡≥40歲)，是近期研究中最高的[4]；在澳大利亞藍山眼科研究中，MM 的流行率為1.2%(n=3 583，年齡≥49歲)[5]；北京眼科研究的數(shù)據(jù)為3.1%(n=4 319，年齡≥40歲)[6]；日本遠山眼科研究的數(shù)據(jù)為3.6%(n=2 936，年齡≥40歲)[7]。這些研究表明不同地區(qū)和種族之間MM的流行率存在一定的差異，同時還發(fā)現(xiàn)年齡大、眼軸增長、等效球鏡度數(shù)增高是MM發(fā)生的危險因素。

2 MM 的分類

隨著對近視患者黃斑部變化的逐步認識，以及眼底診斷設備的發(fā)展與運用，經(jīng)歷了半個世紀的優(yōu)化，MM的分類也在逐漸得到補充和完善。

Curtin等[8]在1970年首次提出與眼軸長度增加有關的5種眼底改變，即脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮、中央色素斑(Fuchs斑)、漆裂紋、后鞏膜葡萄腫以及視盤改變。這一分類僅從眼軸增長引起相應眼底損害給予了定義和區(qū)分，并沒有涵蓋所有的黃斑病變(例如CNV)，也沒有提供彌漫性和斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮的詳細區(qū)分。Avila等[9]在1984年基于病變嚴重程度對近視性視網(wǎng)膜病變從0～5進行分級：M0，正常后極；M1，脈絡膜蒼白及豹紋狀眼底；M2，脈絡膜蒼白、豹紋狀眼底和后鞏膜葡萄腫；M3，脈絡膜蒼白、豹紋狀眼底、后鞏膜葡萄腫伴漆裂紋；M4，脈絡膜蒼白、豹紋狀眼底、后鞏膜葡萄腫、漆裂紋伴局灶性深層脈絡膜萎縮；M5，脈絡膜蒼白、豹紋狀眼底、后鞏膜葡萄腫、漆裂紋伴廣泛性深層脈絡膜萎縮。該分類在當時取得了廣泛的應用，但該分類只是根據(jù)病變的嚴重程度分級而沒有基于病變的實際進展情況(例如有漆裂紋但無后鞏膜葡萄腫的眼睛在該分類中不能歸類為M2或M3)，且后鞏膜葡萄腫也包括在其中。Hayashi等[10]在2010年通過長期觀察MM進展模式對其進行分類：豹紋狀眼底、漆裂紋、彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮、斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮、CNV以及黃斑萎縮。同時，還發(fā)現(xiàn)后鞏膜葡萄腫是萎縮進展中的關鍵組成部分，而不是分類系統(tǒng)中的單一階段。該項研究較之前的研究有所進步，但仍存在不足之處，即沒有對所有患者進行常規(guī)的視覺系統(tǒng)斷層掃描和視野檢查，可能會遺漏與視力相關的近視牽引性黃斑病變或視神經(jīng)病變。

國際META-PM分析研究小組(META-analysis for Pathologic Myopia Study Group)通過總結已發(fā)表的研究[10]，基于對病理性近視患者眼底照片的分析，在2015年提出了一個簡化的、統(tǒng)一的分類系統(tǒng)[11]，將病理性近視相關黃斑病變分為5類：C0，無近視性視網(wǎng)膜退行性病變；C1，僅有豹紋狀眼底；C2，彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮；C3，斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮；C4，黃斑萎縮。在這些類別之外還增加了3個附加病變，包括漆裂紋、近視性CNV和Fuchs斑。該分類系統(tǒng)大大簡化了對萎縮變化的分類，同時增加了新生血管成分，有利于不同研究之間對MM的流行程度和發(fā)生率等進行可靠的比較。但是，許多病理性近視患者的眼底改變并沒有完全被這種以萎縮為中心的分類系統(tǒng)所充分體現(xiàn)，且該分類沒有包含牽引性黃斑病變，新生血管性改變也僅被視為其他類別的額外因素所存在。為了解決上述問題，Ruiz-Medrano等[12]基于眼底照片及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)圖片，在2019年提出了一個新的、更全面的近視性黃斑病變分類系統(tǒng)(ATN分類[萎縮(A)、牽拉(T)、和新生血管(N)]；圖1～3)，該系統(tǒng)中黃斑改變不僅包括萎縮性改變，還包括新生血管改變、牽拉引起的黃斑改變，以及可能引起近視相關條件(如圓頂狀黃斑)的后極輪廓的特定改變。由此，將MM分為3大類：近視萎縮性黃斑病變(myopic atrophy maculopathy，MAM)、近視牽引性黃斑病變(myopic tractional maculopathy，MTM)以及近視新生血管性黃斑病變(myopic neovascular maculopathy，MNM)。ATN分類最大的優(yōu)點是集成了現(xiàn)有的分類系統(tǒng)，補充了牽引成分，并將新生血管的改變分為獨立因素。有利于MM的分級管理，從而提高診斷和治療效率。但不足之處在于，該分類級別不能很好的反應疾病逐漸進展情況；各分類中某些病變歸為該分類是否合理(如黃斑萎縮和漆裂紋的分類)；3種病變在影像學上的表現(xiàn)相互影響干擾對疾病的準確分級；近視性CNV等黃斑病變在光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)上的特征表現(xiàn)尚未應用在該分類中等。

圖1 近視性黃斑病變ATN分類系統(tǒng)：萎縮(A)Figure 1 ATN classification system for myopic maculopathy:atrophy (A)

圖2 近視性黃斑病變ATN分類系統(tǒng)：牽拉(T)Figure 2 ATN classification system for myopic maculopathy:Traction (T)

目前，國際視網(wǎng)膜專家基于ATN分類系統(tǒng)對47名病理性近視患者(60只眼)的眼底照片及OCT圖片進行讀片及分級，證實了ATN分類系統(tǒng)在不同類型MM中均具有較好的一致性(A：95.2%，T：98.4%，N：95.0%)，值得在臨床上進一步推廣和應用[13]。Chen等[14]首次將ATN分類系統(tǒng)應用于臨床，探索不同MM的形態(tài)學特征及相關危險因素，發(fā)現(xiàn)盤周萎縮面積增大和黃斑部脈絡膜厚度變薄是MAM與MNM發(fā)生的危險因素，而視盤傾斜率減小是MTM發(fā)生的危險因素，且MTM發(fā)生的病理機制與MAM有所不同。同時，在臨床應用中還發(fā)現(xiàn)ATN分類系統(tǒng)加入牽拉這一因素可降低MM的漏診率，術前同時對3種類型MM進行分級，對制定手術方案和評估預后提供了可靠的指導。

圖3 近視性黃斑病變ATN分類系統(tǒng)：新生血管(N)Figure 3 ATN classification system for myopic maculopathy:Neovascularization (N)

3 典型的MM

3.1 豹紋狀眼底

豹紋狀眼底是由于眼軸增長及眼球擴張，脈絡膜層變薄、萎縮，導致眼底表現(xiàn)出紅褐色相間的粗大條紋狀改變。豹紋狀眼底以及視盤周圍的近視弧是高度近視眼底改變的最初表現(xiàn)[15]。Wong等[16]在中國青少年高度近視人群中發(fā)現(xiàn)：豹紋狀眼底的發(fā)生率約為54.6%，且發(fā)生率在10年間可上升到76%。Fang等[17]在810只高度近視眼中觀察MM的進展變化發(fā)現(xiàn)：約33%高度近視眼表現(xiàn)為豹紋狀眼底外觀，在18年隨訪時間內(nèi)，其中27.7%向其他眼底病變進展，72.3%沒有任何進展的跡象，說明豹紋狀眼底改變持續(xù)時間較長。相比其他MM患者，豹紋狀眼底患者明顯年輕、近視程度低、眼軸長度短、脈絡膜厚度變薄。

3.2 近視萎縮性黃斑病變

MAM主要包括彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮、斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮和黃斑萎縮。其發(fā)病機制與眼軸增長(主要由后鞏膜葡萄腫引起)、Bruch膜斷裂等有關。彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮是后極部視盤周圍出現(xiàn)的輪廓不清的黃白色病變。萎縮部位通常首先出現(xiàn)在視盤周圍(盤周彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮)，并隨著年齡和眼軸的增加而增大，最終覆蓋整個后極部。斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮是在黃斑區(qū)或視盤周圍出現(xiàn)的邊界清楚的灰白色病變。據(jù)報道[18]，斑片狀萎縮的發(fā)生不僅僅是由彌漫性脈絡膜萎縮進展而來的，同時很大程度上與萎縮區(qū)Bruch膜裂孔的形成有關。黃斑萎縮是一種邊界清楚的圓形脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮，呈灰白色或白色，出現(xiàn)在退化的纖維血管膜周圍，并隨時間逐漸增大，其發(fā)生機制與Bruch膜的斷裂有關。早期研究[10,19]在MM進展模式的長期觀察中發(fā)現(xiàn)：大多數(shù)黃斑萎縮是由CNV發(fā)展而來的，而斑片狀萎縮進展為黃斑萎縮則較為少見，并且CNV-黃斑萎縮在眼底圖上有關萎縮損害的表現(xiàn)較少。因此，ATN分類系統(tǒng)將黃斑萎縮與CNV放在不同的病變類型中可能會降低對萎縮嚴重程度的評估，進而影響MM的準確分級。

MAM 既可以通過眼底熒光素血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)、吲哚青綠血管造影 (indocyanine green angiography，ICGA)診斷，也可以通過眼底照片和O CT等無創(chuàng)性眼底檢查進行診斷。其中，F(xiàn)FA及ICGA均表現(xiàn)為脈絡膜充盈缺損，O CT顯示萎縮區(qū)脈絡膜層明顯變薄，偶爾可見零星大脈絡膜血管殘留[12]，眼底圖則表現(xiàn)為黃斑周圍黃白色或白色條紋樹枝狀分布。但是在豹紋狀眼底與盤周彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮的分辨上，僅通過眼底圖上脈絡膜顏色的改變來區(qū)分是很困難的。因此一個客觀、量化的指標在區(qū)分兩者上顯的極為重要。2019年，F(xiàn)ang等[20]在一項基于OCT制定MM分類的研究中發(fā)現(xiàn)，從豹紋狀眼底進展到視盤旁彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮，其距中心凹3 mm鼻側脈絡膜厚度臨界值為56.5 μm。此項指標的應用可以更為精準的對萎縮病變進行分級。

目前，治療MAM的方法是有限的，玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子對近視性CNV的早期和積極治療可能有助于減少漆裂紋和CNV周圍萎縮區(qū)域的進展，限制后鞏膜葡萄腫的范圍和進程以及人視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞移植均可減緩萎縮的發(fā)展。

3.3 近視牽引性黃斑病變

MTM是由Panozzo等[21]應用OCT觀察高度近視患者眼底一系列牽拉性改變所提出的，主要包括近視性視網(wǎng)膜劈裂、板層或全層黃斑裂孔、中心凹視網(wǎng)膜脫離等病變。日本一項研究[20]顯示：在884名高度近視患者中(1 487只眼)，MTM發(fā)病率約為23%，其中視網(wǎng)膜劈裂最為多見，發(fā)病率約為14.7%～34.4%[22]。

MTM通常還伴有其他與高度近視相關的改變，如后鞏膜葡萄腫、嚴重的近視性黃斑變性以及一些玻璃體視網(wǎng)膜界面改變，如視網(wǎng)膜前膜和玻璃體黃斑牽引等[23]。有研究[21,23]發(fā)現(xiàn)MTM的發(fā)生機制主要與玻璃體黃斑牽拉(部分后玻璃體脫離所致)、視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜小動脈硬化等改變有關。OCT檢查可清晰地顯示劈裂的層次和程度、黃斑裂孔的等級、黃斑前膜以及孔源性視網(wǎng)膜脫離等改變。但在OCT上，視網(wǎng)膜脫離的表現(xiàn)往往掩蓋與之共存的視網(wǎng)膜劈裂，且視網(wǎng)膜脫離在眼底照片上的改變通常也影響對眼底萎縮改變嚴重程度的評估。因此ATN分類同時基于各病變在眼底照片和OCT上的特征對MM進行分級，可能會造成不同病變影像學特征的相互影響，進而干擾對疾病的準確分級。

在治療上，玻璃體切除是最常見的解除視網(wǎng)膜牽拉的治療。黃斑劈裂患者病情進展到中心凹視網(wǎng)膜脫離時，行玻璃體切除可預防黃斑裂孔及裂孔性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。玻璃體切除伴內(nèi)界膜(internal limiting membrane，ILM)剝離在治療不同類型近視牽引性黃斑病變中應用較為廣泛，其治療效果及術后視力提高在黃斑劈裂及中心凹視網(wǎng)膜脫離中較為顯著，并且可以防止牽拉性視網(wǎng)膜脫離的復發(fā)[24]。但有研究[25]發(fā)現(xiàn)玻璃體切除伴ILM剝離術后易誘發(fā)全層黃斑裂孔(5.1%～28.6%)等并發(fā)癥，同時提出中心凹ILM的保留可以減少玻璃體切除術后黃斑裂孔、黃斑裂孔性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的發(fā)生。

3.4 近視性CNV

近視性CNV 是病理性近視眼最嚴重的并發(fā)癥之一，通常導致中心視力突然下降，而后呈進行性的降低[26]。病理性近視患者中約5%～11%眼底發(fā)生CNV改變，其中，30%單眼伴有CNV的患者在8年內(nèi)另一只眼最終也發(fā)生CNV改變[27]。脈絡膜新生的毛細血管通過Bruch膜裂孔擴展，在Bruch膜與RPE層之間、視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層與RPE層之間，或RPE層與脈絡膜之間增殖，進而引起層間滲液、出血等的發(fā)生。因此引起CNV發(fā)生的主要機制[28-30]包括漆裂紋的存在、促血管生長因子和抗血管生長因子之間的不平衡、RPE細胞暴露和Bruch膜的破壞(由后鞏膜葡萄腫引起)等。有研究[31]證明新生血管膜周圍深色邊沿的缺損和漆裂紋的存在與近視性CNV復發(fā)風險的增加有關。但早期研究[10]發(fā)現(xiàn)：盡管漆裂紋是CNV發(fā)生的危險因素，其進展為CNV較為少見(13%)，大多數(shù)則進展為斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮(43%)，且漆裂紋往往發(fā)生在MM的早期。而ATN分類系統(tǒng)將漆裂紋與CNV歸為一類，使得部分原本進展為斑片狀萎縮的漆裂紋歸為了新生血管組從而影響MM進展變化的準確評估。

FFA可用于確診近視性CNV，典型表現(xiàn)為早期呈局限性強熒光，晚期熒光素向視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離區(qū)滲漏。OCT可以清晰表現(xiàn)出CNV不同階段的特征改變[32]，活動期表現(xiàn)為RPE層上方高反射成分的圓頂狀抬高；瘢痕期表現(xiàn)為CNV內(nèi)表面的高反射，伴有下方組織反射衰減；萎縮期表現(xiàn)為CNV變平以及由脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮發(fā)展所致的周圍脈絡膜反射增加。FFA與頻域光相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)的結合可使診斷近視性CNV的敏感性提高到97%[33]。無創(chuàng)性眼底檢查OCTA對近視性CNV的診斷也具有較高的敏感性(90.48%)和特異性(93.75%)，主要表現(xiàn)為形狀不規(guī)則、邊緣模糊及無可見的血管核心，且大多數(shù)活動性CNV表現(xiàn)為新生血管網(wǎng)的交錯纏結[34]。

過去對于CNV 的治療有多種方法，包括視網(wǎng)膜激光光凝治療、光動力療法、經(jīng)瞳孔溫熱療法、光動力療法聯(lián)合玻璃體腔注射皮質(zhì)類固醇等，但這些方法均不能對視力帶來顯著改善。目前，玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子治療CNV安全有效，已成為CNV的一線治療方法[35]。同時，有研究[36]發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子對其他疾病相關性CNV的治療是有效的，但對于近視性CNV的治療效果目前尚不明確，仍需進一步的研究進行證實，為近視性CNV的治療提供更多的選擇。

4 結語

MM作為一種潛在的致盲性眼病，將導致視力障礙和視功能的不可逆損傷。而對MM進行詳細、全面的分類則有助于更好的定義疾病階段和及時采取相應干預措施來控制疾病的發(fā)生與發(fā)展，減輕疾病對視力的損害。目前，關于MM的分類(ATN分類)雖然綜合了萎縮、牽引和新生血管成分，包含了黃斑區(qū)病理改變的眾多內(nèi)容，但對于某些疾病的分類劃分仍存在爭議，并且對于漆裂紋的診斷在該分類中并沒有制定較為客觀、統(tǒng)一的診斷標準，不同醫(yī)生依據(jù)不同的診斷工具，將導致疾病分類出現(xiàn)偏差。隨著眼底成像技術的成熟與發(fā)展，未來對MM的診斷會更加準確、客觀，以及對ATN分類系統(tǒng)的進一步完善，將有利于之后對MM進展變化的研究，進而為疾病的早期預防、手術方式的選擇以及預后的評估提供較大的價值。