基于圖卷積的蛋白質(zhì)復(fù)合物篩選模型

高盼

摘要：蛋白質(zhì)復(fù)合物的預(yù)測對生物研究至關(guān)重要，現(xiàn)有的預(yù)測算法主要是基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的局部結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)算法，其存在一定的局限性，無法利用已知復(fù)合物作為先驗知識，無法有效融合蛋白質(zhì)生物關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)，因此其預(yù)測結(jié)果中會存在部分不符合復(fù)合物形成規(guī)律的樣本。本文提出基于圖卷積的復(fù)合物篩選模型，該模型充分考慮了蛋白質(zhì)特征，在蛋白質(zhì)復(fù)合物對應(yīng)的局部圖中將特征進行深度融合，從而有效地對蛋白質(zhì)復(fù)合物進行評分，識別并剔除一般復(fù)合物預(yù)測算法結(jié)果中的低分復(fù)合物樣本，提高其預(yù)測的準確性。

關(guān)鍵詞：蛋白質(zhì)復(fù)合物;生物信息學;圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

中圖分類號：TP183? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1009-3044（2021）07-0186-02

1 引言

蛋白質(zhì)復(fù)合物是蛋白質(zhì)相互結(jié)合完成某一項生物功能的集合。生物學上蛋白質(zhì)復(fù)合物的識別與研究在生物檢測、細胞分析、藥物研發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮至關(guān)重要的作用，能有效幫助研究人員發(fā)掘生命活動的規(guī)律。傳統(tǒng)的基于生物實驗的方法可以識別蛋白質(zhì)復(fù)合物，但其成本較高、周期較長，無法滿足大規(guī)模數(shù)據(jù)時代的研究需求?，F(xiàn)有的蛋白質(zhì)復(fù)合物預(yù)測算法主要是基于計算的算法，將蛋白質(zhì)之間廣泛的相互作用抽象成圖，蛋白質(zhì)復(fù)合物抽象為圖中的局部結(jié)構(gòu)，此時蛋白質(zhì)復(fù)合物預(yù)測問題轉(zhuǎn)換為局部子圖發(fā)現(xiàn)問題。但是基于計算的預(yù)測算法具有一定的局限性，其無法利用已知復(fù)合物作為先驗知識，無法有效融合蛋白質(zhì)生物關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)，因此其預(yù)測結(jié)果中會存在部分不符合復(fù)合物形成規(guī)律的樣本。本文提出基于圖卷積的復(fù)合物篩選模型，該模型充分考慮了蛋白質(zhì)特征，在蛋白質(zhì)復(fù)合物對應(yīng)的局部圖中將特征進行深度融合，從而有效地對蛋白質(zhì)復(fù)合物進行評分，識別并剔除一般復(fù)合物預(yù)測算法結(jié)果中的低分復(fù)合物樣本，提高其預(yù)測的準確性。

2 復(fù)合物特征子圖數(shù)據(jù)集構(gòu)建

已驗證蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)據(jù)集中每一個樣本為蛋白質(zhì)集合，代表某一個復(fù)合物中蛋白質(zhì)種類。但是集合數(shù)據(jù)不具有可學習性，因此本文提出了復(fù)合物特征子圖的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)生成方法，將集合數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為可學習的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。下面介紹具體的復(fù)合物特征子圖數(shù)據(jù)集生成過程。

基于蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)集構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（簡稱互作網(wǎng)絡(luò)）。迄今為止，釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）相關(guān)的蛋白質(zhì)領(lǐng)域研究較為深入，其標準復(fù)合物數(shù)據(jù)包括MIPS數(shù)據(jù)集、CYC2008數(shù)據(jù)集等等，蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)包括DIP數(shù)據(jù)集、Biogrid數(shù)據(jù)集、Gavin數(shù)據(jù)集等，因此其數(shù)據(jù)基礎(chǔ)是比較完備的。本文基于DIP[1]蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)集展開研究，其中包含著多對蛋白質(zhì)相互作用，每一對蛋白質(zhì)相互作用有相應(yīng)的編號i和編號j，表示這兩個蛋白質(zhì)之間存在相互作用關(guān)系。本文以數(shù)據(jù)集中的互作關(guān)系作為鄰邊構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，形成圖結(jié)構(gòu)（Graph）的形式G={V，E}，其中V表示所有蛋白質(zhì)結(jié)點，E表示所有蛋白質(zhì)相互作用鄰邊。

在互作網(wǎng)絡(luò)中嵌入結(jié)點特征，形成帶特征的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（簡稱特征互作網(wǎng)絡(luò)）。圖結(jié)構(gòu)是高維的復(fù)雜的數(shù)據(jù)，可能包含噪聲和冗余信息，結(jié)點特征嵌入就是將網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)從高維表示隱射維低維表示，其低維嵌入維度通常越小于網(wǎng)絡(luò)的結(jié)點數(shù)量，從而達到網(wǎng)絡(luò)去噪以及結(jié)點表示的目的。本文提出了兩種結(jié)點特征嵌入方法，第一種是基于圖自編碼器嵌入（Graph Auto Encoder，GAE）[2]，維度16維，第二種是基于深度隨機游走嵌入（Deepwalk），維度64維。結(jié)合GAE和Deepwalk結(jié)點特征嵌入維度為80維。

從特征互作網(wǎng)絡(luò)中提取特征子圖。特征子圖是由蛋白質(zhì)復(fù)合物的集合數(shù)據(jù)作為結(jié)點集合在特征互作網(wǎng)絡(luò)中提取子圖構(gòu)建。按照蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)據(jù)來源劃分，特征子圖分為正樣本特征子圖、中間樣本特征子圖、負樣本特征子圖和待篩選特征子圖。訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中正樣本特征子圖由CYC2008標準復(fù)合物數(shù)據(jù)集[3]提取，中間樣本特征子圖由COACH算法的預(yù)測結(jié)果提取，負樣本特征子圖由隨機子圖。在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，子圖不同類別具有不同標簽，同時依據(jù)標準復(fù)合物鄰居相似性評分指標，子圖具有相應(yīng)0～1的評分，評分越接近1表示該復(fù)合物越接近標準復(fù)合物。待篩選特征子圖由多種基于密集子圖的復(fù)合物預(yù)測算法構(gòu)成，分別為Dpclus算法[4]、Clique算法和IPCA算法。

3 基于圖卷積的復(fù)合物評價模型

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)快速發(fā)展，其具有高效的特征提取能力，但其只能處理平移不變性的歐氏空間數(shù)據(jù)。特征子圖的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)是非歐式空間數(shù)據(jù)，每個結(jié)點的局部結(jié)構(gòu)由于其鄰邊和對應(yīng)的鄰居結(jié)點是各不相同的，因此其是具有差異性的，圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[5]（Graph Convolution Network，簡稱GCN）基于鄰居特征聚集以及特征轉(zhuǎn)換矩陣作為卷積核的思想巧妙地實現(xiàn)了圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上的卷積過程。在數(shù)據(jù)集構(gòu)建階段本文已將復(fù)合物的集合數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為特征子圖數(shù)據(jù)，特征子圖為非歐式空間高維圖結(jié)構(gòu)，本文基于圖卷積的算法本文對蛋白質(zhì)復(fù)合物的高維圖結(jié)構(gòu)進行深度融合，從而提取復(fù)合物特征并對特征做進一步處理。

本文采用了如下的GCN的更新方法，在圖結(jié)構(gòu)中，輸入為公式如下所示.：

其中H為n*m的矩陣，代表圖結(jié)構(gòu)中結(jié)點特征矩陣，n為圖結(jié)構(gòu)中結(jié)點數(shù)量，m為特征維度。其中（l）上標表示第l層特征，（l+1）上標表示第l+1層特征，上式即表示特征層級更新方法。A為n*n矩陣，表示圖結(jié)構(gòu)鄰接矩陣，而A-hat標志表示經(jīng)過拉普拉斯平滑的鄰接矩陣。圖卷積的過程本質(zhì)是結(jié)點之間的信息匯總及更新過程，平滑處理使得信息流動會依據(jù)源點的度數(shù)和匯點的度數(shù)做相應(yīng)的歸一化處理，對度數(shù)過大的結(jié)點進行正則化懲罰。W為m*m的矩陣，表示圖卷積的核參數(shù)，對應(yīng)著特征匯聚之后的轉(zhuǎn)換。σ表示激活函數(shù)。

基于圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，本文提出了復(fù)合物評價模型，該模型將特征子圖中的結(jié)點特征進行深度融合和動態(tài)更新，提取全局子圖特征，并基于全局子圖特征進行分類與評分，其具體過程如圖1所示。

從圖中可以得出，該模型的輸入為特征子圖的初始結(jié)點特征矩陣，其特征維度為80維，由GAE和Deepwalk嵌入拼接構(gòu)成。采用了兩層圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取特征，經(jīng)過第一層GCN層特征更新，80維初始結(jié)點特征轉(zhuǎn)換為64維結(jié)點隱層特征，使得結(jié)點獲取直徑3的局部特征結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，經(jīng)過第二層GCN層特征更新，64維結(jié)點隱層特征轉(zhuǎn)換為更深層次的64維結(jié)點隱層特征，使得結(jié)點獲取直徑5內(nèi)的局部特征結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。結(jié)點特征深度嵌入之后，將子圖所有結(jié)點特征池化，以池化特征作為復(fù)合物子圖整體特征表示，至此就完成了復(fù)合物的特征嵌入。具體的池化過程為將所有結(jié)點特征分別進行平均值池化和最大值池化，拼接起來維1*128維特征。在子圖特征基礎(chǔ)上，經(jīng)過兩層感知器模型以及Softmax激活函數(shù)，得到子圖的分類結(jié)果，計算相應(yīng)的分類損失;經(jīng)過另外兩層感知器模型以及Sigmoid激活函數(shù)，得到子圖的評分結(jié)果，計算相應(yīng)的評分損失。最終的損失函數(shù)為分類和損失與評分損失綜合起來。

4 實驗設(shè)計與結(jié)果

本文對比了基于隨機特征的模型和基于圖論拓撲特征的模型。基于隨機特征的模型輸入結(jié)點特征為隨機數(shù)據(jù)，基于圖論拓撲特征的模型采用度分布，結(jié)點數(shù)等統(tǒng)計特征直接作為子圖特征。實驗中在DIP網(wǎng)絡(luò)中訓(xùn)練模型，在待篩選數(shù)據(jù)中保留分類結(jié)果與評分結(jié)果為達到閾值的樣本，形成篩選后數(shù)據(jù)。評價階段對比了篩選前后復(fù)合物數(shù)據(jù)的F1值指標，具體結(jié)果如圖2所示。

對比結(jié)果表明基于圖卷積的蛋白質(zhì)復(fù)合物篩選模型有效地提高了F1評價指標，同時證明了結(jié)點特征的有效性以及圖卷積特征融合方法的有效性。

5 結(jié)束語

本文提出了基于圖卷積的蛋白質(zhì)復(fù)合物篩選模型。提出了蛋白質(zhì)復(fù)合物特征子圖的構(gòu)建方法，包括蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，基于GAE和Deepwalk的結(jié)點特征嵌入和復(fù)合物特征子圖提取。本文將圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于蛋白質(zhì)復(fù)合物的特征提取中，經(jīng)過多層圖卷積獲得結(jié)點深入嵌入特征，池化方法獲取子圖特征，基于子圖特征獲取復(fù)合物評分結(jié)果和分類結(jié)果。通過對復(fù)合物的分類與評分篩選一般性預(yù)測算法的有效復(fù)合物，經(jīng)過多個對比實驗表明，基于圖卷積的篩選模型篩選之后的復(fù)合物樣本F1評價指標在三種預(yù)測算法中均有大幅提升。

參考文獻：

[1] Salwinski L ， Miller C S ， Smith A J ， et al. The Database of Interacting Proteins： 2004 Update[J]. Nucl Acids Res，2004（32）： D449-451.

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[3] Shuye P ， Jessica W ， Brian T ， et al. Up-to-date catalogues of yeast protein complexes[J]. Nucleic Acids Research， 2009， 37（3）：825-831.

[4] Altaf-Ul-Amin M ， Shinbo Y ， Mihara K ， et al. Development and implementation of an algorithm for detection of protein complexes in large interaction networks[J]. Bmc Bioinformatics， 2006，7（1）：1-13.

[5] Kipf T N， Welling M. Semi-Supervised Classification with Graph Convolutional Networks[A]. 5th International Conference on Learning Representations[C].Open Review.net，2017.

【通聯(lián)編輯：光文玲】