白癜風(fēng)合并晚發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐鳳鳳，李漾超，李 云

視神經(jīng)脊髓炎譜系病(Neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSOD)是一種自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，主要累及視神經(jīng)、脊髓和延髓，也可累及丘腦和大腦皮質(zhì)，病因主要與水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗體介導(dǎo)的自身免疫損害相關(guān)。

NMOSD 首次發(fā)病多見于青壯年，中位年39歲，晚發(fā)型的NMOSD(late-onset neuromyelitis optica spectrum disorders，LONMOSD)患者相對少見，且因老年 NMOSD患者免疫狀態(tài)的特殊性，其在臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像表現(xiàn)上可能與青年患者存在一定的差異。免疫性疾病合并視神經(jīng)脊髓炎譜系病臨床罕見?，F(xiàn)將我院收住的1例合并白癜風(fēng)的晚發(fā)型NMOSD 報道如下。

1 病例資料

患者，女，71歲，以“四肢無力伴小便失禁4 d”為主訴于2019年11月23日就診于大理大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?019年11月19日無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢無力，表現(xiàn)為雙手持物費(fèi)力，雙上肢上抬困難，次日出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為站立困難，無法自行行走，伴小便失禁，癥狀逐漸加重并感咳嗽費(fèi)力，無法自主咳痰，咀嚼費(fèi)力。無頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、嘔吐、意識障礙、四肢抽搐等。既往史：患“白癜風(fēng)”50余年，癥狀逐漸進(jìn)展，未曾特殊診治，10余年前曾有“腦出血”病史(具體診療經(jīng)過患者及家屬述不清)，余個人史、月經(jīng)史、婚育史、家族史等無特殊。

入院查體：神清，語利，面部、軀干及四肢多處大小不等的乳白色色素脫失斑(見圖2)，左下肺少量濕羅音；認(rèn)知功能正常，無精神癥狀，腦膜刺激征(-)。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，直接及間接對光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動正常，無復(fù)視及眼球震顫。雙側(cè)鼻唇溝對稱，示齒雙側(cè)口角無偏斜，鼓腮雙側(cè)口角無漏氣，伸舌居中，懸雍垂居中，咽反射存在。左側(cè)三角肌肌力Ⅴ級、肱二頭肌肌力Ⅴ級、肱三頭肌肌力Ⅴ級、握力Ⅲ級，右側(cè)三角肌肌力Ⅴ級、肱二頭肌肌力Ⅴ級、肱三頭肌肌力Ⅳ級、握力Ⅲ-級，左側(cè)股四頭肌肌力Ⅰ級、股后肌肌力Ⅰ級、脛前肌肌力Ⅰ級，腓腸肌肌力Ⅰ級，右側(cè)股四頭肌肌力Ⅲ級、股后肌肌力Ⅲ級、脛前肌肌力Ⅴ級，腓腸肌肌力Ⅴ級；雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射(-)，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力降低，雙側(cè)乳頭水平線以下針刺覺、震動覺減退，左側(cè)較明顯，左側(cè)Chaddock征可疑陽性，余病理征陰性。植物神經(jīng)功能：小便失禁，余未見明顯異常。

圖2 面部、四肢多處大小不等的乳白色色素脫失斑

輔助檢查：血清AQP4抗體：陽性(1∶10)；腦脊液AQP4抗體：陰性；血、清腦脊液抗MOG抗體陰性，血、清腦脊液抗GFAP抗體陰性，血清和腦脊液中未見OB；小便常規(guī)：隱血(+)；hsCRP>10.00 mg/L(正常值：<2 mg/L)；常規(guī)C-反應(yīng)蛋白：28.08 mg/L(正常值：<10 mg/L)；血常規(guī)：WBC：9.13×109/L(正常值：4-10×109/L)、NEUT%：64.3%(正常值：50%～75%)、LYMP%：26.2%(正常值：20%～40%)；血生化：GGT 56 U/L(正常值：11～50 U/L)、AST 152 U/L(正常值：0～50 U/L)、Urea 8.34 mmol/L(正常值：2.86～8.20 mmol/L)、GLUC 14.39 mmol/L(正常值：3.89～6.11 mmol/L)；心梗五項：D-D 4560 ng/ml(正常值：0-600 ng/ml)、MYO>500 ng/ml(正常值：0-107 ng/ml)；腦脊液生化：CL 129.2 mmol/L(正常值：119-129 mmol/L)、GLUC 5.01 mmol/L(正常值：2.50～3.90 mmol/L)；凝血功能、抗核抗體譜、術(shù)前九項、電解質(zhì)、腦脊液常規(guī)、腦脊液培養(yǎng)、腫瘤全套、痰培養(yǎng)未見明顯異常。

頸椎MRI平掃+增強(qiáng)：C6/7椎間盤膨出，頸椎退行性骨關(guān)節(jié)病；C5-T1水平脊髓內(nèi)條片狀異常信號；胸椎MRI平掃：胸椎退行性改變，骨質(zhì)疏松，各胸椎椎間盤輕度變性，伴膨出，T1水平脊髓內(nèi)條片狀異常信號影(見圖1)；頭部MRI平掃：(1)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔梗灶(慢性期)。右側(cè)島葉軟化灶；(2)雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)及半卵圓中心散在脫髓鞘改變；(3)篩竇慢性炎癥(見圖1)。頭部CT：右側(cè)額顳葉及右側(cè)基底節(jié)區(qū)斑片狀腦軟化灶。視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)視覺傳導(dǎo)通路異常。體感誘發(fā)電位：雙側(cè)上肢體感傳導(dǎo)通路未見明顯異常，雙側(cè)下肢-頂部體感傳導(dǎo)通路異常，左側(cè)較重。心電圖：未見明顯異常；雙肺CT：左肺上葉舌段及右肺下葉感染，局部胸膜增厚粘連。腹部彩超：1.肝回聲不均勻聲像；2.宮內(nèi)不均勻地回聲像(性質(zhì)待查)；心臟彩超：(1)心臟大小結(jié)構(gòu)未見明顯異常；(2)左室舒張功能降低，收縮功能正常，主動脈瓣少量反流。

圖1 A、B：頸椎MRI平掃+增強(qiáng)：C5～T1水平脊髓內(nèi)條片狀異常信號影；C：胸椎MRI平掃：T1水平脊髓內(nèi)條片狀異常信號影；D：頭部MRI平掃：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔梗灶(慢性期)；右側(cè)島葉軟化灶；雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)及半卵圓中心散在脫髓鞘改變

診療經(jīng)過及隨訪：入院后予以“甲潑尼龍 500 mg”沖擊治療7 d、“甲潑尼龍 240 mg”治療7 d，“甲潑尼龍 120 mg”治療7 d，直至激素減量至潑尼松片60 mg口服，維生素B1、B12、甲鈷胺”營養(yǎng)神經(jīng)、“七葉皂甙”減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫、“多烯磷脂酰膽堿膠囊”改善肝功能、補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣護(hù)胃等對癥支持治療。治療20 d后患者四肢無力較前改善，小便正常，查體：雙上肢近端肌力Ⅴ-級，雙側(cè)側(cè)握力Ⅳ-級，左下肢近端肌力Ⅳ-級，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ級，右下肢近端肌力Ⅴ-級，遠(yuǎn)端肌力Ⅴ級，雙側(cè)肋弓以下針刺覺、震動覺減退，左側(cè)較右側(cè)減退明顯，余查體未見明顯異常。出院1 m后隨訪，癥狀較前緩解，能緩慢自行行走，雙手持物穩(wěn)。

2 討 論

白癜風(fēng)(Vitiligo)是一種常見的原發(fā)性、局限或泛發(fā)性的皮膚色素脫失性疾病，由皮膚和毛囊的功能性黑素細(xì)胞的減少或喪失引起。該病在人群中的患病率約為1%～2%。迄今為止，其病因及發(fā)病機(jī)理尚未闡明，發(fā)病機(jī)制假說主要有遺傳、免疫、氧化應(yīng)激、神經(jīng)體液、黑素細(xì)胞凋亡和丟失、紫外線損傷機(jī)制等[1]。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前主流的觀點認(rèn)為，氧化應(yīng)激作為重要始動因素，介導(dǎo)黑素細(xì)胞內(nèi)在損傷，激活皮膚局部固有免疫反應(yīng)，同時誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞趨化因子、細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而啟動針對黑素細(xì)胞的特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，是導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制[2]。白癜風(fēng)的發(fā)病與自身免疫異常密切相關(guān)：體液免疫：白癜風(fēng)患者血清抗黑素細(xì)胞抗體，抗酪氨酸酶抗體，抗酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1抗體等可誘導(dǎo)與發(fā)病相關(guān)的體液免疫；細(xì)胞免疫：主要與CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CLA)繼而對黑素細(xì)胞的破壞、CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞減少、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少等相關(guān)；固有免疫：白癜風(fēng)皮損邊緣朗格罕細(xì)胞、肥大細(xì)胞數(shù)量增加、在白癜風(fēng)患者外周血中活化的NK細(xì)胞增加等[3]。研究發(fā)現(xiàn)：①10%-15%的白癜風(fēng)患者同時存在自身免疫性疾病。②最近的研究表明，白癜風(fēng)與自身免疫性疾病有共同的遺傳基因位點。③免疫調(diào)節(jié)治療對白癜風(fēng)有效。④白癜風(fēng)患者中，與自身免疫相關(guān)的抗體：ATPO、ATG、ANA、AGPCA、ASMA、AMA、抗腎上腺抗體等陽性率明顯升高[4]。通過大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者容易伴隨自身免疫病的發(fā)作，如自身免疫性甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病[1]、慢性蕁麻疹、斑禿[5]等。自身免疫系統(tǒng)疾病發(fā)作時誘導(dǎo)細(xì)胞因子(如堿性成纖維細(xì)胞生長因子，白細(xì)胞介素，腫瘤壞死因子-α等)增殖分化，這些細(xì)胞因子與黑色素細(xì)胞表面結(jié)合物結(jié)合，最終導(dǎo)致黑色素細(xì)胞的凋亡引發(fā)白癜風(fēng)[6]。

NMOSD是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓，其發(fā)病主要與AQP4或抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白IgG介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答反應(yīng)異常相關(guān)，而 AQP4作為特異性抗體診斷NMOSD的靈敏度為73%，特異度為91%，臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎，縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎等為主要表現(xiàn)[7]。NMOSD發(fā)病年齡分布范圍較大，包括16.6%的兒童發(fā)病患者及25%的老年(>65歲)患者，65歲以上的為晚發(fā)型NMOSD患者，75歲以上的為超晚發(fā)型NMOSD患者，超晚發(fā)型NMOSD患者較為罕見，多以個案報道研究[8]。本例患者為71歲老年女性，急性起病，發(fā)病前無明顯誘因，患者首發(fā)癥狀為四肢無力伴小便失禁，存在長節(jié)段橫貫性脊髓炎、AQP4-IgG陽性，符合相對少見的晚發(fā)型NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病可以合并多種自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)、橋本甲狀腺炎、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[9]。此外，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病常合并免疫指標(biāo)異常[10]，如抗核抗體(ANAs)、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗甲狀腺抗體等。這些抗體可能增強(qiáng)AQP4-IgG參與的體液免疫反應(yīng)，可作為評估NMOSD預(yù)后的參考指標(biāo)。SS-A抗原存在內(nèi)皮細(xì)胞上，而SS-A 抗體會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破損，故推測 SS-A 抗體與血-腦脊液屏障破壞有關(guān)，繼而激發(fā) AQP4 抗體的產(chǎn)生[11，12]。CD4和CD8細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)中心樞紐，當(dāng)其失調(diào)或缺陷時，易引起自身免疫性疾病。檢索文獻(xiàn)有視神經(jīng)脊髓炎伴白癜風(fēng)1例個案報道兩次檢查患者CD4降低，CD8增加，免疫球蛋白增加，提示白癜風(fēng)與視神經(jīng)脊髓炎這兩種疾病都與自身免疫疾病相關(guān)，可能是一種疾病的2個臨床表現(xiàn)[13]。綜上，本例患者同時患有白癜風(fēng)、視神經(jīng)脊髓炎，可能存在共病現(xiàn)象。

關(guān)于治療合并免疫性疾病的NMOSD涉及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換等，藥物的選擇上越來越趨于個體化[14]。靜脈內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療為急性發(fā)作時的首選方案，可以短期內(nèi)能促進(jìn)NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)[5]。其作用機(jī)制包括抗炎性反應(yīng)和免疫抑制，減少淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，降低細(xì)胞黏附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，減少前炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄等。一般采用大劑量、短療程的治療原則[15]。本例患者急性期采用糖皮質(zhì)激素治療后四肢無力、小便失禁均有明顯恢復(fù)。VLONMOSD患者因高齡、共患病多，對大劑量激素沖擊耐受性差。血漿置換可作為治療超晚發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(VLONMOSD)患者的首選或補(bǔ)救治療措施，安全性基本良好，具體機(jī)制可能是由于AQP4抗體或其他抗體和炎性細(xì)胞因子的快速清除.從而防止了星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失和興奮性毒性級聯(lián)反應(yīng)[16]。緩解期為了預(yù)防和減少復(fù)發(fā)，可使用免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，臨床療效較為明顯。此外，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，利妥昔單抗等生物制劑在誘導(dǎo)疾病緩解方面均有一定療效，可適用于對傳統(tǒng)治療反應(yīng)差、反復(fù)發(fā)作進(jìn)展的患者[17]。楊麗娜等研究中發(fā)現(xiàn)LONMOSD 患者疾病嚴(yán)重程度與血清 AQP-4 抗體水平呈正相關(guān)[18]。該患者血清AQP4抗體：陽性(1∶10)；腦脊液AQP4抗體：陰性，予以治療后癥狀好轉(zhuǎn)明顯，且未遺留嚴(yán)重后遺癥，預(yù)后相對較好，與上述研究相符合。AQP4 除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)外，還在骨骼肌，肺，胃的壁細(xì)胞等組織表達(dá)。有文獻(xiàn)報道在NMOSD 患者中，發(fā)現(xiàn)乳腺癌，甲狀腺 Hurthle 細(xì)胞腫瘤，類癌等多種類型腫瘤。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可出現(xiàn)在腫瘤之前或之后，并提出腫瘤細(xì)胞可能表達(dá)觸發(fā)AQP4 免疫反應(yīng)的相關(guān)抗原。因此，對于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者建議檢測自身免疫抗體及篩查腫瘤，提高診斷的準(zhǔn)確性并避免延誤治療[19]。既往的研究提出，NMOSD 的首發(fā)年齡越大，其預(yù)后越差，常遺留永久性殘疾甚至死亡，這可能與老年患者抵抗免疫與炎癥反應(yīng)的能力明顯下降，對抗炎藥的反應(yīng)差，機(jī)體修復(fù)機(jī)制下降有關(guān)[20]。本例患者雖遺留后遺癥，但癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，說明白癜風(fēng)合并NMOSD臨床病例罕見，與既往研究不相符，對于如何選用更有效的檢查及治療策略還有待大樣本進(jìn)一步驗證。