小劑量利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)難治性血小板減少的療效及安全性分析

李金銘，陳 琳，姜國(guó)平，李慧穎，呂英春，江 濤，孟天犁，呂 程

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130000；2.吉林省人民醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

自身免疫性血小板減少癥(AITP)是自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)常見的血液學(xué)表現(xiàn)，在20%～40%的患者中發(fā)現(xiàn)是由血小板糖蛋白的自身抗體介導(dǎo)的血小板加速破壞的結(jié)果[1]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多個(gè)系統(tǒng)及臟器的自身免疫性疾病。它具有廣泛的臨床表現(xiàn)，并與幾種自身抗體相關(guān)[2]。 血液學(xué)異常，包括血小板減少和白細(xì)胞減少，是SLE常見的臨床表現(xiàn)。根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的分類標(biāo)準(zhǔn)，血小板減少被認(rèn)為是SLE的血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)之一[3]。估計(jì)其患病率在10%～40%之間[4]。SLE繼發(fā)血小板減少的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，研究表明，體液免疫及細(xì)胞免疫均參與了其發(fā)病[5]，盡管大部分患者對(duì)激素和免疫抑制劑治療應(yīng)答良好，但仍有部分患者出現(xiàn)對(duì)多種藥物治療效果不佳甚至無效，臨床上稱之為難治性狼瘡繼發(fā)血小板減少(refractory lupus thrombocytopenia RLIP)[6]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡其病理生理學(xué)的突出特點(diǎn)是免疫功能紊亂，B淋巴細(xì)胞功能異常亢進(jìn)產(chǎn)生大量致病性自身抗體，引起組織損傷。而利妥昔單抗(RTX)是特異性針對(duì)CD20陽(yáng)性B細(xì)胞的靶向藥物，可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞凋亡以治療B淋巴細(xì)胞過度增殖所致的疾病。理論上可以對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療有效[7]。

目前國(guó)內(nèi)外研究表明RTX已成為特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura ITP) 的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物，以減少脾臟切除率[8]。而SLE繼發(fā)難治性血小板減少發(fā)病機(jī)制同ITP類似，所以本研究對(duì)小劑量 RTX 治療 SLE 繼發(fā)難治性血小板減少進(jìn)行了初步分析，對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年10月～2020年6月我院住院并隨訪的SLE繼發(fā)難治性血小板減少患者8例，診斷均符合相應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)[9],且經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑(長(zhǎng)春新堿或硫唑嘌呤、大劑量靜脈用丙種球蛋白等)治療或脾切除無效，排除血液系統(tǒng)疾病、藥物相關(guān)性血小板減少。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2治療方法：給予靜脈滴注RTX 100 mg，每周1次，共4次，用藥前肌注鹽酸異丙嗪針50 mg，靜脈滴注地塞米松10 mg。

1.3療效評(píng)估：評(píng)價(jià)血小板計(jì)數(shù)：有效(CR)：血小板計(jì)數(shù)>100×109/L;部分有效(PR)：50×109/L≤血小板計(jì)數(shù)≤100×109/L;無效(NR)：血小板計(jì)數(shù)<50×109/L；總體有效(OR)：血小板計(jì)數(shù)>50×109/L[10]。

1.4指標(biāo)觀察：觀察治療前后患者血小板計(jì)數(shù)，初始每周1次，4周后改為每4周1次。治療前及治療后每4周測(cè)定血清免疫球蛋白定量(IgG、IgM、IgA、IgE)、CD3+、CD4+/CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體，并記錄相應(yīng)臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)度評(píng)分變化。

2 結(jié)果

2.1SLE臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)度評(píng)分變化：患者治療前原發(fā)病均為重度活動(dòng)，SLEDAI評(píng)分(31.13±7.88)分，中位SLEDAI評(píng)分30(18～43)分，治療后4周時(shí)SLEDAI評(píng)分(11.38±3.07)分，中位SLEDAI評(píng)分20(10～30)分，治療后12周時(shí)SLEDAI評(píng)分(12.50±7.13)分，中位SLEDAI評(píng)分10(10～24)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P=0.000、P=0.002)。此外8例患者臨床癥狀較治療前均有所改善。

2.2血小板計(jì)數(shù)變化：見表1、表2?；颊咧形谎“逵?jì)數(shù)為 3(1～98)×109/L，均無嚴(yán)重內(nèi)臟出血。4周時(shí)中位血小板計(jì)數(shù)為111(1～285)×109/L，CR 5例；8周時(shí)中位血小板計(jì)數(shù)為54.5(1～232)×109/L，CR 2例，PR 2例；12周時(shí)中位血小板計(jì)數(shù)為50(1～228)×109/L，CR 2例，PR 2例。應(yīng)用利妥昔單抗后，8周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)有整體升高趨勢(shì)，其中治療后3周、4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),P值依次為0.048、0.049；8周后血小板變化趨勢(shì)略有下降，考慮可能于其在體內(nèi)血藥濃度下降有關(guān)，但本試驗(yàn)樣本量小，不足以說明該藥在8周后療效下降有意義，此結(jié)論仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

表1 治療前后血小板計(jì)數(shù)變化(×109/L)

表2 治療前后血小板改善絕對(duì)值變化

2.3淋巴細(xì)胞免疫分析：見表4。CD3+、CD4+/CD8+較治療前略有升高，但升高幅度不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前也有研究[11]發(fā)現(xiàn)狼瘡活動(dòng)期CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不降反而升高，與本研究結(jié)果不一致，具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。B細(xì)胞、NK細(xì)胞在治療前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：見表5、表6。8例患者的IgG、IgA、IgM、IgE在RTX治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4均恢復(fù)到正常范圍，紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等炎性介質(zhì)均有所改善。其中紅細(xì)胞沉降率、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4在治療后4周、治療后8周、治療后12周與治療前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，紅細(xì)胞沉降率P值依次為0.000、0.000、0.000，C3P值依次為0.001、0.003、0.004，C4P值依次為0.001、0.021、0.034。

2.5不良反應(yīng)：見表7、表8。治療過程中均未出現(xiàn)輸液反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)，8例患者的白細(xì)胞、血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮在RTX治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪24～96周，無患者出現(xiàn)明顯發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)等不良反應(yīng)，且無呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等感染的發(fā)生。

表4 治療前后淋巴細(xì)胞免疫分型改善絕對(duì)值變化

表5 治療前后其他指標(biāo)改善絕對(duì)值變化

表6 治療前后其他指標(biāo)改善絕對(duì)值變化

表7 治療前后血細(xì)胞改善絕對(duì)值變化

表8 治療前后肝腎功能改善絕對(duì)值變化

3 討論

利妥昔單抗最初開發(fā)用于治療非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤，自1997年以來，已廣泛用于治療自身抗體介導(dǎo)的疾病[12]。最近，RTX在治療AITP和其他自身免疫性疾病方面也顯示出了良好的前景。Kneitz等人在2002年描述了RTX療法[13]是治療SLE和AITP的第一個(gè)成功案例。國(guó)內(nèi)外對(duì)于小劑量RTX(100mg/周×4次)應(yīng)用于免疫性血小板減少的報(bào)道多以個(gè)案或小規(guī)模病例報(bào)道為主。小劑量RTX(100mg/周×4次)方案最早由Provan等于2007年提出，用于11例常規(guī)治療無效的免疫性血細(xì)胞減少患者，其中7例患者中4例達(dá)到完全有效(CR)[14]。

目前如何定義難治性血小板減少尚無共識(shí)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究大多參照難治性原發(fā)性ITP的定義，即：①確診為ITP；②脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)；③需要治療以降低臨床嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

但與原發(fā)性ITP不同的是，SLE存在多系統(tǒng)損害，需長(zhǎng)期接受激素及免疫抑制劑治療，脾切除后患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，臨床上較少患者接受脾切除，基于此，本研究中筆者選擇的是經(jīng)正規(guī)激素及免疫抑制劑治療無效后的SLE繼發(fā)難治性血小板減少患者。Chen等報(bào)道用小劑量 RTX治療10例難治性SLE繼發(fā)血小板減少患者，12周時(shí)60%的患者達(dá)CR[16]。B細(xì)胞清除治療免疫性疾病是近年來的研究熱點(diǎn)，RTX的出現(xiàn)為自身免疫性疾病的治療提供了一種全新的治療方案。RTX具有高效性及安全性的特點(diǎn)，其在風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用有良好的前景[17]。

本研究顯示患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)難治性血小板減少的患者在應(yīng)用正規(guī)激素及免疫抑制劑治療無效進(jìn)而應(yīng)用RTX治療3周后，血小板呈明顯上升趨勢(shì)，多數(shù)可恢復(fù)到相對(duì)正常范圍內(nèi)，無嚴(yán)重出血傾向，總有效率達(dá)63%，且治療后第3周、第4周與治療前相比，血小板計(jì)數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與以往研究結(jié)果[18]基本一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也較治療前有所好轉(zhuǎn)，且疾病活動(dòng)度評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可再次證明小劑量利妥昔單抗對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)難治性血小板減少有較顯著的療效。本研究顯示在應(yīng)用小劑量RTX治療過程中，無輸液反應(yīng)及感染等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,可初步證明其安全性較穩(wěn)定。

總之，筆者的研究表明小劑量RTX對(duì)SLE繼發(fā)難治性血小板患者具有較好的療效，且安全性好，為臨床上SLE繼發(fā)難治性血小板減少的患者提供了一種治療手段。但本研究樣本例數(shù)較少，其長(zhǎng)期療效及安全性還需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。