朱良春痛風(fēng)湯聯(lián)合非布司他治療間歇期痛風(fēng)的臨床療效觀察

紀(jì) 璇，高分飛，柯緯祺

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 汕頭 515041；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東 汕頭 515041；3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 汕頭 515041)

痛風(fēng)是因血尿酸水平過(guò)高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)而引發(fā)的一種疾病。痛風(fēng)在不同種族患病率為0.03%～15.3%[1]，我國(guó)痛風(fēng)的總體患病率為1.1%，近年呈現(xiàn)明顯上升和年輕化趨勢(shì)，已成為繼糖尿病之后又一常見(jiàn)代謝性疾病。臨床上治療痛風(fēng)多以西藥為主，但由于不良反應(yīng)多，患者難以堅(jiān)持服藥，影響療效。筆者在使用非布司他治療的基礎(chǔ)上加用國(guó)醫(yī)大師朱良春創(chuàng)制的痛風(fēng)湯治療間歇期痛風(fēng)，取得顯著療效，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年8 月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科及中醫(yī)科門(mén)診及住院部間歇期痛風(fēng)患者40 例。其中男性38 例，女性2 例，年齡為(42.1±16.5)歲，體重指數(shù)為(25.43±1.89)kg/m2。采用非雙盲法將40例患者按治療方法隨機(jī)分為西藥組和中西藥組，每組20 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18～75歲的符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的間歇期痛風(fēng)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞75歲或＜18歲；合并心腦血管、造血系統(tǒng)及肝腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；晚期關(guān)節(jié)炎重度畸形、僵硬、喪失勞動(dòng)力者；哺乳期或妊娠婦女；對(duì)本藥過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者；精神病患者；未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效；資料不全者；無(wú)法進(jìn)行安全性判斷者；急性期患者。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的“痛風(fēng)的診斷依據(jù)、證候分類(lèi)、療效評(píng)定”標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟痛風(fēng)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

西藥組患者予非布司他(40 mg/片，江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司)40 mg 口服，每日1次。中西藥組患者予非布司他40 mg口服，每日1次，并服朱良春痛風(fēng)湯(土茯苓60 g、薏苡仁30 g、萆薢15 g、威靈仙12 g、澤蘭12 g、澤瀉10 g、桃仁10 g、赤芍10 g、土鱉蟲(chóng)10 g、地龍10 g、甘草5g)。中藥湯劑均由汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥房代煎，每日1 劑，每次服用150 mL，早晚各1次，餐后1 h服用，共服用8周。治療期間嚴(yán)禁使用其他藥物及治療方式。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)證候積分參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(第二輯)[3]，將間歇期痛風(fēng)患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)活動(dòng)度進(jìn)行量化。關(guān)節(jié)疼痛：關(guān)節(jié)無(wú)疼痛計(jì)為0 分；關(guān)節(jié)不活動(dòng)時(shí)無(wú)疼痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有疼痛計(jì)為1 分；關(guān)節(jié)不活動(dòng)時(shí)亦有疼痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)疼痛加重計(jì)為2分；疼痛劇烈或關(guān)節(jié)活動(dòng)因疼痛而明顯受限計(jì)為3分。關(guān)節(jié)腫脹：關(guān)節(jié)無(wú)腫脹計(jì)為0 分；關(guān)節(jié)腫脹，但腫脹處尚未超過(guò)關(guān)節(jié)附近骨突出部計(jì)為1分；關(guān)節(jié)腫脹已較為明顯，腫脹處已與骨突出部相計(jì)為2 分；關(guān)節(jié)高度腫脹，腫脹處已高于骨突出部計(jì)為3分。關(guān)節(jié)活動(dòng)度：能做各種活動(dòng)計(jì)為0分；中度受限，關(guān)節(jié)活動(dòng)不靈活，可從事正?；顒?dòng)計(jì)為1 分；明顯受限，只能生活自理，但不能從事一般活動(dòng)計(jì)為2 分；活動(dòng)功能喪失，生活不能自理計(jì)為3分。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候療效參照孟昭亨[4]及趙兆琳[5]的有關(guān)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈(各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均只有0～1分)：關(guān)節(jié)腫脹消退，活動(dòng)功能正常，血尿酸恢復(fù)正常，痛風(fēng)結(jié)節(jié)消失。顯效(積分下降≥2/3)：痛風(fēng)癥狀基本消失，關(guān)節(jié)腫脹未恢復(fù)正常但已經(jīng)大部分消退，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能尚有一定程度障礙，血尿酸達(dá)正常水平或已經(jīng)大范圍下降，痛風(fēng)結(jié)節(jié)明顯減小但尚未完全消退。有效(積分介于顯效與無(wú)效之間)：介于顯效與無(wú)效之間，各癥狀體征有所改善。無(wú)效(積分下降＜1/3)：各方面無(wú)變化或加重。顯效和有效合計(jì)為總有效。

1.3.3 其他指標(biāo)比較治療4周后及治療8周后的血尿酸濃度及降幅。監(jiān)測(cè)體溫、脈搏、呼吸、血壓等一般指標(biāo)。檢查血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能。記錄臨床研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。評(píng)價(jià)臨床療效的等級(jí)資料的比較使用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

西藥組患者年齡(42.5±16.8)歲，體重指數(shù)(26.0±1.9) kg/m2；中西藥組患者年齡(40.4±15.7)歲，體重指數(shù)(25.2±1.7)kg/m2。兩組患者年齡、體重指數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.36，P=0.72；t=1.41，P=0.88)。

2.2 兩組治療前后癥狀總積分比較

中西藥組和西藥組患者在治療后癥狀積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明中西藥組經(jīng)治療后在緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)方面優(yōu)于西藥組。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后癥狀總積分比較(n=20，±s)

表1 兩組治療前后癥狀總積分比較(n=20，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值治療前積分4.4±1.0 3.2±1.1 3.701 0.413治療后積分2.4±0.6 1.5±1.0 3.649 0.024

2.3 兩組治療療效比較

Mann-Whitney U 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，西藥組和中西藥組臨床療效等級(jí)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=129.500，Z=-2.102，P=0.036)，說(shuō)明中西藥組在治療有效率方面優(yōu)于西藥組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n=20)

2.4 兩組治療前后血尿酸濃度比較

兩組間治療前、治療4周、治療8周后的血尿酸濃度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表3。兩組治療8周后血尿酸濃度的下降幅度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明中西藥組治療8 周后降血尿酸幅度明顯優(yōu)于西藥組。見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后血尿酸濃度比較(n=20，μmol/L，±s)

表3 兩組治療前后血尿酸濃度比較(n=20，μmol/L，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值治療前631.29±106.12 597.13±77.12 1.16 0.054治療4周477.94±128.07 497.07±158.59-0.42 0.594治療8周442.47±113.88 405.79±82.68 1.17 0.191

表4 兩組治療前后血尿酸濃度下降幅度比較(n=20，μmol/L，±s)

表4 兩組治療前后血尿酸濃度下降幅度比較(n=20，μmol/L，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值治療4周血尿酸降幅153.35±117.37 100.06±156.01 1.22 0.117治療8周血尿酸降幅188.80±137.85 191.33±69.21-0.07 0.006

2.5 兩組治療前后肝、腎功能比較

西藥組和中西藥組在治療前后，肝、腎功能各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，未出現(xiàn)肝、腎功能損害，見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后肝、腎功能比較(n=20，±s)

表5 兩組治療前后肝、腎功能比較(n=20，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值谷草轉(zhuǎn)氨酶/(U/L)治療前25.05±10.11 21.89±4.13 1.29 0.06治療后25.60±10.63 23.62±5.41 0.74 0.24谷丙轉(zhuǎn)氨酶/(U/L)治療前34.59±26.86 26.00±14.84 1.25 0.67治療后33.27±18.10 29.33±18.63 0.59 0.59肌酐/(μmol/L)治療前105.85±13.07 100.88±12.97 1.21 0.94治療后97.71±27.92 101.47±14.48-0.53 0.29尿素氮/(μmol/L)治療前5.68±1.72 6.01±1.79-0.59 0.84治療后5.51±1.72 5.96±1.61-0.85 0.96

3 討論

本研究納入的40 例痛風(fēng)患者平均年齡為(42.09±16.48)歲，痛風(fēng)發(fā)病有明顯的年輕化趨勢(shì)。男女比例高達(dá)19∶1。女性患病率低是由于體內(nèi)的雌激素可促進(jìn)尿酸排泄，而男性痛風(fēng)發(fā)病率高主要是因?yàn)轶w內(nèi)的雄激素能促進(jìn)腎臟對(duì)尿酸重吸收，抑制尿酸排泄，使得體內(nèi)血尿酸水平升高[6]。女性痛風(fēng)患者發(fā)病年齡較男性大，一般多為絕經(jīng)期后發(fā)病，這與女性體內(nèi)雌激素水平降低有關(guān)。

目前對(duì)于痛風(fēng)的治療主要采用降尿酸鹽療法，臨床上常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄兩類(lèi)。抑制尿酸合成的藥物是通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成。常用藥物包括別嘌醇和非布司他等。非布司他是一種新型非嘌呤類(lèi)、選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸形成，降低血尿酸鹽濃度，臨床用于治療有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者。臨床研究顯示其耐受性好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有肝功能異常、惡心、腹瀉、頭痛、皮疹及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等。Bohm 等[7]報(bào)道了有關(guān)使用非布司他引起的急性肝損傷的病例，停藥后肝功能迅速恢復(fù)。White 等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)涉及痛風(fēng)和心血管疾病患者的多中心、雙盲、非劣效性試驗(yàn)，結(jié)果顯示使用非布司他的全因死亡率和心血管死亡率高于別嘌呤醇。

為尋求更安全有效的治療方案，本研究探討中藥治療方法。多數(shù)中藥都具有多靶點(diǎn)的作用。近年來(lái)中醫(yī)藥專(zhuān)家提出諸多理論及治療方法。鄧運(yùn)明教授[9]認(rèn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的基本病機(jī)是脾胃失和為本，濕熱痹阻為標(biāo)，以補(bǔ)氣健脾，清熱化濕為基本治則，采用痛風(fēng)清消湯加減分期治療。痛風(fēng)發(fā)作期兼以益氣健脾氣；緩解期健運(yùn)脾胃為主，清熱化濕為輔。熊輝教授[10]認(rèn)為濕熱蘊(yùn)結(jié)是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要病機(jī)，重視痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的分期辨證。認(rèn)為急性期以濕熱蘊(yùn)結(jié)為基本病機(jī)，痹阻關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，治以清熱利濕，方用蠲痹歷節(jié)清方。慢性緩解期久病入絡(luò)，濕熱痰瘀互結(jié)，邪實(shí)深入肌骨，痹阻經(jīng)脈氣血，以透骨搜風(fēng)、攻邪通絡(luò)為法，常加以蟲(chóng)類(lèi)藥以搜骨去風(fēng)。

本研究基于朱良春國(guó)醫(yī)大師的“濁瘀痹”理論，認(rèn)為風(fēng)、寒、濕可為誘因卻不是主因，濁毒之邪高尿酸血癥生之于內(nèi)而非受之于外，濕濁瘀滯內(nèi)阻才是其主要病機(jī)。治以泄?jié)峄?，方用痛風(fēng)湯。方中土茯苓、萆薢、薏苡仁、威靈仙、澤蘭、澤瀉泄?jié)峤舛?，桃仁、赤芍活血化瘀，地龍、土鱉蟲(chóng)取其走竄通達(dá)、破血行氣、疏逐搜剔之特性，共奏泄?jié)峄?，通絡(luò)除痹之功。方中各藥在現(xiàn)代藥理研究中都證實(shí)有一定的降尿酸、鎮(zhèn)痛、消炎等作用，而且是多靶點(diǎn)作用。趙圣劍[11]研究發(fā)現(xiàn)土茯苓總黃酮對(duì)于痛風(fēng)相關(guān)癥狀的改善具有臨床意義，可能跟其具有較強(qiáng)的抗氧化活性相關(guān)，能有效清除體內(nèi)的自由基，抑制油脂性過(guò)氧化物的溢出，抗氧化能力可達(dá)維生素E 的10 倍以上。孟利娜[12]的研究表明薏苡仁對(duì)于炎癥疾病的治療以及疼痛的緩解具有一定的作用，其抗炎作用可能與薏苡仁降低血管通透性、減少炎性滲出、干預(yù)IKK/NF-κB 信號(hào)通路、降低多種炎癥因子分泌水平有關(guān)。Chun 等[13]發(fā)現(xiàn)，威靈仙水提物通過(guò)抑制NO和環(huán)氧化酶-2，減輕脂多糖刺激小鼠BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)。丁志軍等[14]研究土鱉蟲(chóng)酶解物能明顯降低醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，高(超高)劑量能明顯提高大鼠壓力痛閾，說(shuō)明土鱉蟲(chóng)酶解物有鎮(zhèn)痛作用。另有研究[15-16]表明澤瀉中的主要化學(xué)成分有三萜、倍半萜、糖類(lèi)、苯丙素、含氮化合物、黃酮、二萜、甾體等，其醇提物、水提物具有抗結(jié)石、利尿及腎臟保護(hù)、保肝、降血脂、降血糖、抗氧化損傷、抗癌、抗炎、抗補(bǔ)體等多種藥理活性。

本研究結(jié)果顯示，痛風(fēng)湯聯(lián)合非布司他治療間歇期痛風(fēng)患者的總有效率高于單用非布司他；在改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)方面均優(yōu)于西藥組，體現(xiàn)了中藥的多靶點(diǎn)作用。在控制血尿酸水平方面治療4 周后對(duì)比中西藥組與西藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在治療初期中藥在協(xié)助降尿酸水平方面優(yōu)勢(shì)不大，但在改善癥狀方面優(yōu)勢(shì)較大。治療8 周后中西藥組降尿酸水平優(yōu)于西藥組，說(shuō)明中藥協(xié)助降尿酸的作用突顯出來(lái)。本研究暫未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全性好，值得臨床推廣。但是本研究病例數(shù)較少，今后的研究中將加大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步觀察。