潮州地區(qū)幽門螺桿菌的感染率及耐藥性臨床研究

謝 彬，孫光裕，張俊鈿，洪潤(rùn)生，王繼周，林雪華

(潮州市人民醫(yī)院，廣東 潮州 521000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H. pylori)是胃部感染最常見的病原體[1]，是胃部惡性腫瘤發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致胃炎、消化性潰瘍的主要病因[2]。我國(guó)目前的H.pylori 感染率為40%～60%[3]。根除H.pylori 的一線治療方案首選含質(zhì)子泵抑制劑、2 種抗菌藥物及鉍劑的四聯(lián)10～14 d 療法[4]。然而，隨著近年來(lái)抗菌藥物的廣泛使用以及治療的不規(guī)范，H.pylori 的臨床根除率不斷下降，H.pylori對(duì)不同抗菌藥物的耐藥率逐漸增長(zhǎng)，世界范圍內(nèi)也呈現(xiàn)明顯的地域差異[5-7]。經(jīng)驗(yàn)性地制定治療方案及盲目使用抗菌藥物導(dǎo)致了H. pylori 的耐藥率逐年上升[8]，因此，對(duì)H.pylori的耐藥性進(jìn)行檢測(cè)與分析，根據(jù)不同抗菌藥物的耐藥率指導(dǎo)制定本地區(qū)的H. pylori 根除方案，具有重要的臨床價(jià)值及社會(huì)意義。本研究探討潮州地區(qū)H.pylori的感染率、病菌耐藥情況及有效治療方案，為根除H.pylori及合理用藥提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018 年3 月—2020 年6 月在潮州市人民醫(yī)院體檢中心完成13C 尿素呼氣試驗(yàn)的人群共3 160名；其中男性1 620名，女性1 540名，年齡16～88歲。同時(shí)對(duì)458例因消化道不適癥狀行胃鏡檢查患者的胃黏膜組織進(jìn)行H. pylori 分離培養(yǎng)，其中男性248 例，女性210 例。129 例H. pylori 培養(yǎng)陽(yáng)性患者均納入治療組，依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗生素的四聯(lián)方案治療。另外選取13C尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性但H.pylori培養(yǎng)陰性的200例患者為對(duì)照組，采用經(jīng)驗(yàn)四聯(lián)方案治療。治療組與對(duì)照組患者的年齡、性別、疾病背景等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡不限，男女不限；(2)有消化道癥狀，如腹痛、腹脹、反酸、噯氣、惡心等；(3)無(wú)消化道急癥，如胃腸穿孔、急性膽胰系統(tǒng)急癥、急性消化道出血等；(4)近1個(gè)月內(nèi)未使用對(duì)H. pylori 有殺滅作用的抗菌藥物、鉍劑、H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑；(5)未行胃大部切除術(shù)，胃結(jié)構(gòu)完整；(6)同意鉗取胃黏膜組織進(jìn)行H. pylori 培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。本研究通過潮州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并取得所有受試者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 H.pylori 的培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn)采集標(biāo)本后于4 h 內(nèi)送檢，35～37 ℃恒溫培養(yǎng)，48 h 后逐日觀察培養(yǎng)液顏色及濁度變化，分離培養(yǎng)液變紅且有明顯細(xì)小紫紅色顆粒，顆粒間液體清亮，提示有H. pylori 生長(zhǎng)；分離培養(yǎng)液清亮，表明無(wú)H.pylori生長(zhǎng)。當(dāng)陽(yáng)性培養(yǎng)物生長(zhǎng)至高峰期進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。體外藥敏試驗(yàn)所用試劑盒購(gòu)自珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)益民生物工程制品廠，采用微生物快速培養(yǎng)檢驗(yàn)法，具體操作及結(jié)果判讀按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.2 治療方法治療組根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素的四聯(lián)方案治療：抑菌濃度最低的2 種敏感抗生素+枸櫞酸鉍鉀(0.6 g，2 次/d)+艾普拉唑(10 mg，4 次/d)，針對(duì)性治療14 d。對(duì)照組采取經(jīng)驗(yàn)性一線治療方案：克拉霉素(0.5 g，2次/d)+阿莫西林(1.0 g，2 次/d)+枸櫞酸鉍鉀(0.6 g，2 次/d)+艾普拉唑(10 mg，1 次/d)的四聯(lián)方案治療14 d，對(duì)阿莫西林過敏者改用左氧氟沙星(0.2 g，2 次/d)或甲硝唑(0.4 g，2次/d)[4]。治療停藥8周后進(jìn)行13C尿素呼氣試驗(yàn)，判斷H.pylori根除率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用百分率或例數(shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 H.pylori感染率

3 160 例體檢者的H. pylori 陽(yáng)性率為51.2%。40～60 歲組感染率(55.1%)較＜40 歲組(48.1%)升高(χ2=8.28，P＜0.05)；男性感染率(55.1%)高于女性(47.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.81，P＜0.05)。見表1。

表1 不同年齡、性別人群幽門螺桿菌感染率比較

2.2 H.pylori培養(yǎng)陽(yáng)性率

共收集胃黏膜組織標(biāo)本458例，培養(yǎng)陽(yáng)性129例，檢出率為28.2%。消化性潰瘍患者的H.pylori培養(yǎng)陽(yáng)性率高于慢性胃炎患者(χ2=52.21，P＜0.05)。見表2。

表2 不同性別、疾病患者幽門螺桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性率比較

2.3 H.pylori的耐藥率及多重耐藥情況

129 例培養(yǎng)陽(yáng)性的H. pylori 均進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示H. pylori 對(duì)各種抗菌藥物的耐藥例數(shù)分別為甲硝唑(101 例)＞克拉霉素(45 例)＞左氧氟沙星(36 例)＞阿莫西林(24 例)＞呋喃唑酮(13 例)＞四環(huán)素(11 例)。其中四環(huán)素、呋喃唑酮耐藥率均≤10%，甲硝唑的耐藥率高達(dá)78.3%，見圖1。統(tǒng)計(jì)H.pylori菌株耐藥率發(fā)現(xiàn)，31例雙重耐藥，13例多重耐藥，其中甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星三重耐藥7例，占所有多重耐藥菌株的53.8%，見表3。

圖1 幽門螺桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

表3 幽門螺桿菌多重耐藥情況

2.4 H.pylori根除率

治療組H.pylori 根除率為92.2%(119/129)，對(duì)照組H.pylori 根除率為74.0%(148/200)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.9，P＜0.05)。

3 討論

世界一半以上的人口攜帶H. pylori，在部分發(fā)展中國(guó)家高達(dá)80%[9]，多中心研究表明我國(guó)H. pylori 感染率在成人中感染率高達(dá)41.35%～72.30%[10]，地區(qū)間因人群飲食生活習(xí)慣及醫(yī)療衛(wèi)生條件不同導(dǎo)致感染率存在一定差異；本研究顯示廣東潮州地區(qū)H.pylori感染率51.2%，在國(guó)內(nèi)屬中等感染率水平。人與人之間的交叉?zhèn)鞑ナ荋.pylori 感染的最主要傳播途徑[11]，隨著年齡增長(zhǎng)和社會(huì)活動(dòng)增加，這種傳染機(jī)會(huì)也隨之上升，因此導(dǎo)致中老年的H. pylori 感染率較青年升高；與本研究中年組(40～60 歲)感染率高于青年組(＜40 歲)相符。

《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[4]指出H.pylori藥物敏感試驗(yàn)可采用培養(yǎng)方法檢測(cè)，培養(yǎng)診斷H. pylori 感染的特異性高，培養(yǎng)出的H. pylori 菌株可用于藥物敏感試驗(yàn)和細(xì)菌學(xué)研究。本研究采用微生物快速培養(yǎng)法進(jìn)行H.pylori培養(yǎng)，結(jié)果顯示H.pylori培養(yǎng)陽(yáng)性率為28.2%，與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[3,12-13]報(bào)道的培養(yǎng)陽(yáng)性率接近。然而，H.pylori 培養(yǎng)陽(yáng)性率顯著低于本地區(qū)感染率，分析其原因可能與樣本取材部位、標(biāo)本組織質(zhì)量、樣本運(yùn)輸條件與方法、培養(yǎng)技術(shù)方法，以及H. pylori 對(duì)亞厭氧的生存環(huán)境有極高要求等因素有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示消化性潰瘍患者的H. pylori培養(yǎng)陽(yáng)性率顯著高于慢性胃炎，表明上消化道疾病與H. pylori 感染有著密切的關(guān)系，其中胃黏膜病變與H. pylori 在胃表面黏膜上皮細(xì)胞和黏液層的長(zhǎng)期定植具有明顯的相關(guān)性[14]。H.pylori分泌的尿素酶分解尿素時(shí)產(chǎn)生的NH4+可直接損傷胃黏膜上皮細(xì)胞，并降低黏膜的電位差，進(jìn)而影響胃黏膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，導(dǎo)致H+的反滲，加重胃黏膜組織損傷。此外，H.pylori還能夠誘導(dǎo)各種炎性介質(zhì)及氧自由基的釋放，并導(dǎo)致黏膜細(xì)胞凋亡，進(jìn)而形成消化性潰瘍[15]。

《第五次全國(guó)H. pylori 感染處理共識(shí)報(bào)告》[4]指出，以往抗H. pylori 的推薦用藥中已出現(xiàn)高耐藥率，部分H. pylori 菌株甚至可對(duì)這些抗生素發(fā)生二重、三重或更多重耐藥，但耐藥率也存在一定的地區(qū)差異。耐藥率的地區(qū)差異可能與地理分布、民族習(xí)俗、經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生水平、飲食生活習(xí)慣等多種因素差異相關(guān)[16-17]?！禜.pylori胃炎京都全球共識(shí)》[17]指出H.pylori根除方案應(yīng)根據(jù)各地不同情況選擇。對(duì)H. pylori 精準(zhǔn)、有效治療的理想對(duì)策是參考本地區(qū)H. pylori 的耐藥特點(diǎn)，規(guī)避已耐藥的抗生素，根據(jù)抗生素的敏感性選擇用藥進(jìn)而達(dá)到精準(zhǔn)、有效治療。本研究顯示，潮州地區(qū)的呋喃唑酮、四環(huán)素、阿莫西林耐藥率相對(duì)較低，其組合的抗生素方案治療敏感率較高，臨床上宜選用。但考慮四環(huán)素的諸多副反應(yīng)，不建議作為一線推薦。甲硝唑的耐藥率78.3%，故其他抗生素聯(lián)合甲硝唑的療效幾乎與單用無(wú)明顯差異，故建議盡量避免選用甲硝唑?？死顾?、左氧氟沙星的耐藥率也均較高。據(jù)文獻(xiàn)[18]報(bào)道，廣東省深圳市H.pylori 對(duì)抗生素耐藥率分別為甲硝唑90.4%，克拉霉素34.0%，左氧氟沙星40.5%，阿莫西林1.3%，與本研究結(jié)果略有差異，考慮與地區(qū)經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生條件差異導(dǎo)致抗生素應(yīng)用偏差相關(guān)。本研究對(duì)照組H.pylori 根除率為74.0%(148/200)，治療組H.pylori 根除率為92.2%(119/129)，達(dá)到了較理想的根除效果。

隨著H. pylori 耐藥率的逐年變化，經(jīng)驗(yàn)性行H.pylori根除治療已顯現(xiàn)出明顯弊端。臨床上在合理使用抗菌藥物力爭(zhēng)減少耐藥菌產(chǎn)生外，應(yīng)逐步推廣H.pylori藥物敏感試驗(yàn)，使臨床制定H.pylori個(gè)體化用藥方案時(shí)能有所依據(jù)，對(duì)提高治愈率具有非常重要的意義。我們認(rèn)為依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化、針對(duì)性治療能明顯提高H. pylori 根除率，是減少耐藥性產(chǎn)生的有效措施，在有條件的地區(qū)或單位值得推廣應(yīng)用。