靜脈注射免疫球蛋白治療兒童心肌炎有效性的Meta分析

鄧璐，賀春生

(常寧市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心，湖南 常寧 421500)

世界衛(wèi)生組織及國際心臟病聯(lián)合會將心肌炎定義為心肌細(xì)胞的炎癥性疾病，主要診斷依據(jù)為心功能不全、心源性休克或心腦綜合征；心臟擴(kuò)大；血清心肌肌鈣蛋白T或I(cTnT或cTnI)或血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，伴動態(tài)變化；顯著心電圖改變(心電圖或24 h動態(tài)心電圖)；心臟磁共振成像(CMR)呈現(xiàn)典型心肌炎表現(xiàn)等[1]。目前，全球兒童心肌炎的準(zhǔn)確發(fā)病率并不一致。Klugman等[2]研究發(fā)現(xiàn)美國兒童醫(yī)院出院患者中兒童心肌炎發(fā)病率約為0.05%。Towbin等[3]研究發(fā)現(xiàn)兒童擴(kuò)張型心肌病發(fā)病率為5.7%，其中約46%由兒童心肌炎引發(fā)；也有研究[4]發(fā)現(xiàn)兒童心肌炎發(fā)病率約為3%。雖然心肌炎在兒童中較為少見，但其病死率較高。目前，病毒感染被認(rèn)為是兒童心肌炎的主要發(fā)病原因，心肌炎的病理生理學(xué)表現(xiàn)為病毒蛋白引起的直接損傷，同時啟動先天免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)。分子模仿理論研究發(fā)現(xiàn)慢性免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致慢性擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生[5]。近年來，一些臨床研究[6-10]發(fā)現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)對于一些難以控制的心肌炎患者具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，但結(jié)果仍存在一定爭議。因此，我們通過納入IVIG治療兒童心肌炎的臨床試驗研究來探討其有效性。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

電子檢索以下電子數(shù)據(jù)庫：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI。檢索時間為1982年1月—2020年2月。以myocarditis，inflammatory cardiomyopathy，dilated cardiomyopathy，carditis，immunoglobulins，gammaglobulin，gamma-globulin，IVIG和心肌炎、炎癥性心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、心臟炎、免疫球蛋白、球蛋白、γ球蛋白、靜脈注射免疫球蛋白等為檢索詞。根據(jù)初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻(xiàn)不受語言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會議概要。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外于1982年1月—2020年2月發(fā)表的IVIG治療兒童心肌炎的臨床試驗；研究結(jié)局包括以下任一指標(biāo)：左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、病死率和心臟移植率。所有研究的納入均由兩名研究者獨立進(jìn)行，存在意見分歧時由3名研究者討論決定納入。剔除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究或者不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究不能納入。

1.3 評價方法

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表對納入的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評價，NOS評分大于5分為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取

從納入的研究中主要提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、臨床研究類型、分組、年齡、治療藥物劑量、隨訪期和結(jié)局指標(biāo)等，主要結(jié)局指標(biāo)為：左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、病死率和心臟移植率等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

利用Review manager 5.0軟件進(jìn)行分析。采用平均差(MD)和比值比(OR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.10，同時采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1和I2>50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。利用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的定性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)

共檢索165篇文獻(xiàn)，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5項回顧性臨床研究[6-10]，共納入223 例患者。其中2項回顧性臨床研究[6，10]報道了IVIG對兒童心肌炎患者LVEF的影響，4項回顧性臨床研究[7-10]報道了IVIG對兒童心肌炎患者死亡和心臟移植的影響，詳見表1。采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表評估5項回顧性臨床研究[6-10]，NOS評分均大于5，均為高質(zhì)量研究。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對LVEF的影響

2項臨床研究[6，10]評價了IVIG對兒童心肌炎患者LVEF的影響，共計68 例患者。Meta分析結(jié)果顯示：IVIG可提高兒童心肌炎患者的LVEF[MD=18.91%，95%CI(11.74～26.08)，P<0.000 01](見圖1)。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無實質(zhì)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)，采用固定效應(yīng)模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，F(xiàn)ixed，95%CI為IV法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.2.2 對病死率和心臟移植率的影響

4項回顧性臨床研究[7-10]報道了IVIG對兒童心肌炎患者死亡和心臟移植的影響，共計183 例患者。Meta分析結(jié)果顯示：IVIG可降低兒童心肌炎患者的病死率和心臟移植率[OR=0.31，95%CI(0.12～0.75)，P=0.01](見圖2)。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示有實質(zhì)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.61)，采用固定效應(yīng)模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M—H，F(xiàn)ixed，95%CI為M—H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.3 發(fā)表偏倚

針對LVEF、病死率和心臟移植率繪制倒漏斗圖(見圖3和圖4)，發(fā)現(xiàn)2個倒漏斗圖圖形對稱、各研究點基本上對稱分布于軸線兩側(cè)，總體而言，本研究的發(fā)表偏倚風(fēng)險較小。

圖3 對兒童心肌炎患者LVEF影響的倒漏斗圖

圖4 對兒童心肌炎患者病死率和心臟移植率影響倒漏斗圖

3 討 論

本Meta分析結(jié)果表明：IVIG可提高兒童心肌炎患者的LVEF[MD=18.91%，95%CI(11.74～26.08)，P<0.000 01]，還可降低兒童心肌炎患者的病死率和心臟移植率[OR=0.31，95%CI(0.12～0.75)，P=0.01]。心肌炎的主要病因包括感染、藥物、毒物和自身抗原等[11]。有研究[12]認(rèn)為在中南美洲，克魯斯錐蟲是引起心肌炎的主要病因。本Meta分析并沒有納入錐蟲性心肌炎的臨床研究，主要是由于該疾病獨特的流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制、治療方法和管理等[13]。兒童和成年人心肌炎常由腸病毒(尤其是柯薩奇病毒)、人皰疹病毒6型、腺病毒、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒、人微小病毒19、丙型肝炎和巨細(xì)胞病毒等引起。兒童心肌炎患者在感染初期，心肌層的嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨細(xì)胞會發(fā)生肉芽腫性炎癥[14]，其中淋巴細(xì)胞性心肌炎是最常見的病毒性心肌炎[15]。兒童心肌炎的臨床表現(xiàn)有所不同，常伴有類似心包炎或心肌梗死的胸痛，甚至出現(xiàn)心室顫動引起的心源性猝死。當(dāng)兒童心肌炎進(jìn)展為擴(kuò)張型心肌炎(DCM)，易增加心臟移植率和死亡風(fēng)險[16]。兒童心肌炎的治療預(yù)后與心肌炎的病因、臨床表現(xiàn)及疾病階段等密切相關(guān)。目前，兒童心肌炎的傳統(tǒng)治療方法包括抗心律失常治療和抗心力衰竭治療。在患者病情惡化情況下，機(jī)械循環(huán)支持非常重要，例如體外膜氧合(ECMO)或心室輔助設(shè)備等。

一些研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白G和多種免疫球蛋白制劑具有促炎性作用，例如激活免疫細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)；同時，它們還具有抗炎性作用，例如中和細(xì)菌、毒素、降解產(chǎn)物、過量的細(xì)胞因子及補(bǔ)體因子等，有助于平衡促炎過程[17-19]。研究表明[20]，對于持續(xù)感染、感染后炎癥反應(yīng)以及非感染性過程，IVIG均可調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，并無不良反應(yīng)。由此可見，IVIG治療兒童心肌炎具有一定的理論基礎(chǔ)。本Meta分析仍存在一定的局限性：所納入的臨床研究大部分未詳細(xì)陳述患者心肌炎階段，易導(dǎo)致發(fā)表偏倚；所納入的臨床研究數(shù)量過少，總樣本量(223 例)較小，易導(dǎo)致發(fā)表偏倚；臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)不一致，易導(dǎo)致發(fā)表偏倚。

綜上所述，IVIG可提高兒童心肌炎患者的左心室射血分?jǐn)?shù)，降低患者的病死率和心臟移植率。由于納入的總樣本量較小，我們需要更多高質(zhì)量、全球性、多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗來進(jìn)一步證實IVIG治療兒童心肌炎的有效性。