你真的知道疫苗嗎？

童話

為了便于理解，我們先打個(gè)比方。假如你是羊村長，村子里每家每戶的羊們一直都健康快樂地生活著。雖然外界仍然有灰太狼等食肉動(dòng)物虎視眈眈，但因?yàn)橛型敉絷?duì)的存在，只要那些豺狼虎豹一進(jìn)村，它們就能立即發(fā)現(xiàn)并趕去消滅那些猛獸。不過有一天，某一只不知名的怪物闖進(jìn)了村莊，可是汪汪隊(duì)從來沒有見過這種怪物，不知道它的危害性，任由這只怪物破壞了一只羊的家。而等到村長你發(fā)現(xiàn)你的村子出現(xiàn)問題的時(shí)候，這只怪物已經(jīng)分裂出了更多的怪物，而且汪汪隊(duì)這時(shí)的抓咬驅(qū)趕對(duì)這種怪物完全沒有任何效果。更可怕的時(shí)，往往這種怪物還會(huì)想辦法趕去旁邊的村子，去禍害更多的羊。直到有一天，你從外面請(qǐng)回來了一位專門偵察這種怪物的高手，經(jīng)過他的指導(dǎo)和訓(xùn)練，汪汪隊(duì)終于認(rèn)清楚了這種怪物的招數(shù)，并通過演練已久的功夫，才成功消滅了它們。

其實(shí)在這個(gè)故事里，羊村長所領(lǐng)導(dǎo)的村子就是我們自己的身體，每一家的羊就是我們的細(xì)胞，汪汪隊(duì)是保護(hù)我們身體的免疫系統(tǒng)，怪獸則是某種特殊的病毒，而那位偵察高手就是我們今天要說的疫苗！

疫苗是怎么煉成的

依據(jù)最為科學(xué)的說法，疫苗是為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生流行，將病原微生物（如細(xì)菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用轉(zhuǎn)基因等方法制成，用于人體預(yù)防接種，使我們的機(jī)體產(chǎn)生對(duì)某種疾病的特異性免疫力的生物制品。

是的，你沒聽錯(cuò)，從某種程度上來講，疫苗就是由病毒（或細(xì)菌，用細(xì)菌或螺旋體制作的疫苗亦稱為菌苗）做成的。好家伙，武俠小說里的以毒攻毒看來不是沒有道理??！

第一步，醫(yī)學(xué)專家們從感染者或動(dòng)物身上提取得到病毒，即野毒株。不過這時(shí)的野毒株毒性太強(qiáng)，無法直接使用，所以第二步就是將病毒注入動(dòng)物體內(nèi)，讓它變異，降低毒性。因?yàn)椴《就懿环€(wěn)定，在不斷的傳染過程中，其毒性也會(huì)發(fā)生變化。因此需要觀察動(dòng)物們的狀態(tài)，找到毒性稍弱的病毒，即減毒株。

第三步，將減毒株注射進(jìn)某個(gè)細(xì)胞內(nèi)，有了細(xì)胞這樣的“口糧”，病毒就會(huì)在里面大量繁殖。不過這時(shí)的病毒還不夠純粹，所以這時(shí)就需要抽取含有大量病毒的液體，通過過濾，得到高純度病毒，再用甲醛等方式殺死它。這時(shí)的病毒，就成了死毒子。

最后，從死毒子中取出能讓免疫系統(tǒng)感知的部分，做成“標(biāo)靶”。將這些“標(biāo)靶”注入我們的身體后，如此一來，免疫系統(tǒng)就如同獲取了新的知識(shí)一樣，等于從零開始慢慢認(rèn)識(shí)了新病毒，當(dāng)再遇到長相類似的“怪物”，免疫系統(tǒng)就會(huì)第一時(shí)間群起而攻之。而這個(gè)“標(biāo)靶”就是我們常說的“疫苗”啦。

換成更科學(xué)的說法，其實(shí)就是通過保留病原菌刺激動(dòng)物體免疫系統(tǒng)的特性，當(dāng)動(dòng)物體接觸到這種不具傷害力的病原菌后，免疫系統(tǒng)便會(huì)產(chǎn)生一定的保護(hù)物質(zhì)，如免疫激素、活性生理物質(zhì)、特殊抗體等;當(dāng)動(dòng)物再次接觸到這種病原菌時(shí)，動(dòng)物體的免疫系統(tǒng)便會(huì)依循其原有的記憶，制造更多的保護(hù)物質(zhì)來阻止病原菌的傷害。

而活疫苗，就是從病毒怪獸大軍中偷偷拖出幾個(gè)來，將之打個(gè)半死，然后把每只廢柴怪獸和一只普通汪關(guān)到一個(gè)屋子里。然后觀察下看哪只怪獸既能引得原本不認(rèn)識(shí)它們的汪星人，對(duì)其又撲又咬，又不會(huì)因?yàn)樗鼈儌z打架的動(dòng)靜而損害這間屋子。找到那只最“出色”的怪獸，它的致病能力已經(jīng)降到普通人能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)，又不會(huì)真正生病的程度，然后種到我們的身體里，讓免疫系統(tǒng)記住它的樣子，下次病毒大軍再來就能防范了。

當(dāng)然，以上只是最常見的疫苗的研發(fā)方式，也就是通常所說的滅活疫苗，其他還有利用轉(zhuǎn)基因等方式來獲取。比如亞單位疫苗：在大分子抗原攜帶的多種特異性的抗原決定簇中，只有少量抗原部位對(duì)保護(hù)性免疫應(yīng)答起重要作用，那么通過化學(xué)分解或有控制性的蛋白質(zhì)水解方法使天然蛋白質(zhì)分離，提取細(xì)菌、病毒的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗，稱為亞單位疫苗。亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質(zhì)，因而能消除許多無關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應(yīng)和疫苗引起的相關(guān)疾病。亞單位疫苗的不足之處是免疫原性較低，需與佐劑合用才能產(chǎn)生好的免疫效果。

而轉(zhuǎn)基因疫苗是使用DNA重組生物技術(shù)，把病原體外殼蛋白質(zhì)中能誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的天然或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，使之充分表達(dá)，經(jīng)純化后而制得的疫苗。應(yīng)用基因工程技術(shù)能制出不含感染性物質(zhì)的亞單位疫苗、穩(wěn)定的以活病毒為載體的減毒疫苗以及能預(yù)防多種疾病的多價(jià)疫苗。這是繼第一代傳統(tǒng)疫苗之后的第二代疫苗，具有安全、有效、免疫應(yīng)答長久、聯(lián)合免疫易于實(shí)現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)。目前常見的甲、乙肝疫苗即為基因疫苗。

疫苗有各種研發(fā)生產(chǎn)方式，歸根結(jié)底，接種疫苗是預(yù)防和控制傳染病最經(jīng)濟(jì)、有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施，對(duì)于家庭來說也是減少成員疾病發(fā)生、減少醫(yī)療費(fèi)用的有效手段。據(jù)估計(jì)，免疫接種每年能避免兩三百萬例因白喉、破傷風(fēng)、百日咳和麻疹導(dǎo)致的死亡。

疫苗是個(gè)大家族

疫苗自誕生以來，已經(jīng)逐漸發(fā)展成了一個(gè)龐大的大家族。按照不同的研發(fā)生產(chǎn)方式，它們可以被分為活疫苗和死疫苗。兩者雖然都能起到預(yù)防疾病的作用，但是又有很多不同之處。

活疫苗是指用人工的方法使病原體減毒或從自然界篩選某病原體的無毒株或微毒株所制成的活微生物制劑。有時(shí)稱減毒活疫苗，如卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗、甲型肝炎疫苗等。接種后在體內(nèi)有生長繁殖能力，接近于自然感染，可激發(fā)機(jī)體對(duì)病原的體液免疫和細(xì)胞免疫，免疫相對(duì)較全面。而且它只需接種一次即可，且接種量少。免疫維持時(shí)間可達(dá)1～5年或更長，相對(duì)較長。不過其缺點(diǎn)也是有的，其一有毒力回升的危險(xiǎn)，對(duì)免疫缺陷者有危險(xiǎn);其二，疫苗相對(duì)不穩(wěn)定;其三，不易保存，4℃環(huán)境往往只能存活2周，真空凍干方可長期保存。

死疫苗則是選用免疫原性強(qiáng)的細(xì)菌、病毒、立克次體、螺旋體等，經(jīng)人工大量培養(yǎng)，用物理或化學(xué)方法將其殺死后制成的疫苗。死疫苗進(jìn)入人體后不能生長繁殖，對(duì)機(jī)體刺激時(shí)間短，要獲得持久免疫力需多次重復(fù)接種。常用的死疫苗有百日咳菌苗、傷寒菌苗、流腦菌苗、霍亂菌苗等。其優(yōu)點(diǎn)在于疫苗相對(duì)穩(wěn)定，毒力不可能回升，安全性好，而且易保存，4℃環(huán)境可保存1年以上。而死疫苗的缺點(diǎn)也在于，其一接種次數(shù)需2～3次，相對(duì)較多，且接種量大;其二，只引起體液免疫，免疫類型相對(duì)較單一;其三，免疫通常只能維持半年到1年，時(shí)間相對(duì)較短。

如果按照免費(fèi)與否來劃分，疫苗又分成免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗。免疫規(guī)劃疫苗，也成為一類疫苗，是指政府免費(fèi)向公民提供，公民應(yīng)當(dāng)依照政府的規(guī)定受種的疫苗，包括國家免疫規(guī)劃確定的疫苗，省、自治區(qū)、直轄市人民政府在執(zhí)行國家免疫規(guī)劃時(shí)增加的疫苗，以及縣級(jí)以上人民政府或者其衛(wèi)生主管部門組織的應(yīng)急接種或者群體性預(yù)防接種所使用的疫苗。比如兒童常規(guī)接種疫苗，像出生接種的卡介苗、乙肝疫苗，還有之后接種的脊髓灰質(zhì)炎疫苗、百白破疫苗、流腦疫苗、麻風(fēng)疫苗、乙腦疫苗等等，這些都屬于免疫規(guī)劃疫苗。免疫規(guī)劃疫苗屬于國家公民的福利，也是強(qiáng)制性必須要定期完成，比如進(jìn)入幼兒園和小學(xué)，家長們都要向校方提供接種證明。

非免疫規(guī)劃疫苗，也稱為二類疫苗，是指公民自費(fèi)并且自愿受種的其他疫苗，比如像水痘疫苗，還有口服輪狀病毒疫苗、HIB疫苗、五聯(lián)疫苗、流感嗜血桿菌疫苗、手足口病疫苗等等，這些都屬于非免疫規(guī)劃疫苗。這里需要注意了，國家衛(wèi)健委《非免疫規(guī)劃疫苗使用指導(dǎo)原則（2020年版）》規(guī)定了，除疑似狂犬病暴露者接種狂犬病疫苗、其他外傷接種破傷風(fēng)疫苗等特殊情形外，其他非免疫規(guī)劃疫苗與免疫規(guī)劃疫苗的接種時(shí)間相同但未選擇同時(shí)接種的，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先接種免疫規(guī)劃疫苗。兩種及以上注射類減毒活疫苗如果未同時(shí)接種，應(yīng)當(dāng)間隔≥28天進(jìn)行接種。

此外若按照針對(duì)人群劃分，疫苗還被區(qū)分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。預(yù)防性疫苗主要用于疾病的預(yù)防，接受者為健康個(gè)體或新生兒;治療性疫苗主要用于患病的個(gè)體，接受者為患者。按疫苗劑型，我們還可分為真空凍干苗、加氫氧化鋁的滅活苗、加油佐劑的滅活苗和濕苗，這里就不一一贅述了，簡(jiǎn)單知曉即可。

制取方式各顯神通

稍微提一嘴，實(shí)際上疫苗并非僅為human專屬，類似犬溫?zé)嵋呙?、豬流行性腹瀉疫苗等動(dòng)物疫苗也是早已普及。那么包括動(dòng)物疫苗在內(nèi)的所有疫苗按照研發(fā)、制取方式的差異，主要可以分為常規(guī)疫苗和基因工程疫苗兩個(gè)大類，以及滅活苗菌、單價(jià)疫苗、多價(jià)疫苗、同源疫苗、活載體疫苗、亞單位疫苗等多個(gè)小類。

1.活疫苗，又稱活苗、弱毒苗、減毒活疫苗，是微生物的自然強(qiáng)毒通過物理、化學(xué)方法處理和生物的連續(xù)繼代，使其對(duì)原宿主動(dòng)物喪失致病力或只引起輕微的亞臨床反應(yīng)，但仍保存良好的免疫原性的毒株，用以制備的疫苗。此外，從自然界篩選的自然弱毒株，同樣可以制備弱毒疫苗。此類病毒疫苗多具有超過90%的效力，其保護(hù)作用通常延續(xù)多年。它的突出優(yōu)勢(shì)是病原體在宿主復(fù)制產(chǎn)生一個(gè)抗原刺激，抗原數(shù)量、性質(zhì)和位置均與天然感染相似，所以免疫原性一般很強(qiáng)，甚至不需要加強(qiáng)免疫。這種突出的優(yōu)勢(shì)同時(shí)也存在潛在的危險(xiǎn)性：在免疫力差的部分個(gè)體可引發(fā)感染;突變可能恢復(fù)毒力。不過隨著病原毒力的分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)提升，我們可更合理地進(jìn)行減毒，可能使其減毒更為有效并且不能恢復(fù)毒力。

2.死疫苗，又稱滅活苗，一般滅活苗菌、毒種多是標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)毒或免疫原性優(yōu)良的弱毒株，經(jīng)人工大量培養(yǎng)后，用理化方法將其殺死（滅活）后制成滅活苗。滅活苗一般要加佐劑，以提高其免疫力。而從患病動(dòng)物自身病灶中分離出來的病原體，經(jīng)培養(yǎng)滅活后制成的疫苗，再用于該動(dòng)物本身，則稱為自家疫苗。此種疫苗可用以治療慢性的，反復(fù)發(fā)作而用抗生素治療無效的細(xì)菌性感染或病毒性感染，如頑固性葡萄球菌感染癥。比如臟器滅活苗（組織滅活苗）就是利用病、死動(dòng)物的含有原微生物臟器制成乳劑、加甲醛等滅活脫毒所制成的疫苗。又如預(yù)防豬呼吸綜合征，用肺和肺所屬淋巴結(jié)等組織制成乳劑，加甲醛溶液滅活，制成組織苗。這些疫苗制法簡(jiǎn)單，成本低廉，在沒有特效疫苗的情況下，用之作為一種應(yīng)急措施，在疫病流行地區(qū)控制疫病的發(fā)展起到了很大作用。

3.單價(jià)疫苗，是利用同一種微生物菌（毒）株或一種微生物中的單一血清型菌（毒）株的增殖培養(yǎng)物所制備的疫苗。單價(jià)疫苗對(duì)相應(yīng)的單一血清型微生物所致的疾病有良好的免疫保護(hù)效能。

4.多價(jià)疫苗，是用同一種微生物中若干血清型菌（毒）株的增殖培養(yǎng)物混合制備的疫苗。多價(jià)疫苗能使免疫者獲得完全的保護(hù)。

5.混合疫苗，即多聯(lián)苗，指利用不同微生物的增殖培養(yǎng)物，根據(jù)病性特點(diǎn)，按免疫學(xué)原理和方法，組配而成。接種后，能產(chǎn)生對(duì)相應(yīng)疾病的免疫保護(hù)，可達(dá)到一針防多病的目的。

6.同源疫苗，是利用同種、同型或同源微生物制備的、而又應(yīng)用于同種類動(dòng)物免疫預(yù)防的疫苗。常見的疫苗大多屬于同源疫苗。

7.亞單位疫苗，通過微生物經(jīng)物理、化學(xué)方法處理，去除其無效物質(zhì)，提取其有效抗原部分（如細(xì)菌莢膜、鞭毛、病毒衣殼蛋白等），制備的疫苗。亞單位疫苗包括細(xì)菌、病毒及激素等亞單位疫苗。DNA重組技術(shù)使得獲取大量純抗原分子成為可能。這與以病原體為原料制備的疫苗相比在技術(shù)上發(fā)生了革命性變化，使得質(zhì)量更易控制，價(jià)格也更高。從效果來看，有些亞單位疫苗，如非細(xì)胞百日咳、HBsAg等，在低劑量就具有高免疫原性;而另外一些疫苗的免疫力則較低，要求比鋁鹽更強(qiáng)的佐劑。

8.活載體疫苗，是用基因工程方法對(duì)細(xì)菌和病毒進(jìn)行改造后成為活體重組疫苗。這種活體重組疫苗可以是非致病性微生物攜帶并表達(dá)某種特定病原物的抗原決定簇基因，產(chǎn)生免疫原性;也可以是致病性微生物修飾或去掉毒性基因以后，仍保持免疫原性。這種活載體疫苗的一個(gè)顯著好處是可以有效在體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，這在目前誘導(dǎo)細(xì)胞免疫方法還不夠好、細(xì)胞免疫在一些疾病又特別重要的背景下顯得很有前景?；钶d體疫苗克服了常規(guī)疫苗的缺點(diǎn)，兼有死疫苗和活疫苗的優(yōu)點(diǎn)，組合了減毒活疫苗強(qiáng)有力的免疫原性和亞單位疫苗的準(zhǔn)確度兩個(gè)優(yōu)勢(shì)，在免疫效力上很有優(yōu)勢(shì)。

9.基因缺失苗，即通過應(yīng)用基因操作，將病原細(xì)菌或病毒中與致病性有關(guān)的基因序列除去或失活，使之成為無毒株或弱毒株，但仍保持免疫原性的疫苗。

10.核酸疫苗，又名基因疫苗、裸DNA疫苗或DNA疫苗，是一種或多種抗原編碼基因克隆到真核表達(dá)載體上，將構(gòu)建的重組質(zhì)粒直接注入到體內(nèi)而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)。它所合成的抗原蛋白類似于亞單位疫苗，區(qū)別在于核酸疫苗的抗原蛋白是在免疫對(duì)象體內(nèi)產(chǎn)生的。與其它類疫苗相比，核酸疫苗具有潛在而巨大的優(yōu)越性：（1）DNA疫苗是誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答的為數(shù)不多的方法之一;（2）可以克服蛋白亞基疫苗易發(fā)生錯(cuò)誤折疊和糖基化不完全的問題;（3）穩(wěn)定性好，大量的變異可能性很小，易于質(zhì)量監(jiān)控;（4）生產(chǎn)成本較低;（5）理論上可以通過多種質(zhì)粒的混合物或者構(gòu)建復(fù)雜的質(zhì)粒來實(shí)現(xiàn)多價(jià)疫苗;（6）理論上抗原合成穩(wěn)定性好將減少加強(qiáng)注射劑量，非常少量（有時(shí)是毫微克級(jí)）的DNA就可以很好地活化細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

11.合成肽疫苗，也稱為表位疫苗，是用化學(xué)合成法人工合成類似于抗原，決定簇的小肽（約20～40個(gè)氨基酸）作為疫苗。此外還有多肽疫苗，通常由化學(xué)合成技術(shù)制造。其優(yōu)點(diǎn)是成分更加簡(jiǎn)單，質(zhì)量更易控制。但隨著免疫原分子量和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的降低，免疫原性也顯著降低。因此，這些疫苗一般需要特殊的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、特殊的遞送系統(tǒng)或佐劑。

12.轉(zhuǎn)基因植物可食疫苗，將病原微生物抗原編碼基因?qū)胫参?，人或?dòng)物食用含有該種抗原的轉(zhuǎn)基因植物后，產(chǎn)生對(duì)病毒、寄生蟲等病原菌的免疫能力。此類疫苗的載體是采用可食用的植物如馬鈴薯、香蕉、番茄的細(xì)胞，通過食用其果實(shí)或其它成分而啟動(dòng)保護(hù)性免疫反應(yīng)。植物細(xì)胞作為天然生物膠囊可將抗原有效遞送到黏膜下淋巴系統(tǒng)。這是目前為數(shù)不多的有效啟動(dòng)黏膜免疫的形式。因此，對(duì)于黏膜感染性疾病有很好的發(fā)展前景。

13.抗獨(dú)特型疫苗，是免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說發(fā)展到新階段的產(chǎn)物?？躬?dú)特型抗體可以模擬抗原物質(zhì)，刺激機(jī)體產(chǎn)生與抗原特異性抗體具有同等效應(yīng)的抗體，能抵抗病原的感染，由此制成的疫苗稱為抗獨(dú)特型疫苗或內(nèi)影像疫苗。此種疫苗目前尚處于實(shí)驗(yàn)室階段。

研發(fā)疫苗為啥那么久？

看到這里，你是不是覺得，既然疫苗的制取方式都如此套路，而且醫(yī)學(xué)界看來也是經(jīng)驗(yàn)十足了，那為何新冠疫苗竟然花了這么長的時(shí)間才面世呢？其實(shí)并不是新冠疫苗的研發(fā)的時(shí)間久，而是……所有的疫苗的研發(fā)都并非易事，比如說人類從1983年就已經(jīng)分離出艾滋病病毒，到今天接近40年了，依然沒有研制成功可量產(chǎn)的艾滋病毒疫苗。實(shí)際上新冠疫苗的整體研發(fā)和審批，已經(jīng)幾乎是全力支持和努力的，但客觀上存在的困難實(shí)在太多了。

在實(shí)驗(yàn)室中得出了病毒疫苗，并不是至此就可以高呼萬歲的happy ending，反而這才是萬里長征的第一步。因?yàn)榇藭r(shí)的疫苗，等于是連續(xù)通宵三天才寫好的代碼，沒有做過任何測(cè)試，里面存在的bug可能多到讓人頭皮發(fā)麻。如果拿此時(shí)的疫苗，就貿(mào)然去進(jìn)行人體注射，那絕對(duì)是違法的。就連這支疫苗的制取者，也根本不清楚，它是否會(huì)引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，是否還存有很強(qiáng)的毒性，是否有可能發(fā)生變異等等。

所以實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)出的疫苗，首先必須要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，注射入動(dòng)物體內(nèi)后成功引動(dòng)免疫系統(tǒng)并沒有給動(dòng)物造成嚴(yán)重不良反應(yīng)的，才算通過。否則，在實(shí)驗(yàn)室里一切推倒重來吧。第二步，是人體臨床試驗(yàn)，主要是征集自愿接種疫苗的志愿者，觀察接種后他們的身體反應(yīng)，以考察疫苗的效力和安全性。此外臨床試驗(yàn)還要確定疫苗的劑量和免疫程序。

這一過程主要分為三期進(jìn)行，一期臨床主要是小范圍，利用少量人群測(cè)試疫苗的毒力，以及副作用。二期就要擴(kuò)大樣本找更多的人來測(cè)試疫苗能否讓人產(chǎn)生對(duì)于病毒的免疫力，能產(chǎn)生多大的免疫力。到三期臨床，就能夠進(jìn)入實(shí)戰(zhàn)，真正面對(duì)現(xiàn)實(shí)中的病毒了。而且到了三期臨床試驗(yàn)時(shí)，就需要大量的病例才能進(jìn)行大數(shù)據(jù)的考察分析。

一般來說，臨床試驗(yàn)總計(jì)三期的時(shí)間至少也要兩年以上，而且每一期臨床試驗(yàn)的結(jié)果都是不確定的，一旦證明對(duì)人體有害或者無效，都必須推倒重來。

不過通過了臨床試驗(yàn)，也還需經(jīng)歷國家審批、批量生產(chǎn)、每批次抽檢放行等多個(gè)階段才能正式上市。其中每批次的抽檢，是因?yàn)橐呙缡且慌圃斐鰜淼?，由于各種因素，不同批次疫苗的質(zhì)量可能存在差異。為了避免無效疫苗上市，還要通過企業(yè)自檢和官方實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)，上市后還將由藥監(jiān)局不定期進(jìn)行抽檢。

每一種疫苗的開發(fā)、試驗(yàn)、量產(chǎn)周期各不相同，但大體上來說，開發(fā)/動(dòng)物實(shí)驗(yàn)大抵需要5～10年，申請(qǐng)臨床需要3個(gè)月到1年左右，臨床試驗(yàn)需要2～5年，最后上市審批和生產(chǎn)檢驗(yàn)再把時(shí)間拖長1～3年。由此可見，疫苗真不是說有就有，更不是越快越好。

疫苗的研發(fā)涉及人們的生命安全，絕不允許操之過急，必須嚴(yán)格遵循科學(xué)規(guī)律、遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)則，在確保安全性的基礎(chǔ)上再去追求它的有效性。所以在這個(gè)過程中，每一個(gè)環(huán)節(jié)都是不能縮減或者是越過的。

更加殘酷的難題

如果單純只是周期問題，那么面對(duì)各種病毒的威脅，不管如何，我們終會(huì)迎來疫苗。但實(shí)際上在現(xiàn)實(shí)中，研發(fā)、試驗(yàn)和量產(chǎn)這一套流程的各個(gè)環(huán)節(jié)，存在的很多難題卻往往并非時(shí)間可以抹平的。

以病毒本身為例，新冠病毒和艾滋病病毒都屬于RNA病毒。RNA病毒的遺傳物質(zhì)是核糖核酸，有自我復(fù)制和逆轉(zhuǎn)錄兩種復(fù)制方式，病毒RNA的復(fù)制過程中，其錯(cuò)誤修復(fù)機(jī)制的酶的活性很低，幾乎是沒有的，所以其變異很快。而疫苗是要根據(jù)病毒的固定基因或蛋白進(jìn)行開發(fā)制作的，所以RNA病毒的疫苗較難開發(fā)。

艾滋病疫苗研發(fā)困難重要原因之一就是艾滋病病毒表面抗原變異太大，每一代都有輕微的變化，我們剛做出來疫苗了，誘發(fā)產(chǎn)生抗體了，但是病毒變了，結(jié)果“舊”抗體也就無法中和“新”病毒了。

我們知道，隨著病原體的不斷攻擊，免疫系統(tǒng)不斷地重復(fù)這三個(gè)過程，不斷應(yīng)答、反復(fù)強(qiáng)化，針對(duì)這種病原體的抵抗力也會(huì)逐步增強(qiáng)。玻璃杯摔在地上會(huì)粉碎，這是脆弱;但是，把一個(gè)網(wǎng)球用力拋向地面，它會(huì)反彈得更高，這就是反脆弱。反脆弱的本質(zhì)就是個(gè)體在受到傷害時(shí)，具有讓獲益大于遭受損失的能力。免疫系統(tǒng)是人體針對(duì)病原體傷害的反脆弱裝置。

在自然條件下，并不是所有的病毒感染，人體都具有足夠的反脆弱能力。舉個(gè)例子，艾滋病感染后2～3周，就可以在感染者血液當(dāng)中檢測(cè)到抗體。但是這種抗體并不能有效戰(zhàn)勝病毒，從來沒有一個(gè)擁有艾滋病抗體不服用藥物，可以長期把病毒復(fù)制抑制到低水平的病例。

這也和艾滋病病毒的“狡猾”有關(guān)系，它可以把它的遺傳物質(zhì)RNA轉(zhuǎn)化為DNA，然后再插入到人的細(xì)胞的基因組中，使病毒DNA成為了人的一部分，這樣也就躲開了免疫系統(tǒng)的攻擊。更重要的是艾滋病病毒攻擊免疫細(xì)胞，造成人體的免疫缺陷。

而在動(dòng)物試驗(yàn)和疫苗制備階段，我們?cè)?jīng)還遇到過另一個(gè)難題。病毒只能在活細(xì)胞中繁殖，所以我們通常把動(dòng)物作為供體，像是狗、老鼠、兔子、牛，都曾用來作為疫苗的提供者。但可以想象的是，人類需要的疫苗數(shù)目那么大，要犧牲那么多的動(dòng)物，實(shí)在不太可行。

后來，人們發(fā)現(xiàn)了用雞蛋培養(yǎng)疫苗特別合適，其實(shí)準(zhǔn)確地說，是雞蛋中雞的胚胎。作為大個(gè)頭獨(dú)立的受精卵，觀察研究起來非常直觀，也比較好操作，因此，用雞胚作為疫苗的培養(yǎng)單元，就成為了世界通用的流感疫苗制備技術(shù)。

當(dāng)然，用來制備疫苗的雞蛋，可不是普通的蛋。生產(chǎn)雞胚的雞，不僅有專門的飼養(yǎng)區(qū)，還要接受預(yù)防接種，定期接受血清檢測(cè)。這種雞蛋的產(chǎn)量十分有限，價(jià)格還是很昂貴的。

到了20世紀(jì)中葉，科研人員找到了一種具有超強(qiáng)繁殖能力的細(xì)胞，叫作猴腎細(xì)胞，這種猴腎細(xì)胞很適合用來繁殖病毒。而且和雞胚比起來，細(xì)胞培養(yǎng)的成本大大降低了。于是，細(xì)胞培養(yǎng)登上歷史舞臺(tái)，抗病毒疫苗開始進(jìn)入高潮?，F(xiàn)在，細(xì)胞培植技術(shù)還在不斷更新迭代，雞胚培養(yǎng)也仍然還在使用，相較于以前，安全性也得到了更好的保障。

以上都是研發(fā)層面的困難，而一個(gè)新疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)，從來都不只是一個(gè)單純的科學(xué)問題。疫苗的研發(fā)，不僅路途漫長，需要大量經(jīng)費(fèi)的投入，還要做好竹籃打水一場(chǎng)空的心理準(zhǔn)備。所以，疫苗生產(chǎn)被看作一項(xiàng)人道主義色彩濃厚的公益性工作，幾乎沒有私營企業(yè)能夠承擔(dān)起這么高的經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)，很多國家都設(shè)有單獨(dú)的公立疫苗生產(chǎn)機(jī)構(gòu)供應(yīng)全國。

按照市場(chǎng)化的規(guī)律，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開發(fā)了一種新藥物，上市之后一般都是天價(jià)。舉個(gè)例子，非洲大陸是各種瘟疫和疾病的溫床，各種熱帶疾病泛濫，最近埃博拉病毒又再次爆發(fā)。而大多處于溫帶的發(fā)達(dá)國家的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，開發(fā)疫苗或者藥物是要核算成本、追求收益的。比如在美國的醫(yī)療體系中，美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）在新藥物和疫苗的研發(fā)過程中規(guī)定了多次臨床測(cè)試，研發(fā)機(jī)構(gòu)消耗的金錢、時(shí)間、人力、物力非常巨大……如果回報(bào)不抵投入，發(fā)達(dá)國家的藥物公司自然沒有沒有動(dòng)力從事所謂的“熱帶病”疫苗或藥物研發(fā)。

而遭受病毒肆虐的那些發(fā)展中國家，有需求卻沒有能力，在惡性循環(huán)中掙扎—沒有余力開發(fā)藥物，就沒辦法保障生命健康安全;生命和健康都顧不上，人力資源和經(jīng)濟(jì)建設(shè)更不會(huì)好，更沒有能力去開發(fā)藥物，情況只會(huì)越來越糟。這種惡性循環(huán)也是非洲公共衛(wèi)生危機(jī)的現(xiàn)狀與無奈。

此次新冠肺炎在全球肆虐，中國不僅在防控體系上給出了最完美的答卷，更是成為了少數(shù)率先拿出可靠疫苗的國家之一。但這種新型病毒只是在我們身邊揭開了病毒與生存這個(gè)話題的冰山一角。中國從未放緩疫苗的研發(fā)和投入。任何一種新型病毒的出現(xiàn)，對(duì)未來疫苗的研究，都是極具價(jià)值的。人類真正消滅的傳染病只有天花，而多數(shù)傳染病病毒，學(xué)會(huì)了與人類共存。而疫苗，就成為了我們?nèi)祟愇ㄒ坏某湮淦?！只有不斷開展研究，才能充實(shí)我們的彈藥庫！我們必須要在和病毒的這場(chǎng)斗爭(zhēng)中，把主動(dòng)權(quán)握在自己的手中！