激素依賴性皮炎的研究進(jìn)展

沈旭成 張怡 謝志敏 王艷芳 葉興東廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所廣州市皮膚病防治所皮膚科 50095；佛山市第二人民醫(yī)院皮膚科 58000

通信作者：葉興東，Email：yxingdong@qq.com

激素依賴性皮炎（corticosteroid dependent dermatitis，CDD），顧名思義，是指治療炎癥性皮膚病的過程中，為控制臨床癥狀而不得不繼續(xù)外用激素制劑的一種臨床現(xiàn)象。其概念尚未統(tǒng)一，臨床過程為外用糖皮質(zhì)激素制劑后癥狀改善或暫時(shí)消失，停用5～7 d 或更長時(shí)間后原來癥狀又出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性皮膚亞急性炎癥，臨床表現(xiàn)為不同程度的皮膚水腫性紅斑、丘疹、丘膿皰疹、脫屑、色沉、萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張，自覺皮膚緊繃感、灼熱、刺癢，影響患者生活質(zhì)量。一部分外用糖皮質(zhì)激素制劑在我國屬于非處方藥（OTC）管理，加上美容化妝品、面膜類藥妝產(chǎn)品違法使用激素類添加劑，導(dǎo)致醫(yī)源性、非醫(yī)源性CDD越來越多，已經(jīng)引起臨床醫(yī)生等關(guān)注。本文就CDD最新臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展作一綜述。

1 激素依賴性皮炎的概念

激素依賴性皮炎，又稱糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性皮炎（glucocorticoids induced dermatitis，GID）、局部糖皮質(zhì)激素戒斷皮炎（topical corticosteroids withdrawal dermatitis）、紅色皮膚綜合征（red burning skin syndrome），已成為當(dāng)前皮膚科最常見的臨床問題之一。國內(nèi)指南［1］提出，CDD 是指患者長期外用含糖皮質(zhì)激素的制劑后，一旦停藥則出現(xiàn)原有皮膚病復(fù)發(fā)、加重，迫使患者反復(fù)使用激素的一種頑固性皮炎，該指南強(qiáng)調(diào)了發(fā)生CDD與外用激素的“長期性”、進(jìn)而導(dǎo)致對激素的“依賴性”有關(guān)。這種不良現(xiàn)象與局部糖皮質(zhì)激素（topical glucocorticoid，TGC）引發(fā)不良反應(yīng)（是正常用藥所致）的概念有所不同。我們認(rèn)為，CDD 是由于超療程、超強(qiáng)度、超范圍外用糖皮質(zhì)激素治療皮膚病過程中，原有皮損消退，但停用激素后皮損復(fù)發(fā)或加重的一種亞急性頑固性皮炎［2］。顯然，超療程、超強(qiáng)度、超范圍“三超”外用激素的不良結(jié)局與正確外用激素導(dǎo)致不良反應(yīng)不同。國外對該病命名并未統(tǒng)一，如激素誘導(dǎo)玫瑰痤瘡樣皮炎（corticosteroid-induced rosacea-like dermatitis，CIRD）、玫瑰痤瘡樣類固醇皮炎（steroid dermatitis resembling rosacea）、類固醇性玫瑰痤瘡（steroid-rosacea），往往將TGC 后局部皮炎及對激素的依賴定義為不良反應(yīng)［3］。目前國內(nèi)專著［4］中已將上述CIRD與CDD定義為兩個(gè)不同的疾病。

2 CDD動物模型應(yīng)用進(jìn)展

潘煒華等［5］用豚鼠建立CDD 模型，將不同強(qiáng)度的激素酊劑外用于白色豚鼠背部，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效及超強(qiáng)效激素建模需15 d，外用各種強(qiáng)度的激素平均10 d 后皮膚出現(xiàn)不同程度的萎縮，其程度與激素的強(qiáng)度呈正比。隨后，他們又用香豬建立CDD 模型［6］，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效及高強(qiáng)效激素建模需50 d，從涂抹激素30 d開始，在免疫組化MART-1染色下，就能看到黑色素細(xì)胞增多和上移。

完善的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀兄谖覀儗膊〉倪M(jìn)一步研究，白色豚鼠習(xí)性溫順便于操作，適用于驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，但上述實(shí)驗(yàn)中的豚鼠為白化種，不利于模擬皮膚色素變化。實(shí)驗(yàn)小型豬雖然體毛疏密、脂肪層、形態(tài)學(xué)和增生動力學(xué)、皮膚血液供給、創(chuàng)口修復(fù)機(jī)制、以及體液代謝等均與人相似，但香豬皮膚厚度大于面部，建模和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證所需時(shí)間較長，效率較低。

目前，市面上還缺乏檢測這2 種動物皮膚中屏障物質(zhì)表達(dá)的試劑，這為深入探討這2 種動物激素依賴性皮炎的機(jī)制和病理變化增加了實(shí)驗(yàn)成本。大鼠被廣泛用于藥理、毒理及藥效實(shí)驗(yàn)，多種皮膚構(gòu)成成分均有現(xiàn)成抗體，可作為激素依賴性皮炎的動物模型。

3 CDD的病理生理研究進(jìn)展

CDD多發(fā)生于面部，也可發(fā)生于頸部、前胸、外陰、前臂等皮膚薄嫩部位［7］，其皮損可表現(xiàn)為：（1）潮紅，皮紋消失，表皮萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張。（2）丘疹、痤瘡樣改變。（3）干燥、脫屑、龜裂、結(jié)痂。（4）對外來刺激敏感，刺痛、灼燒或腫脹感。（5）色素沉著或色素減退斑。吳景良［8］發(fā)現(xiàn)CDD 的病理表現(xiàn)與亞急性皮炎相似，其異質(zhì)性可能與原發(fā)疾病不同有關(guān)，表現(xiàn)為表皮角化不全，棘層肥厚，細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)水腫，部分海綿形成。真皮乳頭水腫，淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血，真皮血管毛囊皮脂腺周圍較多淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，偶見多核巨細(xì)胞。

4 CDD發(fā)病機(jī)制

CDD 的發(fā)生機(jī)制尚未十分明確，繼發(fā)于外用激素的皮膚物理屏障功能異常以及炎癥因子表達(dá)、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、以及感染相關(guān)的免疫異常等可能參與發(fā)病。

4.1 表皮屏障功能受損 起鈺［9］發(fā)現(xiàn)，長期TGC 可從5 方面導(dǎo)致表皮屏障功能受損。（1）抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分裂及成熟，使角質(zhì)形成細(xì)胞層數(shù)減少。（2）導(dǎo)致表皮內(nèi)神經(jīng)酰胺、膽固醇及游離脂肪酸等角質(zhì)層脂質(zhì)的合成減少，引起角化細(xì)胞套膜結(jié)構(gòu)缺陷，經(jīng)表皮水分流失增多，表皮滲透屏障修復(fù)延遲，使角質(zhì)層“磚墻結(jié)構(gòu)”受到破壞。（3）超微結(jié)構(gòu)下，使角質(zhì)細(xì)胞間的板層脂質(zhì)數(shù)量及顆粒層的膜被顆粒數(shù)量降低。（4）使角化橋粒密度降低同時(shí)升高皮膚表面pH 值，從而降低角質(zhì)層完整性/內(nèi)聚力，導(dǎo)致皮膚抗微生物屏障、滲透屏障功能及抵御紫外線的能力降低。（5）皮膚屏障受損可活化IL-6、IL-1α、TNF-α 及粒細(xì)胞集落刺激因子等炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步誘發(fā)、加重皮膚炎性反應(yīng)。

4.2 皮膚神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂 皮膚可歸類為類固醇生成組織，其表達(dá)酶CYP11A1 并將膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮而引發(fā)類固醇合成。來自循環(huán)的甾體前體在皮膚中可轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)類固醇或性激素［10］，長期TGC 可造成皮膚的類固醇合成功能受到抑制。其次，持續(xù)過量激素通過透皮系統(tǒng)吸收，可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）抑制。在突然停止TGC 后形成戒斷現(xiàn)象，產(chǎn)生對外源激素的依賴。另外，CDD 患者表皮內(nèi)GR-α（糖皮質(zhì)激素受體α）密度增高，但其與糖皮質(zhì)激素的親和力下降，可迫使激素用量增加。此外，TGC 刺激真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞，可能由于類固醇使血管收縮而導(dǎo)致局部代謝產(chǎn)物如一氧化氮（NO）等堆積，停用藥后激素的血管收縮作用解除，出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張［11］。

4.3 繼發(fā)微生物感染 TGC 可抑制朗格漢斯細(xì)胞的作用，溶解淋巴細(xì)胞，從而降低局部皮膚表面的免疫功能，使酵母菌、馬拉色菌、及其他致病微生物的過度繁殖，導(dǎo)致微生物產(chǎn)生大量（超）抗原，當(dāng)TGC 免疫抑制作用突然消失后，（超）抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)會因細(xì)胞介質(zhì)的釋放而被激活，促使局部皮膚發(fā)生炎癥反應(yīng)［12］。

5 CDD的臨床特征

CDD主要累及面部，Ⅳ至Ⅵ型皮膚的人群，尤其受到色素減退的影響［13］。在非洲地區(qū)患者色素沉著是最常見的癥狀，印度CDD 最常見的癥狀為痤瘡［14］，可能與護(hù)膚品配方中普遍的加入奶油有關(guān)，而國內(nèi)主要以皮炎和痤瘡為主［15］。趙辨［4］提出CDD 主要分為糖皮質(zhì)激素成癮型（corticosteroid addition patterns）及糖皮質(zhì)激素戒斷型（corticosteroid withdrawal patterns），前者指長期TGC 后發(fā)生的皮炎，需外用更強(qiáng)效的激素才能緩解癥狀，但逐漸無效，若停止外用更強(qiáng)的激素，則紅斑、灼燒感等癥狀加重；后者指長期TGC停藥7～10 d后，外用部位突發(fā)紅斑、水腫加重，伴明顯灼燒感。

6 CDD治療進(jìn)展

6.1 一般治療 （1）心理治療：幫助去除TGC 的心理依賴。（2）健康教育：避免食用刺激食物，需休息充足。（3）日常護(hù)理：減少對皮膚各種理化刺激，使用能恢復(fù)皮膚屏障功能的抗敏、保濕醫(yī)學(xué)護(hù)膚品。

6.2 外用治療 （1）糖皮質(zhì)激素替代治療［1，3］：建議立即停用含激素的外用制劑，建議非甾體類抗炎制劑作替代治療；陳健忠和黃麗華［16］外用他克莫司治療CDD 結(jié)果顯示有效率為96.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，包括暫時(shí)性的局部紅斑、瘙癢感、灼燒感等。（2）對伴痤瘡樣皮炎：外用硫磺洗劑、過氧苯甲酰凝膠、甲硝唑洗劑等。（3）伴色素沉著者，外用氫醌、熊果苷、壬二酸等脫色劑。

6.3 系統(tǒng)治療 （1）抗炎治療：趙慶利等［17］利用羥氯喹（0.2～0.3 g，1 次/d）治療41 例CDD，6 周后顯示有效率為75.61%；趙玉風(fēng)等［18］利用雷公藤多苷（50 mg，3 次/d）治療CDD，8 周后顯示單獨(dú)口服雷公藤多苷有效率為72.5%，輔助外用他克莫司后有效率為76.9%。（2）抗組胺：伴隨瘙癢癥狀者可口服抗敏藥物，常規(guī)選用二代抗組胺藥，如瘙癢影響睡眠的可睡前口服一代抗組胺藥。（3）抗菌素：痤瘡樣皮炎或其他感染癥狀者，加服米諾環(huán)素或四環(huán)素、丹參酮、維胺酯及替硝唑等。李艷玲［19］利用米諾環(huán)素治療42 例CDD（100 mg，2次/d，連用2周后減量為100 mg，1次/d，繼續(xù)治療6周），結(jié)果顯示總有效率為80.95%。

6.4 物理治療 （1）急性期：可行冷噴、冷膜治療，避免面部按摩。（2）紅光照射：國內(nèi)陳尚周用紅光治療40 例CDD（630 nm，能量80 mW/cm2，隔日照射1 次20 min，3 次/周，共4周），結(jié)果顯示有效率為75.0%，復(fù)發(fā)率為5.0%。（3）強(qiáng)脈沖光治療，國內(nèi)劉穎和仵寧［20］利用強(qiáng)脈沖光治療CDD共34例，根據(jù)患者的皮膚類型、血管等情況，采用波長560 nm 或585 nm 的強(qiáng)脈沖光，選用2 脈沖和3 脈沖治療模式，能量密度20～26 J/cm2，其中2 脈沖的脈寬分別為2.2～2.6 ms、3.6～4.5 ms，延遲時(shí)間為30～40 ms；3脈沖的脈寬分別為2.2～3.0 ms、3.6～4.5 ms 及4.5～6.0 ms，延遲時(shí)間為25 ms 和30 ms，每4周治療1 次，連續(xù)治療5個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)脈沖光可降低皮膚的敏感狀態(tài)，有效率為82.35%。（4）氦氖激光：魏瑞玲［21］采用負(fù)離子冷噴后氦氖激光治療CDD 為137 例（輸出功率為25 mw，每區(qū)照射15 min，照射距離為50 cm），結(jié)果顯示8 周時(shí)有效率為86.13%，主要為照射后持續(xù)頭痛1～2 h。（5）Q開關(guān)激光大光斑低能量治療：沈?qū)氋t等［22］用Q開關(guān)，YAG 激光儀，光斑8～10 mm，能量密度0.3～0.6 J/cm2，頻率2～10 Hz，照射后冰敷30 min，每4 周1 次，連續(xù)3 次治療CDD為47例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率為95.75%，復(fù)發(fā)率為4.26%。

7 展望

CDD作為一種常見病，影響患者的容貌及身心健康，已越來越受到關(guān)注。為提高皮膚病患者生活質(zhì)量，倡導(dǎo)合理使用激素外用制劑，優(yōu)化激素復(fù)方制劑配方仍將是臨床醫(yī)生和制劑研發(fā)人員努力的方向，初步研究發(fā)現(xiàn)，使用天然植物成分如橙皮苷，桉樹腦等有助于皮膚抗炎及皮膚屏障修復(fù)，對減少激素外用不當(dāng)導(dǎo)致的CDD有臨床應(yīng)用價(jià)值，但其具體作用機(jī)制以及在皮膚屏障保護(hù)、以及在激素復(fù)方制劑中的應(yīng)用前景仍需要深入研究。