保元湯的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

余 格，梁慧慧，文 雯，李原華，趙 靖，張喜利*，劉文龍*

·綜 述·

保元湯的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

余 格1, 2，梁慧慧1, 2，文 雯1, 2，李原華1, 2，趙 靖1, 2，張喜利1, 2*，劉文龍1, 2*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208 2. 常德市第一中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常德 415000 3. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208

保元湯源于明代魏直所著《博愛心鑒》，為益氣溫陽之名方。系統(tǒng)綜述了保元湯的古代與近現(xiàn)代研究，保元湯雖為臨床療效確切的古代經(jīng)方，然其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)仍不明確。根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-marker）“五原則”對保元湯Q-marker進(jìn)行預(yù)測分析，結(jié)果提示人參皂苷Rb1、Re、Rg1和芒柄花素、甘草酸、甘草苷、黃芪甲苷可作為保元湯的Q-marker。為保元湯的質(zhì)量屬性研究提供參考，助力于保元湯古代經(jīng)方研究。

保元湯；質(zhì)量標(biāo)志物；人參皂苷Rb1；人參皂苷Re；人參皂苷Rg1；芒柄花素；甘草酸；甘草苷；黃芪甲苷

保元湯最早記載于明代魏直所著《博愛心鑒》卷上[1]，為中醫(yī)補氣之經(jīng)典方劑，具有益氣溫陽之效。該方由人參、黃芪、肉桂、甘草組成，方中人參性稟中和，益元氣而生精血，善補脾肺之氣，為君藥；黃芪味甘性溫，固腠理而補元氣，與人參相須為用，增強補氣之功，為臣藥；配伍少量肉桂，取其溫通血脈、溫腎補陽之功用；甘草味甘性平，可解毒又能補氣中和，調(diào)和諸藥，為佐使藥[2]。保元湯為治療元氣虛弱的著名方劑，原是治療小兒痘瘡的基礎(chǔ)方，現(xiàn)代臨床常用于心血管系統(tǒng)疾病和慢性阻塞性肺部疾病等[3]。質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-marker）這一概念最早于2016年由劉昌孝院士[4]提出，旨在解決中藥質(zhì)量控制指標(biāo)與中藥的有效性關(guān)聯(lián)度低、質(zhì)量控制指標(biāo)專屬性差等阻礙中藥質(zhì)量研究與行業(yè)發(fā)展的共性問題[5]。近年來不斷有學(xué)者圍繞這一概念進(jìn)行研究，并對雷公藤[6]、菊花[7]、白術(shù)[8]、瓜蔞[9]、大黃[10]、海馬補腎丸[11]和桂枝茯苓方[12]等單味中藥或復(fù)方中藥的Q-marker進(jìn)行了研究和預(yù)測分析。

本文擬對保元湯的藥味考證研究和現(xiàn)代研究進(jìn)展進(jìn)行整理與分析，在此基礎(chǔ)上依照Q-marker的“五原則”[13]對保元湯Q-marker進(jìn)行預(yù)測分析，為保元湯Q-marker的分析提供可靠依據(jù)。

1 保元湯考證研究

1.1 本草考證

本草考證是通過對歷代本草及相關(guān)文獻(xiàn)的研究，確定核實各藥味在不同歷史時期的名稱和基原，對于厘清中藥基原的歷史源流和變遷實況、保證用藥的基本安全而言意義非凡[14]。藥味本草考證通常從基原、產(chǎn)地、療效變化、代用品和易混品等多方面展開。

人參早在西漢時期就被用來治療和抵御疾病，《神農(nóng)本草經(jīng)》[15]將人參列為上品，記載道：“人參，味甘，微寒。主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣。明目、開心、益治智。久服輕身延年。”提示人參有安神明目之功效。陶弘景在《本草經(jīng)集注》[16]中提及人參“主補五臟，安精神，定魂魄。止驚悸，除邪氣，明目。開心益智，治腸胃中冷，心腹鼓痛，胸脅逆滿，霍亂吐逆，調(diào)中，止消渴，通血脈，破堅積，令人不忘。久服輕身延年?！彼闶菍θ藚⒐πл^為全面的補充。清代《本草備要》[17]稱人參“大補肺中元氣，瀉火，益土生金。明目，開心益智，添精神，定驚悸，除煩渴，通血脈，破堅積，消痰水?！边@是古籍中首次清楚表明人參具有大補元氣這一功效，與保元湯益氣溫陽之功效相呼應(yīng)。《名醫(yī)別錄》[18]、《本草圖經(jīng)》[19]和《本草綱目》[20]對人參的形狀有所描述，都表明人參三椏五葉、根有如人形，這與《中國藥典》2015年版[21]中記載的五加科植物人參C.A.Mey.一致。歷代醫(yī)家對人參的產(chǎn)地也有所記載。《神農(nóng)本草經(jīng)》[15]、《名醫(yī)別錄》[18]記載其“生上黨山谷及遼東”，唐代《新修本草》[22]記載其產(chǎn)自潞州、澤州、箕州、幽州和檀州，《證類本草》[23]記載其產(chǎn)自高麗、百濟(jì)和潞州，明朝《本草品匯精要》[24]記載人參以遼東、高麗、上黨者佳。綜上，若以保元湯成方年代來看，保元湯中人參的道地產(chǎn)區(qū)主要在遼東和上黨，即長白山和太行山地區(qū)。

黃芪入藥始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[15]“黃耆，味甘，微溫。主癰疽久敗瘡，排膿止痛；大風(fēng)癩?。晃逯淌蟑?；補虛小兒百病?！秉S芪的植物描述最早見于《新修本草》[22]，曰：“葉似羊齒，或如蒺藜，獨莖或作叢生?！薄侗静輬D經(jīng)》[19]則描述為“根長二三尺，獨莖，作叢生，枝干去地二三寸。其葉扶疏作羊齒狀……黃芪質(zhì)柔韌，皮微黃褐色，肉中白色。”《本草原始》[25]中記載為“肉白心黃，仿佛人參防風(fēng)?！蓖ㄟ^以上眾多描述所顯示的黃芪特征來看，宋代以后所用黃芪與《中國藥典》2015年版[21]所記載的蒙古黃芪(Fisch.) Bge. var.(Bge.) Hsiao和膜莢黃芪(Fisch.) Bge.基本一致，因而保元湯中所用黃芪正是《中國藥典》2015年版[21]所載黃芪。關(guān)于黃芪的產(chǎn)地最早記載見南北朝時期的《名醫(yī)別錄》[18]，稱“生白水者冷，補……生蜀郡、白水、漢中”。宋時《本草圖經(jīng)》[19]載“今出原州及華原者最良，蜀漢不復(fù)采之。”表明此時黃芪產(chǎn)地自四川中部移向陜西中部和寧夏南部地區(qū)。元代以后觀《本草求真》[26]、《湯液本草》[27]二書，可知黃芪產(chǎn)地逐漸移向山西。蒙古黃芪的說法始載于《植物名實物考》[28]“山西、蒙古產(chǎn)者佳?！睋?jù)此推測保元湯中黃芪應(yīng)該是膜莢黃芪，其道地產(chǎn)區(qū)應(yīng)在山西一帶。

《神農(nóng)本草經(jīng)》[15]將甘草列為上品，“一名美草，一名密甘?！彼未侗静輬D經(jīng)》[19]對甘草的植物形態(tài)做了詳盡的描述：“春生青苗，高一二尺，葉如槐葉，七月開紫花似柰冬，結(jié)實做角子如畢豆。根長者三四尺，粗細(xì)不定，皮赤色，上有橫梁，梁下皆根也?！薄侗静菅芰x》[29]則對其一步細(xì)致的描寫：“枝葉悉如槐，高五六尺，但葉端微尖而糙澀，似有白毛。實作角生，如相思角，作一本生。子如小扁豆，齒嚙不破?！本C古籍描述[15,26,29]與現(xiàn)代文獻(xiàn)研究[14,30]得知，歷史上所用甘草應(yīng)為烏拉爾甘草Fisch.，因而保元湯中甘草也應(yīng)選用烏拉爾甘草。南北朝時期《名醫(yī)別錄》[18]記載：“甘草生河西川谷，積沙山及上郡”。唐《千金翼方》[31]記載：“甘草所出郡縣有歧州、并州和瓜州?！泵鳌侗静萜穮R精要》[24]以“山西隆慶州者最勝”。得知保元湯中甘草道地產(chǎn)區(qū)以寧夏、內(nèi)蒙古和新疆為主。

加肉桂入保元湯是以明《景岳全書》為標(biāo)準(zhǔn)，因而保元湯中肉桂的本草考證有必要將明朝作為分水嶺。對肉桂的記載，最早《神農(nóng)本草經(jīng)》[15]中就有菌桂、牡桂2種，至南北朝時期的《名醫(yī)別錄》[18]又增一種桂。對于植物特征描述，《本草經(jīng)集注》[16]記載道：“桂葉如柏葉，澤黑、皮黃、心赤?！薄缎滦薇静荨穂22]曰：“菌桂，葉似柿葉，中有縱文三道，表里無毛而光澤。牡桂葉長尺許。”《本草綱目》[20]云：“牡桂，葉長如枇杷葉，堅硬有毛及鋸齒，其花白色，其皮多脂?！笨梢娙卟⒎峭环N植物。肉桂最早被認(rèn)為是牡桂的小枝皮（見于《新修本草》[22]），宋《本草圖經(jīng)》[19]則將菌桂稱為肉桂：“舊說菌桂正圓如竹……或云即肉桂也?！笨脊糯静輀15-16,18,22]和近現(xiàn)代文獻(xiàn)報道[32-33]得知，宋以后所用肉桂即今用肉桂，即保元湯中肉桂。

1.2 用法用量

保元湯最早見于明代魏直《博愛心鑒》[1]，由人參二錢、黃芪三錢、甘草一錢組成?！夺t(yī)方考》[34]、《景岳全書》[35]等方書中所載保元湯的組成均在此方基礎(chǔ)之上增以少量肉桂?！夺t(yī)方考》[34]中所載保元湯為“人參二錢，黃芪三錢，甘草一錢（炙），肉桂每用五分至七分?！蓖瑫r指出“氣虛頂陷者，此方主之”。《景岳全書》[35]中所載保元湯為“人參二三錢，黃芪二三錢，炙甘草一錢，肉桂五七分（灌膿時酒炒，回漿時蜜炙）”，用于治療“痘瘡氣虛塌陷者”。《方劑學(xué)》[2]指出保元湯源自《博愛心鑒》，處方為：黃芪三錢，人參一錢，甘草一錢，肉桂五分，其中肉桂用量據(jù)《景岳全書》[35]調(diào)整厘定，目前臨床應(yīng)用及實驗研究用保元湯也多以此為基礎(chǔ)。

可見，保元湯脫胎于李杲《蘭室秘藏》[36]中的黃芪湯，起源于魏直的《博愛心鑒》[1]，到了后世，保元湯多用于虛耗勞損、元氣不足等病癥，《張氏醫(yī)通》[37]中將此方列為補氣類諸方之首。以保元湯為基礎(chǔ)方，后世醫(yī)家對其進(jìn)行增添加減變化，加減隨病癥需求涉及肉桂、白術(shù)、川芎、豆蔻、木香等，形成了諸多的保元湯衍化方，查《中醫(yī)方劑大辭典》[38]、《簡明方劑辭典》[39]及《中華醫(yī)方精選辭典》[40]等，以“保元”為名的方劑有20余首，含“保元”的保元湯衍化方有20余首，由此可見保元湯臨床應(yīng)用之廣泛及其化裁之靈活，據(jù)此查閱書籍文獻(xiàn)，得保元湯及其加減方14首，見表1，其中單位換算參考吳承洛《中國度量衡史》[51]一書。

2 保元湯現(xiàn)代研究

2.1 主要化學(xué)成分

中藥復(fù)方的有效成分研究是中藥藥效研究及質(zhì)量控制研究的重要組成部分。保元湯的成分較為復(fù)雜，目前對其單味藥材化學(xué)成分研究較多[52-56]，而對復(fù)方及復(fù)方中有效部位的分離研究則較少。孫精偉等[57]從保元湯水提物中分離得到15個黃酮類化合物，分別是異甘草素-葡萄糖-芹糖苷、芒柄花苷、芒柄花素、異短尖劍豆酚、達(dá)維莢迷苷元、2′,4′-二甲氧基-3′-羥基異黃烷-6--β--葡萄糖苷、(6a,11a)- 9,10-二甲氧基紫檀烷-3--β--葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、甘草素、5-去羥山柰素、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、7,3′-二羥基-5′-甲氧基異黃酮、降香黃烴。除此之外，另有20個黃酮類化合物被分離出來，其中7個是首次發(fā)現(xiàn)的[58-59]。袁玲玲等[60]采用HPLC法首次測定了保元湯顆粒中毛蕊異黃酮葡萄糖苷的含量。

2.2 藥理作用

2.2.1 抗凋亡 眾多研究表明，保元湯具有抗凋亡作用，對心力衰竭有顯著的療效?，F(xiàn)代研究表明，心源性錨蛋白（cardiac ankyrin repeat protein，CARP）作為一種新的心衰生物標(biāo)志物和靶點，可通過激活血管緊張素1型受體（angiotensin type 1 receptor，AT1）而加劇細(xì)胞凋亡，進(jìn)而惡化心功能[61]；保元湯能抑制心臟組織中AT1和CARP的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)AT1-CARP信號通路抑制細(xì)胞凋亡，改善心功能，保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷，其中黃芪甲苷IV和人參皂苷Rg3、Rb1、Rc、Re等有效成分具有明顯的抗凋亡作用。同時，保元湯能抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[62]，通過抑制條件上清誘導(dǎo)心肌H9C2細(xì)胞產(chǎn)生的凋亡可以降低脂多糖刺激RAW264.7巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧和丙二醛發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激的作用；體內(nèi)和體外研究表明保元湯抗凋亡作用可能與P38 MAPK-CRYAB信號通路有關(guān)。

2.2.2 抗氧化 由自由基引起的脂質(zhì)過氧化在組織病理損傷中有著十分重要的作用，抗氧化機制可以調(diào)節(jié)細(xì)胞損傷的程度[63]。Wu等[64]研究了保元湯改善高脂飲食所誘導(dǎo)紅細(xì)胞損傷這一潛在機制，發(fā)現(xiàn)其顯著降低了高脂誘導(dǎo)的小鼠血漿中的脂質(zhì)過氧化；而紅細(xì)胞的相關(guān)實驗則表明，保元湯通過降低紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化水平來改變紅細(xì)胞的形態(tài)變化。保元湯可以通過對紅細(xì)胞膜的抗氧化作用來改善高脂血癥小鼠紅細(xì)胞的生理功能。孫莉等[65]應(yīng)用慢性復(fù)合應(yīng)激建立抑郁癥大鼠模型，研究加味保元湯對慢性應(yīng)激大鼠海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果表明經(jīng)過加味保元湯治療后大鼠海馬組織的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性明顯提高，說明加味保元湯對慢性應(yīng)激大鼠海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷具有保護(hù)作用。

2.2.3 抗缺氧 保元湯的君藥人參與臣藥黃芪均有抗缺氧作用，其中君藥人參能增加冠狀血流量，提高SOD的活性[66-67]，而臣藥黃芪則能提高血紅蛋白含量、增加協(xié)氧量和降低血壓從而達(dá)到抗缺氧的效果[68-70]。楊茜等[71-72]采用代謝組學(xué)方法研究保元湯對小鼠常壓缺氧模型和血液缺氧模型的影響，結(jié)果表明保元湯可顯著影響小鼠在缺氧環(huán)境中存活時間，其抗缺氧能力主要體現(xiàn)在能顯著提高紅細(xì)胞和血紅蛋白數(shù)目，加強血液攜氧能力，還可能與甘氨酸的心肌細(xì)胞保護(hù)作用或改善線粒體供能相關(guān)。

2.2.4 其他 保元湯還具有增強免疫功能[73]、調(diào)節(jié)凝血功能[74]、保護(hù)心肌細(xì)胞[75-78]等作用。保元湯能有效緩解心肌缺血再灌注損傷大鼠的心功能，其作用機制與降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)，并在一定濃度范圍內(nèi)呈濃度相關(guān)性。保元湯還能通過調(diào)控AT1/P38 MAPK/TGF-β途徑改善心肌纖維化，從而有效抑制心肌梗死后大鼠缺血區(qū)域的纖維化程度，減緩心力衰竭進(jìn)程。保元湯還能改善心肌缺血，逆轉(zhuǎn)由心肌缺血引起的血清代謝和心肌轉(zhuǎn)錄紊亂。此外，保元湯對大鼠同工酶CYP2C9、CYP2E1和CYP3A4表現(xiàn)出抑制作用，對CYP1A2和CYP2D6活性有誘導(dǎo)作用，而對CYP2C19活性則無顯著影響[79]。

2.3 臨床應(yīng)用

2.3.1 心血管系統(tǒng)疾病 保元湯作為增補元氣的經(jīng)典方劑，在臨床上常與其他方劑合用或單獨用于冠心病的治療，尤其用于氣虛血瘀型心力衰竭。劉澤[80]對保元湯合桃紅四物湯加減方治療氣虛血瘀型心力衰竭進(jìn)行了研究，結(jié)果表明中醫(yī)組（采用保元湯合桃紅四物湯加減方治療）的總有效率高于西醫(yī)組，提示保元湯合桃紅四物湯加減方可用于治療氣虛血瘀型心力衰竭患者，且效果顯著。李鳳等[81]研究了保元湯合生脈散對慢性心力衰竭患者舒張功能、生存質(zhì)量的影響，將72例慢性心衰患者隨機分為觀察組和對照組，兩組各36例，兩組患者均給予慢性心力衰竭常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予保元湯合生脈散加減治療。結(jié)果表明觀察組和對照組患者治療總有效率分別為84.62%、61.54%，提示生脈散合保元湯可提高慢性心衰患者心臟舒張功能，且臨床療效確切。

2.3.2 肺部疾病 臨床上保元湯常用于慢性阻塞性肺疾病的治療，改善或緩解肺功能障礙。吳成建等[82]研究了保元湯治療急性加重期慢性阻塞性肺疾病的臨床效果，結(jié)果說明保元湯辨治急性加重期慢性阻塞性肺疾病臨床效果顯著。此外，保元湯還常用于治療慢性阻塞性肺疾病緩解期，呂煥芝等[83]收集慢性阻塞性肺疾病緩解期患者100例，分西醫(yī)組和中醫(yī)組各50例，結(jié)果中醫(yī)組顯效率、總有效率分別為62%、92%，均顯著高于西醫(yī)組；提示加味保元湯聯(lián)合西醫(yī)可用于治療慢性阻塞性肺疾病緩解期肺脾氣虛型疾病。

2.3.3 其他 保元湯還可用于治療慢性乙型肝炎、心腎綜合征、肺炎、虛喘和貧血等疾病。魏超宇等[84]用保元湯治療慢性乙型肝炎，研究發(fā)現(xiàn)保元湯能提高患者細(xì)胞免疫功能，改善肝功能，防止肝纖維化。真武湯合保元湯加味[85]能用于治療2型心腎綜合征，改善內(nèi)皮功能障礙和慢性炎癥狀態(tài)，提高臨床綜合治療效果。此外，千金葦莖湯合保元湯聯(lián)合西藥還能用于治療老年性肺炎，療效顯著[86]。

3 Q-marker預(yù)測分析

復(fù)方中藥Q-marker是根據(jù)質(zhì)量物質(zhì)在藥材、飲片、方藥及其制劑中的“物質(zhì)存在性”“物質(zhì)特有性”、中醫(yī)藥理論“物質(zhì)功效關(guān)聯(lián)”和“物質(zhì)溯源性和傳遞性”而提出的[87]。結(jié)合中藥Q-marker的概念建立保元湯Q-marker發(fā)現(xiàn)的研究路徑，見圖1。

3.1 基于質(zhì)量傳遞與溯源的Q-marker預(yù)測分析

利用質(zhì)譜法等多種分析方法從保元湯中分離鑒別出236個化合物[88-93]，包括皂苷類139個、黃酮類83個、原花青素6個、木脂素4個和二萜類4個。

在TCMSP數(shù)據(jù)庫（http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp. php）中查找保元湯中藥物“人參”“甘草”“黃芪”“肉桂”相關(guān)的分子信息及相應(yīng)的生物學(xué)測試，在此基礎(chǔ)上以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、藥物半衰期（half-life，HL）≥4 h、類藥性（drug likeness，DL）≥0.18作為活性成分篩選條件[94]，共篩選出結(jié)果113個活性成分。其中，人參20個（如人參皂苷Rh2、人參皂苷Rh4、人參二醇等），甘草76個（如甘草酚、甘草查爾酮、glyasperins M、(2)-7-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one、甘草酮、刺果甘草查耳酮等），黃芪16個（如異黃烷酮、異鼠李素、毛蕊異黃酮、芒柄花黃素等），肉桂1個（油酸）。

中藥發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)是中藥入血成分和其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程及動力學(xué)規(guī)律。雖然保元湯方中中藥化學(xué)成分結(jié)構(gòu)復(fù)雜，但其功效和藥理活性主要是由中藥化學(xué)成分吸收入血并在體內(nèi)達(dá)一定血藥濃度后才可體現(xiàn)出來，發(fā)揮直接或間接的藥理作用。通過LC-MS/MS法提供的色譜信息分析口服保元湯后大鼠血漿中的藥動學(xué)[95]，共檢測血漿中入血代謝成分16個，分別是芒柄花素、芒柄花苷、毛蕊異黃酮、甘草素、異甘草素、甘草酸、甘草次酸、甘草苷、異甘草苷、芹糖甘草苷、異芹糖甘草苷、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、人參皂苷Rd、人參皂苷Rg1和黃芪甲苷，且代表性皂苷的吸收和清除速率明顯慢于大多數(shù)黃酮類。表明這些入血成分可能是保元湯發(fā)揮藥理作用的直接成分。

3.2 基于成分特有性的Q-marker預(yù)測分析

保元湯中人參是五加科植物人參的干燥根和根莖。人參中主要含有人參皂苷Ra1、Ra2、Ra3等皂苷類成分及多糖類、揮發(fā)油類成分[96-98,51]。人參皂苷為人參的主要活性成分，具有多種藥理活性同時具有特征性[51]。

黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根。黃芪的主要化學(xué)成分有山柰酚、槲皮素、異鼠李素、鼠李檸檬素、熊竹素、芒柄花素等黃酮類成分、皂苷類、多糖類、氨基酸等，還含有蔗糖、粘液質(zhì)、苦味素、膽堿、甜菜堿、葉酸等[99-103]。其中，黃芪多糖、皂苷和總黃酮類化合物是黃芪中最主要的3大類有效成分，具有一定的特征性[104-105]。

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根和根莖。它的主要活性成分包括黃酮類和三萜類，以甘草酸和甘草次酸含量較高且生理活性較強，具有特征性，還有其他如香豆素類、氨基酸、生物堿和有機酸等化合物[106-107]。

肉桂是樟科植物肉桂的干燥樹皮，其主要化學(xué)成分有揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分，其中揮發(fā)性成分為主要活性成分[108]。肉桂中揮發(fā)油的含量約為2%，其中桂皮醛的相對質(zhì)量分?jǐn)?shù)約87%[109]，肉桂醛含量可達(dá)70%以上[110]，具有特征性。

3.3 基于成分與藥效關(guān)聯(lián)的Q-marker預(yù)測分析

成分應(yīng)該與藥效關(guān)聯(lián)，這也是中藥Q-marker篩選的重要條件之一。舒澤柳等[111]采用氧糖剝奪/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌H9c2細(xì)胞損傷模型，對保元湯及其所含單體化合物進(jìn)行心肌保護(hù)活性篩選，并對具有活性的單體化合物進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測，得到保元湯水提物及其中15個單體化合物（異核糖醛-7--β--葡萄糖苷、黃芪素、黃芪甲苷Ⅱ、苯甲酸、4-羥基反式肉桂酸、fareanol、isolariciresinol、5-methoxy-isolariciresinol、原兒茶醛、異甘草苷元-4′-芹糖葡萄糖苷、7,2′,4′-三羥基異黃酮、2,4,4′,β-四羥基二氫查耳酮、uralsaponin A dimethyester、20()-人參皂苷Rg2、-亮氨酸--酪氨酸）能顯著提高氧糖剝奪/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌H9c2細(xì)胞存活率，為保元湯的心肌保護(hù)作用提供物質(zhì)基礎(chǔ)。趙靈芝[112]研究了保元湯防治再生障礙性貧血的物質(zhì)基礎(chǔ)及機制，結(jié)果表明保元湯分離部位1（含皂苷、黃酮類等成分）可顯著升高環(huán)磷酰胺致再障小鼠的骨髓DNA含量，并能對抗苯和輻射致再障小鼠造血功能的降低，以此提示皂苷類（人參總皂苷）、黃酮類成分可能是其治療再障的物質(zhì)基礎(chǔ)。另有文獻(xiàn)表明，人參皂苷Re、Rb1、Rg1具有保護(hù)心肌免受缺血再灌注損傷的能力[113]，黃芪甲苷IV具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[114]，甘草酸能增強血液清除活性氧的能力以達(dá)到抗氧化的目的[115]，這些化學(xué)成分都與保元湯的藥理活性息息相關(guān)。

綜合文獻(xiàn)分析可知，人參皂苷Rg2、Re、Rb1、Rg1和黃芪甲苷Ⅱ、黃芪甲苷IV、甘草酸等在保元湯臨床治療中發(fā)揮了重要作用，可以作為保元湯Q-marker的預(yù)測分析。

3.4 基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-marker預(yù)測分析

復(fù)方是中藥臨床運用的主要形式，同一種中藥材在不同復(fù)方中發(fā)揮的藥效基礎(chǔ)各不相同，因而需要從復(fù)方的配伍角度出發(fā)，基于中藥的最終臨床表現(xiàn)成分進(jìn)而確定Q-marker[116]。喻紅[117]研究了保元湯中肉桂在其防治再生障礙性貧血中的作用，發(fā)現(xiàn)肉桂在此過程中發(fā)揮了一定作用，含肉桂的保元湯療效優(yōu)于不含肉桂的保元湯，但經(jīng)研究保元湯中4味藥配伍前后和相應(yīng)單味藥材在煎煮過程中并未出現(xiàn)明顯的化學(xué)成分變化，推測肉桂是通過改善機體抵抗力、緩解某些并發(fā)癥等方面起輔佐防治再障作用的。Zhang等[118]比較了相同劑量的人參和保元湯中人參之間15種人參皂苷和3種苷元的吸收特性，保元湯中人參皂苷Ro、Rg5、20()-PPD的生物利用度較高，同時，人參皂苷Rg3、Rh4、Rk1、Rk3、20()-PPD 5種化合物在保元湯提取物中含量遠(yuǎn)高于人參提取物，且生物利用度也更高，表明保元湯中某些共存化合物可能抑制人參皂苷的胞吐作用，促進(jìn)其吸收入體，這些生物利用度較高的化合物正好與保元湯抗凋亡[62]、抗氧化[119-120]、抗炎[121-123]等藥理活性相呼應(yīng)，綜合推測以上可能是保元湯發(fā)揮臨床療效的主要成分，能作為保元湯Q-marker預(yù)測參考。

3.5 基于成分可測性的Q-marker預(yù)測分析

成分可測性是復(fù)方Q-marker的必備條件，包括指標(biāo)成分、指示性成分、類成分和全息成分[116]?！吨袊幍洹?015年版規(guī)定的人參、黃芪、甘草、肉桂含量測定的成分有人參皂苷Rg1、Re、Rb1和毛蕊異黃酮葡萄糖苷、甘草苷、桂皮醛[21]。姜勇等[124]采用溶劑法和色譜法研究了保元湯的化學(xué)成分，共分離檢測鑒定得到33個化合物：環(huán)阿屯烷型三萜皂苷5個、達(dá)瑪烷型三萜皂苷7個、齊墩果烷型三萜皂苷1個、二氫黃酮及其苷3個等，包括3個新化合物（6′-葡萄糖基-20()-人參皂苷Rh1、6′-葡萄糖基-20()-人參皂苷Rh1和uralsaponin A dimethyester）。

在Q-marker預(yù)測分析過程中，不難發(fā)現(xiàn)保元湯中部分成分雖然兼具成分特有性且關(guān)聯(lián)藥效，但采用常規(guī)技術(shù)難以實現(xiàn)分離鑒別，故而應(yīng)當(dāng)選取成分特有、與保元湯藥效關(guān)聯(lián)且便于檢測的化合物。綜上，滿足復(fù)方Q-marker的5大條件，可知人參皂苷Rb1、Re、Rg1和芒柄花素、甘草酸、甘草苷、黃芪甲苷與保元湯有效性較為密切，且專屬性高、可測性強，可視為保元湯的Q-marker，見表2。

4 結(jié)語

保元湯是治療元氣虛弱的經(jīng)典名方，臨床上常用于冠心病、再生障礙性貧血等多種疾病，應(yīng)用較為廣泛。復(fù)方是多味藥材配伍協(xié)調(diào)作用，其從原植物到藥材、飲片、制劑最終進(jìn)入體內(nèi)到達(dá)靶點產(chǎn)生作用是一系列復(fù)雜的物理、化學(xué)和生物反應(yīng)過程，量效關(guān)系和質(zhì)量控制也更加難以把控。本文從保元湯的古籍研究和現(xiàn)代研究出發(fā)，從古至今較為全面的論述了保元湯的源流發(fā)展，筆者在查閱分析文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，保元湯現(xiàn)代研究多集中于臨床療效研究，而欠缺物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理學(xué)方面研究，保元湯未來研究的發(fā)展或?qū)⒕劢褂诨瘜W(xué)成分明晰、量效關(guān)系控制這一方向。本文接著基于傳遞與溯源的屬性、復(fù)方有效性、成分可測性、成分特有性和復(fù)方的配伍環(huán)境對其Q-marker進(jìn)行預(yù)測分析，得出人參皂苷Rb1、Re、Rg1和芒柄花素、甘草酸、甘草苷、黃芪甲苷可作為保元湯的Q-marker，后續(xù)實驗研究將集中于以上物質(zhì)能否從物質(zhì)基礎(chǔ)到藥效基礎(chǔ)上作為保元湯的Q-marker，以期為保元湯的質(zhì)量控制和Q-marker的篩選確立提供參考依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress of Baoyuan Decoction and prediction analysis on its Q-marker

YU Ge1, 2, LIANG Hui-hui1, 2, WEN Wen1, 2, LI Yuan-hua1, 2, ZHAO Jing1, 2, ZHANG Xi-li1, 2, LIU Wen-long1, 2

1. College of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Changde First Hospital of Traditional Chinese Medicine, Changde 415000, China 3. Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification for Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China

Baoyuan Decoction (保元湯), a classical prescription of replenishingand warming yang, is contained in the “” written by Wei Zhi in the Ming Dynasty. The ancient and modern studies of Baoyuan Decoction were reviewed systematically in this article. Although Baoyuan Decoction is an ancient classic with exact clinical effect, its medicinal material basis is still unclear. According to the “five principles” of Q-marker, the Q-markers of Baoyuan Decoction were predicted and analyzed. The results showed that ginsenoside Rb1, ginsenoside Re, ginsenoside Rg1, formononetin, glycyrrhizic acid, liquiritin, and astragaloside A could be used as the Q-markers of Baoyuan Decoction, which provides a reference for the study of the quality attribute of Baoyuan Decoction, and helps the study of the ancient classical prescriptions of Baoyuan Decoction.

Baoyuan Decoction; Q-marker; ginsenoside Rb1; ginsenoside Re; ginsenoside Rg1; formononetin; glycyrrhizic acid; liquiritin; astragaloside A

R283.661

A

0253 - 2670(2021)02 - 0567 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.031

2020-03-29

國家自然科學(xué)基金資助項目（81874344）；中國博士后科學(xué)基金資助項目（2018M640755）；湖南省中醫(yī)藥管理局項目（201811、2019104）；湖南省自然科學(xué)基金資助項目（2019JJ40220、2019JJ40172）；長沙市科技計劃（kq1907136）

余 格（1997—），女，碩士研究生，藥學(xué)專業(yè)。E-mail: 1174785423@qq.com

張喜利（1977—），女，碩士，副教授，從事中藥成藥性研究。E-mail: xiaoli610@126.com

劉文龍（1977—），男，博士，教授，從事藥劑學(xué)研究。E-mail: dragon5240@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]