妊娠合并重癥肌無力的臨床研究進展

安麗婭，王旭，周禮香，孫環(huán)蕊，朱瑛酶，張若鵬

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病。由對抗肌肉尼古丁乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AchR)自身抗體引起，AchR抗體的作用是干擾神經(jīng)沖動向肌肉纖維的傳遞。該病女性發(fā)病率是男性發(fā)病率的2倍，發(fā)病年齡通常在20～45歲[1]。MG是一種慢性疾病，具有病程長，癥狀晨輕暮重，病情反復(fù)發(fā)作的特點。主要表現(xiàn)為全身或部分骨骼肌疲勞，出現(xiàn)勞累后肌無力癥狀加重，休息后緩解的特征。妊娠合并MG的發(fā)生很少見，發(fā)生率僅0.023%～0.073%[2]。一旦發(fā)生，嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦及胎兒的健康安全。患有MG的婦女一般不宜妊娠，如已妊娠，應(yīng)加強產(chǎn)前監(jiān)測及早期治療。因此臨床產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)對本病的臨床進展和治療有足夠的認識，以確保孕產(chǎn)婦及胎兒的生命安全。本文就妊娠合并MG做如下綜述。

1 重癥肌無力對妊娠及新生兒的影響

妊娠期間MG的病程是不可預(yù)測的，在懷孕期間，大約30%～40%的患者保持病情不變，30%～40%的患者病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，20%～30%的患者病情發(fā)生惡化[3]，病情惡化可能在懷孕整個周期的任何時候出現(xiàn)。而MG對懷孕沒有嚴(yán)重的不良作用，患有MG的嚴(yán)重程度不能用來預(yù)測新生兒發(fā)生MG的概率，并且一次妊娠期間的臨床病程不能預(yù)測后續(xù)妊娠期間的臨床病程[4-6]。有報告指出，MG不會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)的風(fēng)險，主要是因為妊娠中期和晚期胎盤轉(zhuǎn)移了IgG抗體。但部分胎兒在子宮中會出現(xiàn)肌無力，胎動減少，最終導(dǎo)致羊水過多，出現(xiàn)胎死宮內(nèi)的情況[3]。也可于胎兒出生后發(fā)生短暫性新生兒重癥肌無力(transient neonatal myasthenia gravis,TNMG)，主要表現(xiàn)為短暫性呼吸困難、吸吮不良、進食及吞咽困難、上瞼下垂、哭聲微弱、肌張力減弱等癥狀[7]，這種情況發(fā)生于10%～20%的病例中，并且多為自限性，而且由于母體AchR抗體的降解，一般持續(xù)3周左右緩解。大約有10%的新生兒出生后患有短暫性腦缺血發(fā)作[8-9]。母親患有MG可由多種原因引起子宮內(nèi)胎兒運動減少，導(dǎo)致先天性非進展性攣縮，引起新生兒先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲(arthrogryposis multiplex congenital，AMC)[10]。因此新生兒出生后應(yīng)由新生兒科密切監(jiān)測肌力、呼吸功能及延髓肌等功能并及時處理并發(fā)癥。

2 妊娠合并重癥肌無力的并發(fā)癥

有研究報道，MG對妊娠沒有相關(guān)的不良作用，但是有發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，最常見的并發(fā)癥為胎膜早破，嚴(yán)重的為未足月胎膜早破，目前發(fā)生的病因尚不清楚，可能與藥物及疾病病程有關(guān)[6，11]。胎膜早破后會加重MG病情，發(fā)生感染的風(fēng)險高，需及時進行抗感染治療。其次也有發(fā)生先兆子癇的罕見病例[12]，一旦發(fā)生，嚴(yán)重威脅母兒的生命安全，主要表現(xiàn)為急性呼吸功能不全、肌無力危象等。硫酸鎂為治療子癇的一線藥物，但鎂離子能抑制運動神經(jīng)元末梢釋放乙酰膽堿，阻斷神經(jīng)肌肉接頭間的信息傳導(dǎo)，使骨骼肌發(fā)生松弛，增加肌無力風(fēng)險。因此，妊娠合并MG患者應(yīng)慎用硫酸鎂。

3 妊娠合并重癥肌無力的管理

孕婦在妊娠前做好產(chǎn)前咨詢，應(yīng)參與懷孕期間疾病醫(yī)療管理的知情決定，充分了解胎兒風(fēng)險及懷孕期間用藥和停藥后疾病的惡化風(fēng)險[11]。孕期神經(jīng)科動態(tài)監(jiān)測抗體，觀察藥效和調(diào)整用藥量[13]。MG的病情變化通常發(fā)生在妊娠早期及分娩后，因此需要神經(jīng)科、產(chǎn)科、麻醉科、ICU、新生兒科等多學(xué)科的共同監(jiān)護[8]，并囑患者嚴(yán)格遵守醫(yī)囑執(zhí)行。妊娠期間嚴(yán)格計數(shù)胎動，一旦發(fā)生胎動減少或胎動頻繁應(yīng)引起重視，及時就診。妊娠早、中期每2周產(chǎn)檢1次，孕晚期每1周產(chǎn)檢1次，頻繁的胎心監(jiān)測和超聲檢查是很有必要的[12]。MG的孕婦在分娩后是最脆弱時期，此時MG的復(fù)發(fā)率高達30%。因此分娩后的護理及其重要，不僅要嚴(yán)密觀察患者子宮復(fù)舊及陰道流血情況，還應(yīng)監(jiān)測患者呼吸運動、呼吸頻率，有無進食及吞咽困難等情況，避免出現(xiàn)感染，以免加重肌無力癥狀?；颊叱鲈汉筮M行電話隨訪，了解患者出院后的恢復(fù)情況，指導(dǎo)患者進行正確的個人生活，提醒患者定期隨訪，告知避免加重病情的誘因，如感染、勞累、疼痛、發(fā)熱等，有效促進患者出院后的康復(fù)[14]。分娩后建議母乳喂養(yǎng)，這也適用于患有新生兒肌無力的嬰兒，母乳喂養(yǎng)優(yōu)點很多，包括降低自身免疫疾病等的風(fēng)險[9]。

4 治療

4.1 抗膽堿酯酶抑制劑

乙酰膽堿酯酶是治療MG的主要藥物，主要作用是改善患者的癥狀，但對母體MG免疫異常導(dǎo)致的AchR數(shù)量的減少無用。常用藥物為新斯的明和溴吡斯的明[15]，溴吡斯的明半衰期長，不良作用小，較為常用，藥物最初口服劑量為30～60 mg/4～8 h[11]。妊娠期間存在子宮收縮的危險，用藥時應(yīng)避免靜脈注射，及時調(diào)整用藥劑量。該藥物不能阻止病程的進展，只能暫時改善癥狀[16]。溴吡斯的明屬于C類妊娠期用藥，在妊娠期使用相對安全[17]。但用藥過程中應(yīng)警惕膽堿能危象(Cholinergic crisis)的發(fā)生，如肌無力加重、瞳孔縮小、出汗、極速顫動和大小便失禁等，一旦發(fā)生上述癥狀，應(yīng)立即停藥，積極搶救。

4.2 免疫抑制劑

4.2.1 糖皮質(zhì)激素 是較常用的藥物，常用于治療MG。糖皮質(zhì)激素對大多數(shù)人有效，約有1/3的患者在使用時出現(xiàn)暫時的虛弱，一般持續(xù)6 d左右，此時繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素癥狀才會緩解，停藥會加重肌無力的癥狀[11]。一項隊列研究表明，服用皮質(zhì)類固醇藥物存在胎兒患唇裂的風(fēng)險，因此孕婦妊娠期間服用糖皮質(zhì)激素應(yīng)告知患唇裂的風(fēng)險。一般胎兒的上顎在12周時已形成，因此可以選擇在12周后使用皮質(zhì)類固醇藥物[8，18]。也有研究指出，胎膜早破可能與皮質(zhì)類固醇治療有關(guān)，但這種治療是否會增加新生兒及母親感染的風(fēng)險尚不清楚[5]。

4.2.2 硫唑嘌呤和環(huán)孢素 是治療MG常用藥物，用于MG的長期治療。硫唑嘌呤治療劑量初始為50 mg/d，服用數(shù)天能耐受可增加劑量至100～250 mg/d。藥物在治療劑量內(nèi)未見新生兒早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)生，大劑量使用可導(dǎo)致胎兒畸形。不良反應(yīng)包括肝損害、白細胞減少等，因此用藥期間需定期監(jiān)測血常規(guī)、肝功能等。環(huán)孢素可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療不能耐受硫唑嘌呤不良反應(yīng)者，但不良反應(yīng)較硫唑嘌呤少，包括腎損害、牙齦增生、血壓升高等，用藥期間需要監(jiān)測腎功能、血壓情況，根據(jù)耐受程度及時調(diào)整用藥劑量。但導(dǎo)致早產(chǎn)及流產(chǎn)概率高，不推薦生育期使用[15，19]。

4.3 免疫球蛋白和血漿置換

這是兩種以免疫為導(dǎo)向的治療方法。它們作用時間短，起效快，通常用于誘導(dǎo)急性加重患者的快速改善。免疫球蛋白劑量為400 mg/kg/d，持續(xù)使用3～5 d，用于治療MG加重患者。血漿置換法則是通過去除AchR-Ab或胸腺激素、免疫復(fù)合物、其它血漿內(nèi)容物而發(fā)揮作用，通常一周3～7次，1次可置換2～3 L[11]，當(dāng)危重患者藥物治療反應(yīng)不佳時，可考慮使用此方法。由于血容量及凝血因子的變化與妊娠有關(guān)，因此血漿置換通常認為是免疫球蛋白之后的二線治療方法[18，20]。

4.4 中西醫(yī)聯(lián)合治療

MG在中醫(yī)上一般統(tǒng)稱為“痿癥”。王勤鷹等[21]總結(jié)了中醫(yī)藥治療MG的經(jīng)驗，認為中西醫(yī)聯(lián)合治療MG可減少激素治療帶來的不良反應(yīng)，鞏固波動期和穩(wěn)定期的治療療效，減少MG危象的發(fā)生，提高臨床治愈率，值得推廣。但是，中醫(yī)上對于MG缺乏統(tǒng)一的觀點，目前無明確的診療指南，也缺乏大樣本的支持，因此還需要進一步的深入研究[22]。

5 分娩方式

分娩方式包括陰道分娩及剖宮產(chǎn)分娩。MG主要累及骨骼肌，而子宮平滑肌不受MG的影響，因此MG妊娠的女性可推薦陰道分娩。分娩過程需要產(chǎn)科醫(yī)師、助產(chǎn)士、神經(jīng)科醫(yī)師、麻醉師、新生兒科醫(yī)師的協(xié)助。在分娩時，第一產(chǎn)程可不必進行干預(yù)，而在分娩的第二產(chǎn)程，由于腹肌及肛提肌的共同作用，在累及橫紋肌時產(chǎn)婦容易產(chǎn)生疲勞，造成第二產(chǎn)程延長，此時應(yīng)考慮行陰道助產(chǎn)(包括產(chǎn)鉗和吸引器助產(chǎn))[23]。剖宮產(chǎn)手術(shù)只能在適應(yīng)證下進行，因為手術(shù)對MG患者來說是一個應(yīng)激，可能會加重MG患者的肌無力癥狀[19]。麻醉選擇上，由于MG患者對神經(jīng)肌肉藥物敏感，所以盡可能使用持續(xù)腰硬膜外麻醉，避免麻醉鎮(zhèn)痛和使用加重肌無力的藥物，如嗎啡、芬太尼等藥物?？梢赃x擇酰胺類藥物進行麻醉[24]。但Kotoi Tsurane等[25]認為妊娠合并MG與剖宮產(chǎn)率增加有關(guān)，他們的研究表明硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是一個很好的分娩方式選擇，能避免產(chǎn)婦分娩過程產(chǎn)生疲勞。

6 結(jié)論

妊娠合并MG在產(chǎn)科比較罕見。期望妊娠的MG患者孕前應(yīng)該由神經(jīng)內(nèi)科、產(chǎn)科醫(yī)師進行評估，病情穩(wěn)定方可妊娠。孕期神經(jīng)科監(jiān)測抗體，產(chǎn)科定期產(chǎn)檢，嚴(yán)密監(jiān)測母兒的生命健康，頻繁的胎心監(jiān)測及產(chǎn)科超聲是必要的。治療藥物上，抗膽堿酯酶抑制劑是主要藥物，溴吡斯的明為一線藥物，妊娠期間使用相對安全。免疫抑制劑、免疫球蛋白及血漿置換常用于疾病加重期的治療。中西醫(yī)聯(lián)合治療能減輕激素藥物的不良反應(yīng)，但缺乏臨床診療指南，還需要進一步深入研究。妊娠合并MG患者可推薦陰道分娩，剖宮產(chǎn)只能在適應(yīng)證下進行，分娩時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測胎兒及產(chǎn)婦的情況，分娩后極易發(fā)生病情惡化，所以護理和隨訪也及其重要，同時應(yīng)警惕MG危象及TNMG的發(fā)生。分娩后推薦母乳喂養(yǎng)，出院后產(chǎn)科和神經(jīng)學(xué)科應(yīng)進行隨訪，注重MG患者產(chǎn)后的恢復(fù)。