妊娠女性宮頸癌篩查及管理

馮慧，趙健，楊慧霞

宮頸癌是妊娠期女性最常見的惡性腫瘤，每10萬例妊娠中就有1.5～12例孕婦罹患宮頸癌，占宮頸癌年發(fā)病率的5%～13%。過去，由于篩查不足等原因，我國妊娠期宮頸癌的發(fā)病率為55/10萬[1]。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗在我國獲批使用不足5年，且人群接種率低，無法有效實現宮頸癌的一級預防。因此，孕前或妊娠期規(guī)范的宮頸癌篩查管理成為發(fā)現宮頸癌前病變和減少妊娠期宮頸癌發(fā)病的關鍵。

1 妊娠女性宮頸癌篩查時機和方式

計劃妊娠的女性如果近1年內未進行過宮頸癌篩查或篩查異常而未治療者，建議孕前或初次產檢時行宮頸癌篩查，推薦對有條件的個體采用宮頸脫落細胞學聯合高危型HPV檢測進行宮頸癌初篩。初篩結果無異常者可繼續(xù)備孕或妊娠；妊娠期無需再篩查，分娩后或間隔3～5年后再篩查[2]。初篩無異常但妊娠期出現非產科原因的陰道出血、宮頸不規(guī)則增生等癥狀時需轉診陰道鏡評估宮頸情況。初篩結果異常者需轉診陰道鏡甚至活檢進行宮頸病變風險評估，其處理原則總體與非妊娠期一致，即遵循“同等風險，同等管理”，但又趨于保守。

2 妊娠期宮頸癌篩查異常的管理

2.1 妊娠期人乳頭瘤病毒感染的管理

HPV感染在宮頸癌初篩異常中最常見，其與機體免疫狀態(tài)密切相關。一般認為妊娠期母體激素水平及免疫系統(tǒng)的巨大變化不利于機體清除HPV，從而易發(fā)生持續(xù)性感染。有研究發(fā)現妊娠期HPV的感染率較高[3]，HPV16、18、31、35、45、51、52及56亞型的感染率均較非妊娠女性顯著增高。然而，近年來多項Meta分析和縱向研究認為妊娠期女性高危型HPV陽性率與同年齡段非妊娠期女性無差別。進一步研究發(fā)現不同妊娠期，HPV感染風險不同。有研究發(fā)現妊娠中期HPV感染風險顯著高于妊娠早期、妊娠晚期及分娩后[4]；但也有研究得出相反的結論，即妊娠期HPV感染呈V形分布[3]。由于細胞學正常的高危型HPV感染者宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)III+病變的風險較低，約2.1%[5]；且與非妊娠期女性一樣，妊娠女性HPV感染往往也是一過性的，多于分娩后或哺乳期后轉陰，因此單純高危型HPV感染而細胞學無異常的孕婦建議分娩后6周進行聯合復查[6]。由于非妊娠女性單純HPV16、18(+)感染者發(fā)現CINIII+風險分別為5.3%和3.0%[7]，妊娠期細胞學無異常而HPV16/18(+)的孕婦可立即轉診陰道鏡，也可推遲至分娩后6周行陰道鏡檢查。

2.2 妊娠期異常宮頸細胞學的管理

妊娠期異常宮頸脫落細胞學管理與非妊娠女性相似，但總體采取保守原則。妊娠不是陰道鏡或活檢的禁忌證；但在缺乏浸潤癌的直接證據情況下，無論是診斷性操作，還是治療性操作都可推遲到分娩后進行。細胞學“輕度異?！奔匆饬x不明確的非典型鱗狀上皮細胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)、低級別鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)者，CINIII+的風險為3%～7%[7-8]；妊娠期其進展為腫瘤的風險較低，不足1%；而分娩后自發(fā)逆轉和完全緩解率可高達62%～82%[2，9-10]；且妊娠期進行陰道鏡檢查異常發(fā)現率低，不增加其預測價值。因此，高危型HPV陰性的ASC-US孕婦，建議分娩后6周進行細胞學和HPV聯合復查；高危型HPV陽性的ASC-US孕婦和LSIL孕婦(無論是否感染HPV)可以行陰道鏡檢查，也可以推遲至分娩后6周再行陰道鏡檢查[2，9]。但對于宮頸篩查結果持續(xù)異常(間隔至少12個月)或分娩后無條件進行復查隨訪的孕婦，推薦妊娠期完成陰道鏡檢查。高度鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、不除外高級別鱗狀上皮內病變的非典型鱗狀細胞(atypical squamous cells cannot exclude HSIL，ASC-H)、非典型腺細胞(atypical glandular cells，AGC)、子宮頸管原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)被認為是細胞學高度異常，往往提示宮頸較高的癌前病變風險。妊娠期細胞學HSIL孕婦超過50%存在CINII+病變[11]；AGC中9.7%～23%可發(fā)現CINII～III或AIS，1%～10%可能發(fā)現浸潤癌[12-14]。因此，同非妊娠期女性管理相同，推薦對所有細胞學為ASC-H、HSIL、AGC和AIS的孕婦行陰道鏡檢查，必要時對可疑部位活檢。

3 妊娠期陰道鏡檢查和活檢

妊娠期細胞學和陰道鏡檢查均提示低度病變者一般無需活檢；但如果鏡下低度病變范圍較大者需活檢，以排除其中的隱匿性高度病變。妊娠期陰道鏡下懷疑高度病變者于病變最明顯處行定位多點活檢。另外，建議對宮頸病變持續(xù)存在，可能導致不良妊娠結局的(如反復大量出血、感染的宮頸贅生物)、存在病變持續(xù)或進展高危因素(如吸煙、免疫抑制)的孕婦進行宮頸活檢。

陰道鏡檢查未發(fā)現異常時，需結合細胞學和HPV結果進行宮頸癌風險綜合分析，決定管理策略：輕度異常者(包括高危型HPV(+)的ASC-US、LSIL)推薦分娩后6周復查宮頸細胞學及HPV；高度異常者(即細胞學HSIL、SCC、AIS者及高危型HPV(+)的ASC-H或AGC孕婦)進行四象限隨機多點活檢。對陰道鏡下未發(fā)現異常且高危型HPV陰性的ASC-H或AGC孕婦，推薦間隔不超過12周復查細胞學和陰道鏡，不推薦隨機活檢。這是因為盡管ASC-H、AGC也被認為是高度異常細胞學，但高危型HPV感染與否對其宮頸癌風險具有很好的分流預測價值。研究發(fā)現，高危型HPV陽性的ASC-H女性CINIII+的危險性約25%，但HPV陰性者僅3.0%；HPV陽性的AGC女性發(fā)現HSIL、AIS及浸潤癌的風險為59.5%，HPV陰性的AGC女性上述比例為1.1%[12，15]。可見，HPV陰性的ASC-H或AGC，尤其陰道鏡下未發(fā)現異常者宮頸高度病變風險較低，妊娠期可以緊密隨訪。

需注意的是，妊娠期由于陰道壁松弛、宮頸柱狀上皮外翻、充血、水腫、宮頸黏液粘稠等變化，宮頸往往暴露困難，陰道鏡檢查和診斷難度增加，應該由有經驗的陰道鏡醫(yī)師進行檢查和活檢[16]。盡管妊娠期機體處于高凝狀態(tài)，但由于宮頸充血、水腫，活檢后需常規(guī)壓迫活檢部位，必要時可使用明膠海綿、止血紗布，或紗布壓迫止血24 h。

4 妊娠期宮頸上皮內瘤變的管理

妊娠不是宮頸癌或宮頸癌前病變的高發(fā)因素，妊娠本身不會促進宮頸病變的進展和宮頸癌的發(fā)生；相反，有研究認為妊娠期宮頸成熟過程中的短暫性缺血及妊娠中晚期和分娩時宮頸創(chuàng)傷引發(fā)的炎癥、修復反應，可能有利于宮頸病變的逆轉。妊娠期CIN大多數保持穩(wěn)定或逆轉，進展為浸潤癌的風險極低，約0～0.4%。因此，妊娠期宮頸病變的主要管理原則是在除外宮頸浸潤癌的前提下進行隨訪。多項研究發(fā)現妊娠期LSIL進展的危險不高，且分娩后逆轉率超過82%～91.1%[1-2]。因此，建議病理確診為LSIL(CINI、P16陰性的CINII)及局灶HSIL的孕婦，可分娩后6周復查細胞學及HPV。妊娠期病理學HSIL的患者分娩后逆轉率約60%，無一例進展為癌[1]；但鑒于陰道鏡和活檢部位的主觀性強，建議病理診斷為HSIL(CINIII、P16陽性CINII)的患者妊娠期行細胞學和陰道鏡密切隨訪以排除進展為宮頸浸潤癌的可能，隨訪間隔12～24周，直至分娩后6～8周再行宮頸全面評估(細胞學、HPV及陰道鏡)[2]；妊娠期隨訪中，如未發(fā)現病變進展可不必重復活檢，但如果細胞學和∕或陰道鏡懷疑病變進展時，需對可疑部位再次活檢。再次活檢病理提示HSIL或降級者，繼續(xù)密切隨訪；病變進展者結合孕周、腫瘤分期、患者意愿等決定治療方案。妊娠期禁止行宮頸管搔刮、禁止行子宮內膜活檢。診斷性錐切手術僅在高度懷疑宮頸浸潤癌時實施[2]。此外，如果活檢病理未發(fā)現HSIL，但細胞學、陰道鏡任一項懷疑高級別病變的孕婦建議謹慎對待，采用妊娠期病理學HSIL的管理方法，即妊娠期密切隨訪。

妊娠期宮頸癌和未行治療的HSIL孕婦早產風險高于健康孕婦[17-18]，而未行治療的宮頸LSIL和單純HPV感染孕婦早產風險與健康孕婦相同[19]。宮頸病變治療是否會導致不良妊娠結局尚存在爭議。有研究發(fā)現孕前接受過宮頸治療，尤其宮頸錐切術的孕婦，早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、低出生體重兒等不良結局風險較無宮頸治療史孕婦增加；切除或消融的宮頸組織越多，不良妊娠結局風險越高；多次治療者更甚。不同治療方式早產相對風險略有不同，冷刀錐切術>激光錐切術>轉化區(qū)大環(huán)錐切術>消融治療；當錐切深度超過10～12 mm時，切得越深，早產風險越高[17-18]。但由于這些結果基于較差質量的研究數據，當校正可能混雜因素后，孕前宮頸切除術或消融治療與不良妊娠結局無關[2]。

5 妊娠期宮頸病變的分娩方式

感染HPV和罹患宮頸病變不影響孕婦的分娩方式。無論哪種分娩方式，新生兒均有可能感染HPV，剖宮產分娩者感染率低于陰道分娩者[20]。但新生兒發(fā)生HPV相關疾病的風險極低，且主要為低危型HPV相關的疣狀增生。因此，HPV陽性和∕或患有生殖道疣的孕婦也可經陰道分娩，且不推薦對新生兒進行常規(guī)HPV檢測。除了較大的宮頸增生或生殖道疣可能阻礙產道外，宮頸病變一般不影響分娩方式的選擇。而分娩方式對宮頸病變逆轉率無影響[21]。

6 妊娠女性人乳頭瘤病毒疫苗的接種

宮頸病變的一級預防毋庸置疑是及早接種HPV疫苗。2價、4價或9價HPV疫苗均未發(fā)現對妊娠結局或胎兒生長發(fā)育的不良影響[22]；但由于相關研究及證據較少，均不推薦妊娠期接種。但如果在疫苗接種過程中妊娠，停止后續(xù)接種；母乳喂養(yǎng)者停止哺乳后接種剩余劑次的HPV疫苗，而人工喂養(yǎng)者分娩后即可接種剩余劑次。不推薦哺乳期接種HPV疫苗。計劃妊娠者建議疫苗接種完成3個月后開始備孕。需要強調的一點是，HPV疫苗女性接種后宮頸癌篩查管理方法與普通女性相同。

7 結語

宮頸癌篩查是防控妊娠期宮頸病變的主要措施，但需權衡妊娠期檢查操作引起的孕婦焦慮、疼痛不適、陰道出血、流產、早產等風險和發(fā)現、治療宮頸癌的獲益。宮頸脫落細胞學和∕或高危型HPV初篩無異常者常規(guī)隨訪；篩查結果提示：宮頸癌風險較低者，包括非HPV16/18(+)，HPV(-)的ASC-US，分娩后6周復查；宮頸病變風險稍高者，即初篩結果為HPV16/18(+)、HPV(+)的ASC-US、LSIL的孕婦可以妊娠期行陰道鏡檢查也可將陰道鏡檢查推遲至分娩后；細胞學為ASC-H、HSIL、AGC、AIS或SCC者須行陰道鏡檢查。陰道鏡下未發(fā)現異常或擬診低度病變者不活檢；陰道鏡下可疑宮頸CINII～III或宮頸管病變進展時推薦活檢。簡言之，細胞學、陰道鏡(和∕或活檢)均未發(fā)現宮頸高度及以上病變者可分娩后復查；細胞學、陰道鏡及活檢中任一項提示高度病變者妊娠期密切隨訪監(jiān)測；高度懷疑或活檢證實宮頸浸潤癌者行診斷性錐切或結合妊娠期、患者意愿等決定治療策略。