黃芪在慢性萎縮性胃炎中的應(yīng)用*

戰(zhàn)俊邑，王偉，曹志群，，薛曄，薛宇爽

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是因胃黏膜上皮受損導(dǎo)致固有腺體減少，伴或不伴腸化和假幽門腺化生的消化系統(tǒng)多發(fā)疾病，幽門螺桿菌(helicobacter pylon,Hp)感染、飲食不節(jié)、自身免疫及膽汁反流等因素是CAG的主要病因。我國(guó) CAG的患病率較高，CAG遷延不愈，可引起胃部出血、潰瘍等病變，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致胃癌[1-2]。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，CAG的診斷和治療均取得了顯著成果，但是因其缺乏特異性臨床表現(xiàn)、部分患者無法耐受侵入性操作等原因，仍沒有能徹底逆轉(zhuǎn)萎縮及改善 CAG所有癥狀的特效藥物。中醫(yī)藥在CAG的臨床治療和萎縮黏膜的逆轉(zhuǎn)上成效顯著，成為近年來的研究熱點(diǎn)[3]。

1 中醫(yī)理論研究

CAG屬于中醫(yī)“胃痞”“胃痛”“痞滿”“嘈雜”等范疇，臨床主要表現(xiàn)為胃脘滿悶不舒、隱痛不適、納差嘔惡、神疲乏力等[4]。中醫(yī)治療CAG的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為：脾胃虛弱是 CAG發(fā)病的本源，外邪侵襲、藥食所傷、情志失調(diào)等因素作用于機(jī)體產(chǎn)生各種病理產(chǎn)物，導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生發(fā)展，治療上多以健脾益氣、活血化瘀為主，輔以益氣養(yǎng)陰、清熱祛濕等[5]。分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療CAG療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，黃芪是治療CAG使用的最高頻中藥之一[6-7]。

黃芪首載于馬王堆漢墓出土的帛書《五十二病方》中，其藥用歷史距今已有2 000多年?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品：“黃芪，味甘，微溫。主癰疽久敗瘡，排膿止痛，大風(fēng)癩疾，五痔鼠瘺。補(bǔ)虛，小兒百病。”黃芪為“補(bǔ)氣諸藥之最”，能補(bǔ)中益氣，溫養(yǎng)脾胃，營(yíng)養(yǎng)全身，增強(qiáng)抗病能力；黃芪“通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無礙于壅滯”，能行滯通痹，托毒排膿，以促進(jìn)病理產(chǎn)物消亡；能生肌斂瘡以促進(jìn)黏膜修復(fù)，甚至逆轉(zhuǎn)萎縮[8]。

單味中藥治療臨床疾病的研究較少，黃芪主要以復(fù)方的形式應(yīng)用于CAG“脾胃虛弱證”“脾胃虛寒證”的治療?！包S芪建中湯”溫中緩急，健脾益氣，在治療CAG的若干臨床試驗(yàn)中，黃芪作為君藥發(fā)揮健脾益氣的作用，并與桂枝、白芍配伍，共奏溫陽化氣、益氣和營(yíng)之效。有分析顯示，黃芪建中湯類方與西醫(yī)對(duì)照組相比，在改善患者的中醫(yī)證候療效方面，效果更好[9-11]。“升陽益胃湯”中黃芪與人參、白術(shù)、陳皮、半夏等合用，發(fā)揮益氣健脾、燥濕和胃的功效，又能配合羌活、獨(dú)活、柴胡、防風(fēng)等風(fēng)藥升舉清陽，調(diào)暢氣機(jī)，治療CAG脾胃虛弱證的效果較好[12]。另外，研究者按經(jīng)驗(yàn)自擬的黃芪類復(fù)方，在臨床研究上也取得了很多進(jìn)展，如曹志群教授自擬的“芪蓮舒痞湯”，在改善CAG中醫(yī)證候、改善胃黏膜狀況、提升HP轉(zhuǎn)陰率等方面效果肯定。可見，黃芪類復(fù)方治療CAG效果良好[13]。

2 現(xiàn)代藥理研究

黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，主要活性成分有黃芪多糖、三萜皂苷、黃酮類化合物及氨基酸等[14]。當(dāng)前研究認(rèn)為，黃芪治療CAG的藥理作用主要集中在黏膜保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、促胃腸動(dòng)力和預(yù)防癌變等方面。

2.1 黏膜保護(hù)黃芪化學(xué)成分中發(fā)揮黏膜保護(hù)功能的主要是黃芪多糖(astragalus polysaccharides,APS)和黃芪總苷(astraga cosides,AST)，黃芪甲苷(AST-Ⅳ)是AST的重要活性成分，也是黃芪的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)[14]。近年來，隨著黃芪治療慢性萎縮性胃炎研究的不斷開展，黃芪的胃黏膜保護(hù)機(jī)制也逐漸明確：黃芪可以通過增強(qiáng)胃黏膜防御因子、抵抗炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)等途徑發(fā)揮保護(hù)胃黏膜的作用[15]。

2.1.1 增強(qiáng)胃黏膜防御因子 胃黏膜防御因子能保護(hù)胃黏膜不受有害物質(zhì)侵襲，包含黏膜屏障、黏液與碳酸氫鹽屏障、胃腸激素、前列腺素等，黃芪通過調(diào)控細(xì)胞增殖凋亡、調(diào)節(jié)胃腸激素、調(diào)整黏膜血流量等途徑，增強(qiáng)相關(guān)胃黏膜防御因子，達(dá)到保護(hù)胃黏膜的目的[15]。

胃黏膜上皮細(xì)胞增殖抑制而凋亡過度，造成黏膜屏障功能缺失，是造成胃黏膜損傷的重要原因。黃芪能調(diào)節(jié)胃黏膜上皮細(xì)胞的增殖和凋亡，使之達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，從而改善鏡下黏膜表現(xiàn)，其效果與葉酸相當(dāng)[16]。黃可兒等[17]認(rèn)為，AST是黃芪發(fā)揮這種效用的主要成分。AST通過調(diào)控B細(xì)胞淋巴瘤因子-2和B細(xì)胞淋巴瘤因子-2相關(guān)X蛋白這一對(duì)正負(fù)凋亡調(diào)節(jié)基因，影響增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，參與DNA修復(fù)和復(fù)制過程，可抑制胃黏膜細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)其增殖，達(dá)到保護(hù)胃黏膜的目的。研究發(fā)現(xiàn)，以上成分發(fā)揮作用時(shí)，存在明顯量效關(guān)系，大劑量AST胃黏膜保護(hù)效用已接近西咪替丁的水平[18]。APS通過調(diào)控增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，也可產(chǎn)生調(diào)節(jié)消化道黏膜細(xì)胞增殖和凋亡的作用，SONG J等[19]將這種調(diào)節(jié)機(jī)制應(yīng)用于胃癌的研究中，發(fā)現(xiàn)APS可顯著降低胃癌細(xì)胞存活率，并呈時(shí)間和劑量依賴性地促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。

胃腸激素是消化道分泌的一類多肽物質(zhì)，對(duì)消化功能起到重要調(diào)節(jié)作用，CAG患者激素水平表現(xiàn)為低胃泌素(gastrin,Gas)、低生長(zhǎng)抑素(somato stam,SS)和高胃動(dòng)素(motilin,MTL)。黃芪通過聯(lián)合黃芪當(dāng)歸湯，可顯著下調(diào)血清MTL、上調(diào)P物質(zhì)水平，故認(rèn)為黃芪可以通過調(diào)節(jié)胃腸激素改善胃腸運(yùn)動(dòng)[20]。ZHU X等[21]用APS干預(yù)CAG模型大鼠，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后大鼠胃形態(tài)明顯改善，體內(nèi)Gas及SS水平顯著升高，認(rèn)為APS通過調(diào)節(jié)胃腸激素實(shí)現(xiàn)胃黏膜保護(hù)功能。脾虛證大鼠表現(xiàn)為胃竇黏膜G細(xì)胞減少，血清Gas水平降低，AST可通過增加脾虛大鼠胃壁細(xì)胞Gas受體的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)，改善大鼠脾虛癥狀，刺激胃黏膜再生，且這種刺激作用呈現(xiàn)一定程度的劑量依賴性。由此推測(cè)，促進(jìn)胃泌素與其受體結(jié)合是黃芪益氣健脾功效的機(jī)制之一[17，22]。

現(xiàn)代藥理研究普遍認(rèn)為，黃芪能改善血液流變學(xué)和動(dòng)力學(xué)，在促進(jìn)傷口愈合方面有重要作用，這與中醫(yī)黃芪能“補(bǔ)氣活血”的理論相吻合[23]。體外實(shí)驗(yàn)表明，黃芪提取物能促進(jìn)人皮膚成纖維細(xì)胞增殖，加速細(xì)胞周期進(jìn)程，其機(jī)制可能與抑制炎癥、促進(jìn)細(xì)胞周期和促進(jìn)修復(fù)因子的分泌有關(guān)，表明黃芪具有較高的傷口愈合潛力[24]。張厚等[25]研究了AST對(duì)CAG胃黏膜損傷的抑制作用，用AST灌胃的CAG大鼠胃黏膜血流量明顯改善，癥狀減輕，黏膜病損好轉(zhuǎn)，推測(cè)AST可以通過調(diào)整胃黏膜微循環(huán)血液灌注，為上皮細(xì)胞的再生修復(fù)創(chuàng)造條件，增強(qiáng)胃黏膜防御能力，具體機(jī)制可能與提高機(jī)體免疫力和抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。

2.1.2 抗感染和抗氧化應(yīng)激 當(dāng)細(xì)胞代謝產(chǎn)生的自由基高于細(xì)胞的抗氧化能力時(shí)，氧化還原狀態(tài)失衡，即誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激損傷胃黏膜是CAG重要的發(fā)病機(jī)制，黃芪可以通過抑制活性氧的產(chǎn)生、清除活性氧以及增強(qiáng)抗氧化防御能力保護(hù)胃黏膜。血管內(nèi)皮因子中一氧化氮(nitric oxide,NO)參與了胃腸道黏膜的防御和損傷，是一種反應(yīng)性很強(qiáng)的自由基[26]。在李祎群等[27]的實(shí)驗(yàn)中，CAG模型大鼠較造模前體內(nèi)NO濃度顯著提升，用 AST-Ⅳ 干預(yù)后，血清中的NO和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的含量明顯降低，同時(shí)超氧化物歧化酶活力提高、抑制率下降，胃黏膜病理組織炎癥出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，認(rèn)為AST-Ⅳ能促進(jìn)機(jī)體清除氧自由基，改善機(jī)體抗感染及氧化應(yīng)激能力，從而發(fā)揮黏膜保護(hù)作用。有實(shí)驗(yàn)表明，AST-Ⅳ通過增加線粒體內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽活力，減少丙二醛的含量，減輕線粒體氧化應(yīng)激的狀態(tài)[28]。對(duì)于抗氧化作用的信號(hào)分子機(jī)制，大量的體外實(shí)驗(yàn)和分子實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，黃芪的抗氧化能力與APS激活NRF2/ARE、AMPK等信號(hào)通路，抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB、caspase-3等信號(hào)通路關(guān)系密切[29]。

黃芪可從多環(huán)節(jié)、多種炎癥介質(zhì)影響炎癥反應(yīng)，其發(fā)揮抗炎活性的成分主要是AST。ZHANG W J等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AST-Ⅳ的抗炎作用是通過抑制炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白NF-κB的表達(dá)，增加抗炎癥因子的分泌釋放，減少促炎癥因子的分泌釋放實(shí)現(xiàn)的。賀一新等[31]認(rèn)為，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1、NF-κB等均是AST-Ⅳ抵抗炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路，當(dāng)這些信號(hào)通路被激活時(shí)，炎癥因子水平被降低。秦書敏[28]進(jìn)一步探究了其對(duì)胃組織炎癥反應(yīng)的影響，AST-Ⅳ通過減少髓過氧化物酶活力，抑制了NF-κB p65蛋白的表達(dá)，降低了炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β水平，達(dá)到下調(diào)炎性反應(yīng)、減輕胃黏膜損傷的目的。

2.2 增強(qiáng)免疫功能免疫功能低下普遍存在于CAG患者群體中，是CAG遷延不愈的重要病因。黃芪提取物在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)、免疫修復(fù)作用，抗腫瘤及部分黏膜修復(fù)作用。黃芪對(duì)機(jī)體的非特異性免疫和特異性免疫均有重要作用[32]。

非特異性免疫對(duì)整個(gè)免疫系統(tǒng)意義重大，是特異性免疫的基礎(chǔ)。黃芪可通過保護(hù)生理屏障、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性、影響固有免疫分子等途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的非特異性免疫。通過調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，黃芪能維持細(xì)胞增殖和凋亡的平衡狀態(tài)，從而達(dá)到保護(hù)胃黏膜上皮細(xì)胞完整性、保護(hù)生理屏障的目的。APS能激活免疫抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞活性，顯著增強(qiáng)吞噬能力[33]。ZHU J等[34]研究認(rèn)為，APS能刺激巨噬細(xì)胞分泌IL-1β，IL-6，TNF-α和一氧化氮，并提高這些細(xì)胞因子的表達(dá)，從而激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化。在體內(nèi)試驗(yàn)中，APS通過影響固有免疫分子生長(zhǎng)因子的表達(dá)并聯(lián)合其他分子機(jī)制，明顯改善了 CAG的癥狀及病理表現(xiàn)，說明黃芪調(diào)節(jié)非特異性免疫的療效確切[35]。

特異性免疫是機(jī)體受到抗原刺激后與該抗原發(fā)生的特異性反應(yīng)，黃芪可從體液免疫和細(xì)胞免疫兩方面調(diào)節(jié)特異性免疫，主要表現(xiàn)在促進(jìn)淋巴的增殖活化、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)和提高漿細(xì)胞分泌等方面。黃芪的多種藥理成分均能對(duì)特異性免疫起到調(diào)節(jié)作用：APS能從促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖分化，提高漿細(xì)胞的分泌，增加血清抗體濃度等方面調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫[36]；黃芪總黃酮能調(diào)控IL-6、IL-1β、TNF-α等的生成，發(fā)揮抗感染和免疫雙向調(diào)節(jié)作用[37]；AST-Ⅳ能誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)效應(yīng)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡、增強(qiáng)CD45磷酸酶活性等[38]。此外，有研究表明，APS能明顯改善胸腺和脾臟的質(zhì)量指數(shù)，恢復(fù)受損的胸腺和脾臟組織的結(jié)構(gòu)，并能顯著促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖[33]，說明黃芪可保護(hù)受損的免疫器官，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答。

自身免疫失常與一部分CAG的發(fā)生關(guān)系密切。除增強(qiáng)免疫功能外，黃芪還能起到調(diào)節(jié)自身免疫的作用。結(jié)合相關(guān)研究推測(cè)，黃芪可以通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子和酶的過度表達(dá)，減輕自身免疫反應(yīng)[39]，但目前相關(guān)研究較少，有待進(jìn)一步探討。

2.3 促胃腸動(dòng)力胃腸動(dòng)力紊亂導(dǎo)致胃排空延遲，甚至膽汁或十二指腸液反流，造成胃黏膜損傷，是CAG的發(fā)病機(jī)制之一。多項(xiàng)研究表明，注射或口服黃芪制劑能夠加速胃排空，提高十二指腸收縮力量，促進(jìn)小腸運(yùn)動(dòng)，最終改善消化能力[40]。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，黃芪提取物灌胃后的 CAG大鼠胃黏膜及黏膜下層充血減輕，胃竇平滑肌細(xì)胞及腺體細(xì)胞排列整齊，平滑肌病變改善，胃排空加快，同時(shí)胃動(dòng)素、胃泌素水平不同程度升高，表明其改善胃腸動(dòng)力的能力可能與調(diào)節(jié)胃腸興奮性激素有關(guān)[41-42]。有研究認(rèn)為，APS是黃芪改善胃腸動(dòng)力的主要成分，大劑量APS促進(jìn)厭食大鼠胃排空及小腸推進(jìn)的效用超過了西藥多潘立酮和中成藥對(duì)照組，黃芪增加胃腸動(dòng)力的能力較強(qiáng)[43]。

2.4 預(yù)防癌變CAG是胃癌重要的癌前病變。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CAG的綜合病因治療可明顯降低此類患者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病率，根治CAG以預(yù)防胃癌尤為關(guān)鍵[44]。黃芪是臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤中藥，其作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、提高化療療效、抗腫瘤血管生成、干預(yù)細(xì)胞代謝等[45]。黃芪通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡，在預(yù)防CAG進(jìn)一步癌變的過程中發(fā)揮了重要作用，這種作用表現(xiàn)為對(duì)癌細(xì)胞的增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)。APS能抑制人胃癌MGC-803細(xì)胞增殖，并以濃度和時(shí)間依賴的方式促進(jìn)線粒體凋亡，細(xì)胞周期分析顯示，其抑制癌細(xì)胞增殖主要是將細(xì)胞阻滯于G0/G1期，潛在的機(jī)制涉及APS誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累和進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡[46]。蔡甜甜等[47]研究AST-Ⅳ對(duì)胃黏膜細(xì)胞凋亡的信號(hào)分子調(diào)控機(jī)制發(fā)現(xiàn)：AST-Ⅳ干預(yù)使凋亡受抑的黏膜上皮細(xì)胞組織學(xué)形態(tài)明顯改善，同時(shí)Kras、p53蛋白表達(dá)相應(yīng)上調(diào)。認(rèn)為AST-Ⅳ通過Kras/p53信號(hào)通路調(diào)控自噬與凋亡的發(fā)生，可能對(duì)將會(huì)發(fā)生的癌變起到逆轉(zhuǎn)作用。

3 結(jié)語

黃芪能“補(bǔ)五臟諸虛”，被歷代醫(yī)家廣泛應(yīng)用于脾胃系統(tǒng)疾病的治療，黃芪類復(fù)方在中醫(yī)治療CAG的臨床活動(dòng)中占據(jù)重要地位。綜述所知，黃芪的多種化學(xué)成分均具有保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、促進(jìn)胃腸動(dòng)力及預(yù)防癌變等作用，其具體的分子機(jī)制研究也較為深入，且尚無黃芪及其復(fù)方對(duì)肝腎產(chǎn)生毒性的報(bào)道，相比于西藥在改善癥狀、逆轉(zhuǎn)黏膜萎縮和安全性上有很大優(yōu)勢(shì)。但由于中藥成分具有多樣性，其治療作用表現(xiàn)為多途徑、多靶點(diǎn)，當(dāng)前的研究尚不能完全解釋黃芪治療CAG的具體機(jī)制；另外目前，臨床多應(yīng)用中藥復(fù)方制劑，如何闡釋單味中藥化學(xué)組分在臨床應(yīng)用中作用機(jī)制，是面臨的科研難題。在今后的研究中，可以進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探究黃芪及復(fù)方對(duì)CAG的治療效用，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來豐富中醫(yī)臨床理論依據(jù)。對(duì)于CAG的特殊表現(xiàn)型自身免疫性萎縮性胃炎，應(yīng)根據(jù)前期科研成果合理地開展實(shí)驗(yàn)，尋求中醫(yī)治療的新方法。另外，可以深化黃芪及其復(fù)方治療CAG特定證型的定量研究，探究合理的中藥配比，從而為臨床組方用藥及CAG的新藥研發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。