常用曲類中藥研究進展*

衛(wèi)若楠，張映紅，趙林華

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000； 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

中藥制曲是我國獨有的一門發(fā)酵工藝，距今已有幾千年的歷史。最早制曲并非是為了制備中藥，而是為了釀酒，此說法在《尚書·說命》及《本草經(jīng)疏》中均有提及[1]。隨著發(fā)酵制曲技術(shù)的成熟及發(fā)展，酒曲逐漸被用作消食止痢的藥物，以酒曲為基礎(chǔ)，加上具有不同功效的藥物而制成專供藥用的不同功用的曲劑，并予以命名，如六神曲、建神曲、半夏曲等。歷經(jīng)各個朝代發(fā)展至今，曲類中藥已成為中醫(yī)臨床不可或缺的一類藥物。在臨床診療過程當中，大多數(shù)醫(yī)者只知曲劑可健脾消食，而不完全了解各曲劑的獨特性，尤其是年輕一輩的中醫(yī)學子對“曲劑”的分類及應用指征不甚了解，故筆者查閱相關(guān)文獻，將臨床常用的曲類中藥(六神曲、建神曲、半夏曲、沉香曲、紅曲)綜述如下。

1 “曲”之概述

曲，作麴，《康熙字典》釋義：“麴，朽也。郁之使衣生朽敗也。”《說文解字》云：“曲，酒母也”。另外，“曲”又作“麯”“鞠”。曲類中藥經(jīng)多種中藥配伍后，在合適的溫度、濕度及相應的霉菌和各種酶的催化分解作用下，經(jīng)發(fā)酵而制成，藥物經(jīng)過凈制處理及發(fā)泡后生黃衣，從而制成“曲”劑。經(jīng)過發(fā)酵可以使藥物有效成分的提取率升高，產(chǎn)生原有藥物沒有的新的化合物，使其優(yōu)化分解，從而促進藥物的吸收與利用，使其具有新的作用，并且可以減少甚至消除某些藥物的毒性。中藥制曲的目的是為了改變藥物的原有性能，產(chǎn)生新的治療作用或者增強療效，從而擴大臨床應用范圍。曲類中藥的共同效用為消食健胃，但因各曲類藥物的組方不同，各自又有其特殊的功效。

2 常用曲類中藥

2.1 六神曲據(jù)考證，“神曲”一詞，最早出現(xiàn)在漢代張仲景的 《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》薯蕷丸方中，該方主治虛勞脾經(jīng)虛損，且兼有風氣諸疾，“神曲”則取健脾行氣調(diào)中之意。“六神曲”首載于《葉氏水云錄》中，由白面、青蒿、赤小豆、杏仁、蒼耳、紅蓼六味按“白面百斤，青蒿自然汁三升，赤小豆末、杏仁泥各三升，蒼耳自然汁、野蓼自然汁各三升”的配比，作餅蒸郁而成。以其六藥各肖“白虎、青龍、朱雀、玄武、勾陳、騰蛇六神”，故名[2]。

六神曲味甘、辛，性溫，歸脾、胃經(jīng)。甘可健脾氣，和胃氣；辛能散積食、行腸中滯氣，故六神曲具有健脾和胃、消食調(diào)中等功效，多用于脾胃虛弱、飲食停滯、胸痞腹脹、小兒食積等癥[3]?！侗静菝审堋芳啊毒霸廊珪分芯涊d六神曲有治療婦人胎動不安及小兒胸腹堅滿的作用，《景岳全書》中還記載六神曲具有回乳的作用，即將六神曲炒研，以溫酒送服，不日則愈?，F(xiàn)代藥理學研究表明，六神曲中含有多種消化酶、揮發(fā)油、麥角固醇、維生素B復合體以及酵母菌、霉菌等多種微生物，具有促進胃腸道蠕動，調(diào)節(jié)腸道菌群，保護腸道以及止瀉的作用[4-9]。相關(guān)研究亦從六神曲中提取出多種碳烯酸類成分、氯仿提取物等，發(fā)現(xiàn)其有良好的抗感染活性[10]。有研究表明，六神曲發(fā)酵過程中，其表面生成的黃衣中含有黃曲霉素活性成分，在其表面噴灑些許蓽澄茄香油，可使黃曲霉素消除[11]。臨床應用六神曲時，常配伍焦麥芽、焦山楂以增強消食化積之力；與萊菔子配伍則能增強下氣，有化痰、消食健脾之功用；配伍茯苓則化濕和中又消食導滯。

2.2 建神曲據(jù)考證，建神曲組方各異，其組成藥物少則20余味，多則上百味，其名稱也因創(chuàng)制者及地域的不同而不同，如“范志曲”“泉州神曲”“百草曲”等?！敖ㄉ袂笔状斡涊d于《本草綱目拾遺》，稱其為“百草曲”，并詳細記載了其制備方法。建神曲在明清時期發(fā)展蓬勃，系在六神曲的基礎(chǔ)上加芳香理氣藥、透邪解表藥、通利水道藥、溫胃健脾藥、降氣化痰藥及健胃消食藥等共同發(fā)酵制成，其組方多變，且差異較大，但其組方原則基本相同，功效相差不大，此處不再論述。

建神曲味微苦、甘淡、清香，歸脾、胃經(jīng)。其主要功效為健脾消食、理氣化濕、解表等。關(guān)于其療效，眾醫(yī)家敘述較多，在《脈藥聯(lián)珠藥性考》《蔡氏藥提帖》《飲片新參》等著作當中均有詳細論述。該藥多用于治療傷食胸痞、腹痛吐瀉、痢疾、風寒暑濕感冒頭痛、納差、小兒傷饑失飽以及水土不服所致的腸胃不和等癥?，F(xiàn)代藥理研究[12]發(fā)現(xiàn)，建神曲中含有沒食子酸、異綠原酸 B、異綠原酸 C、隱綠原酸、異綠原酸 A 等成分，考慮為建神曲功效的主要有效成分，具體有待進一步研究。臨床應用建神曲時，多與半夏曲等配伍應用，以治療脾胃虛損、健運無權(quán)等證。關(guān)于建神曲的現(xiàn)代藥理及毒理性研究甚少，此處不過多論述。

2.3 半夏曲“半夏曲”始記于宋代《太平惠民和劑局方》和《小兒藥證直訣》，由半夏、生姜汁炮制而成?！俄n氏醫(yī)通》《本草求真》及《炮炙全書》等記載，半夏曲是在半夏、生姜的基礎(chǔ)上加了白礬，經(jīng)炮制而成的。近現(xiàn)代在炮制半夏曲時常增加面粉與六神曲，目的為增強其消食健脾之功效[13-14]。

半夏曲味苦、辛，性平，歸肺、脾、大腸經(jīng)。其主要功效為燥濕祛痰、和胃止嘔、消食化積、寬中下氣、散痞除滿[15]。相關(guān)研究表明，半夏經(jīng)過發(fā)酵炮制成半夏曲后，能夠明顯加強健脾燥濕、化痰止嘔的作用。臨床上，半夏曲主要以化痰消積、止咳祛痰為主，多用于治療咳嗽痰多、苔膩作嘔、脾虛食谷不化等癥；有研究證實，半夏曲經(jīng)過麩炒后，能夠產(chǎn)生焦香氣味，從而增強其健胃消食、促進胃腸道蠕動的作用[16]，這與中醫(yī)焦香醒脾理論不謀而合。現(xiàn)代藥理學研究表明，半夏曲中含有大量黃色素，該成分安全性高，有抗菌、抗氧化、抗腫瘤等作用[17]；孫佳彬等[18]研究表明，半夏曲可以加快小鼠腸道蠕動，促進胃腸道的排空，提高小鼠胃泌素、膽堿酯酶的分泌；彭繼紅[19]研究發(fā)現(xiàn)，半夏曲中含有的酵素具有祛濕化痰、降逆止嘔的作用。臨床常用半夏曲與旋覆花配伍，能和胃降逆，祛痰止咳；與枇杷葉配伍，能增強其潤肺化痰止咳之效；與沉香曲配伍，在健脾燥濕、消積導滯的基礎(chǔ)上，增加了疏肝行氣止痛的作用；與天竺黃配伍，能清熱除濕、化熱痰止咳，治療小兒痰熱交熾、消化不良；與瓦楞子配伍，能止酸和胃、散結(jié)健脾、止痛消脹，凡胃脘痛之胃酸過多、噯腐吞酸者，均可用之。

2.4 沉香曲“沉香曲”首載于《飲片新參》，其處方較為統(tǒng)一，由沉香、木香、檀香、藿香、厚樸等 20 余味中藥加面粉研粉壓制而成[20]。

沉香曲味苦、性溫，入肝、肺、胃經(jīng)。其主要功效為疏肝行氣、健脾和胃、化滯消積。常用于治療肝胃氣滯、胸悶脘脹、脅肋作痛、嘔吐吞酸等癥?，F(xiàn)代臨床多用沉香曲治療肝胃不和、胃脘痛之脅肋脹痛，以及寒濕困脾、中焦郁結(jié)之消化性潰瘍等，亦可用于治療慢性胃炎、胃下垂、食管平滑肌瘤等[21-22]?，F(xiàn)代藥理研究表明，其包括羌活醇、異歐前胡素、木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯等活性成分[23]。俞科賢等[24]研究發(fā)現(xiàn)，沉香曲中所含的羌活醇有較強的清除氧自由基的作用，通過減輕脂質(zhì)的過氧化損傷，能起到保護肝臟的作用，究其原因可能是因為羌活醇能夠提高肝缺血再灌注損傷 (hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI) 模型大鼠肝組織谷胱甘肽過氧化物酶的活力。吳曉燕等[25]認為，沉香曲具有緩解炎癥反應的作用，其機制是沉香曲中的木香烴內(nèi)酯可以有效地抑制脂多糖 (Lipopolysaccharide，LPS)誘導的巨噬細胞炎性小體與核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的激活。此外有學者認為，去氫木香內(nèi)酯能抑制由氯化鉀引起的兔離體主動脈收縮[26]，異歐前胡素對結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用[27]。臨床多與半夏、陳皮等配伍使用。

2.5 紅曲紅曲最早可追溯到漢代，在王粲的《七釋》當中有記載。紅曲不同于其他曲劑，其并非由多種藥物發(fā)酵制成，而是由曲霉科真菌紫色紅曲霉 Monascuspurp- ureuswent 菌絲體及孢子，經(jīng)人工培育使菌絲在粳米內(nèi)部生長，最終形成的紅米制品[28]。關(guān)于紅曲藥用價值的記載，歷代醫(yī)家論述較多，在《飲膳正要》《本草綱目》《神農(nóng)本草經(jīng)疏》《本經(jīng)逢原》等著作中均有記載。因藥物成分相對較為單一，紅曲也是目前研究相對較多的曲劑。

紅曲味甘，性平，歸脾、胃、肝、大腸經(jīng)。其主要功效為活血化瘀、健脾消食、溫中止痢，多用于治療產(chǎn)后惡露不凈、瘀滯腹痛、食積飽脹、赤白下痢、跌打損傷等癥?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，紅曲中主要活性成分為麥角甾醇、洛伐他汀和豆甾醇等。紅曲具有顯著的降血脂、降血壓、降血糖、預防和治療骨質(zhì)疏松、抗感染、抗癌等作用[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，紅曲能夠產(chǎn)生具有明顯降低膽固醇及血糖的物質(zhì)Monacolin K[30]。Heber D等[31]研究發(fā)現(xiàn)，紅曲米具有明顯降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油的作用；張偉杰等[32]發(fā)現(xiàn)，紅曲中含有的羥甲基戍二酰輔助酶A還原酶抑制劑能夠阻斷肝臟合成膽固醇的途徑，用于心腦血管相關(guān)疾病預防與治療。邢旺興等[33]認為，MonacolinK、紅曲色素等是紅曲抗腫瘤的活性物質(zhì)，能夠多向多靶點地預防和治療腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。紅曲具有增強大鼠骨密度、促進骨痂生長及改建，預防和治療骨質(zhì)疏松的作用[34-36]。此外，相關(guān)研究表明，紅曲菌株可以產(chǎn)生毒性成分桔霉素，該成分具有致畸性，且對肝腎有一定損傷，具體機制不詳。臨床應用紅曲常與五谷蟲、生山楂配伍以消膏化濁降脂；與血余炭配伍能夠增強止血、止瀉之力[37-38]。

3 結(jié)語

曲類中藥臨床應用廣泛，就其功效而言，均具有健脾消食，促進胃腸道蠕動之作用，然在其應用過程中，在各曲劑共性的基礎(chǔ)上應當更加注重其不同功效。例如：六神曲功善健脾和胃、消食調(diào)中；建神曲在健脾、消食和中的基礎(chǔ)上又有解表化濕之效；半夏曲則更擅降逆止嘔，化痰止咳；沉香曲更傾向于理氣、行氣化滯、疏肝和胃等；紅曲在活血化瘀、化濁降脂等方面效果更佳?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，各曲劑除均具有促進胃腸蠕動的功效外，六神曲具有調(diào)節(jié)腸道菌群，腸保護以及止瀉的作用；半夏曲具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤等作用；沉香曲則有保護肝臟、緩解炎癥反應、抑制結(jié)核分枝桿菌作用；紅曲具有降血脂、降血糖、降血壓、抗感染及預防和治療骨質(zhì)疏松等作用，并具有良好的抗腫瘤活性。

目前，曲類中藥的研究仍有許多不足之處：①各類曲劑的具體有效成分不明確；②曲類中藥的作用機制及代謝機理研究尚少；③曲類中藥的安全性評價、安全劑量范圍及不良反應報道較少；④發(fā)酵過程中是否產(chǎn)生新的毒性成分、制備工藝的優(yōu)化及質(zhì)量評價缺乏統(tǒng)一標準。目前，我國仍采用傳統(tǒng)固態(tài)發(fā)酵制曲法，過程較為繁瑣，容易受到其他雜菌的干預，且各地曲劑配方不統(tǒng)一，藥效存在差別。今后，應加大對曲類中藥的安全劑量范圍、體內(nèi)代謝過程、劑量療效是否成正比等相關(guān)問題的研究，在臨床中靈活運用曲類中藥。