如何避免子癇前期的復發(fā)

賀晶，洪燕語

子癇前期狀態(tài)為孕產婦及圍產兒死亡的重要影響因素。孕期一旦發(fā)生子癇前期，尤其是早發(fā)型子癇前期，進展急驟可導致母親嚴重并發(fā)癥，影響胎兒宮內狀態(tài)穩(wěn)定性，需治療性分娩干預，可導致醫(yī)源性早產甚至妊娠丟失的不良妊娠結局。一般人群中子癇前期的發(fā)病率4.6%，主要發(fā)生于34周后，前次孕中期有嚴重子癇前期表現婦女，再次妊娠嚴重子癇前期再發(fā)比例為25%～65%[1]。如何避免子癇前期的復發(fā)或延緩子癇前期發(fā)生的孕周，降低復發(fā)的嚴重性，對保障母嬰安全均具有重要價值。

綜合文獻，子癇前期復發(fā)的預防從離院前健康教育開始，增強患者對疾病的認識，提高就醫(yī)依從性，加強醫(yī)務人員專業(yè)性培訓，及時識別危險因素，給予針對性預防措施，以實現精準的個體化孕期管理。

1 患者健康教育

本次妊娠發(fā)生子癇前期的產婦，離院前健康教育不容忽視，尤其是有嚴重并發(fā)癥者。產后監(jiān)測血壓至少12周，持續(xù)有高血壓者心內科隨訪用藥治療。無論是否有再生育計劃，均需知曉再次妊娠子癇前期復發(fā)可能。對于既往子癇前期有嚴重并發(fā)癥如肝包膜下血腫破裂、顱內出血后遺癥等的產婦建議謹慎妊娠。中孕期病情嚴重引產者建議至少間隔6個月再計劃妊娠，子癇前期重度者若經剖宮產分娩，理想妊娠間隔時間至少18個月，以降低子宮破裂風險。備孕前需進行系統(tǒng)評估，排除自身免疫性疾病、腎臟基礎疾病、糖尿病。需降壓藥物治療的慢性高血壓婦女，孕前調整降壓藥物使用種類，選擇非妊娠禁忌藥物，如拉貝洛爾。孕前適度減重可降低子癇前期復發(fā)風險[2]。

2 初診評估

妊娠后首次產檢應完成一般情況基礎評估如血壓、實驗室指標：血小板、尿蛋白、肝腎功能。

2.1 子癇前期的預測

如何預測子癇前期的發(fā)生為熱門研究點，目前已有幾個分子標志物提示與子癇前期相關，如可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)、胎盤生長因子(PIGF)、可溶性內皮因子(sEng)、激活素A、抑制素A、妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)。但因小樣本研究，且各研究間異質性大，目前更缺乏國人的數據，暫無成熟的模型可預測子癇前期發(fā)病并適用于亞洲人群[3]。

2.2 危險因素分層管理

相較于子癇前期的預測，臨床上更實用的是危險因素分級管理。被廣泛接受的是美國預防服務工作組(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)的風險標準：① 高危風險指具備其中一項，此次妊娠子癇前期的發(fā)病率大于8%，包括：子癇前期既往史、慢性高血壓、妊娠合并糖尿病、多胎妊娠、慢性腎臟病和某些自身免疫性疾病(抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、胎盤功能不良(胎兒宮內生長受限、死胎、胎盤早剝)；② 中危風險指具備其中一項，此次妊娠子癇前期發(fā)病率低于8%，包括：初產婦、肥胖[體質量指數(body mass index，BMI)>30 kg/m2]、家族性子癇前期(母親或姐妹)、高齡35周歲以上、孕婦本身為低出生體重或小于胎齡兒、既往不良妊娠結局、妊娠間隔超過10年[4]。上述高危因素中特別需要重視的是子癇前期既往史，可增加8.4倍子癇前期風險，其次為慢性高血壓增加5.1倍風險，余增加2～3倍風險[5]。任何孕周首診時均建議產科醫(yī)生根據危險因素評估發(fā)病風險，并給予對應指導。

3 預防措施采用

有循證證據支持的為小劑量阿司匹林口服，可能有效的為鈣劑補充，其他有爭議的為低分子肝素使用，無效為抗氧化劑使用。

阿司匹林的作用機制為減少血小板血栓素形成，抑制血小板聚集，對應子癇前期孕婦血液高凝狀態(tài)。小劑量阿司匹林使用可降低10%～20%子癇前期及其不良并發(fā)癥(如早產及胎兒生長受限)的發(fā)生率，且孕期使用相對安全[4-6]。國內2020年妊娠期高血壓指南推薦對存在子癇前期復發(fā)風險如既往子癇前期史，尤其較早發(fā)生的子癇前期或重度子癇前期的孕婦，既往有胎盤疾病史如胎兒生長受限、胎盤早剝，對存在腎臟疾病及高凝狀態(tài)等子癇前期高危因素者，可以在妊娠早中期(12～16周)每天服用小劑量阿司匹林(50～150 mg)，依據個體因素決定用藥時間，預防性應用可維持到妊娠26～28周[3]。美國婦產科醫(yī)師協(xié)會關于阿司匹林的使用指征需根據USPSTF的風險標準分級管理：具備1個及以上的高危因素或具備2個及以上的中危因素，使用時間為12～28周，16周前開始使用最佳，劑量為81 mg/d[6]，即使錯過孕16周前使用的時機，孕16周后起始亦有一定作用[7]。關于用藥劑量與體重的關系，總體亞洲人群BMI分布與美洲及歐洲不同，經驗而言常規(guī)阿司匹林75 mg左右即可。阿司匹林預防期使用的連續(xù)性也很關鍵，連續(xù)服藥率大于90%者的預防效果優(yōu)于小于90%者，約2倍左右[8]。對于阿司匹林使用周期時長各研究有差異，部分學者建議至36周停用[6]。目前的臨床應用已經證實了小劑量阿司匹林的安全性，中晚孕期使用不增加母胎并發(fā)癥風險，無需特殊監(jiān)督。孕期如疾病進展急驟，已發(fā)展至子癇前期狀態(tài)已無預防作用建議停藥，采取子癇前期相關治療。為降低臨產分娩的出血風險，建議終止妊娠前至少5～7 d停用阿司匹林。阿司匹林預防子癇前期作用僅針對有高危風險的孕婦，對普通妊娠孕婦無獲益，因此只有嚴格把握適應證才能最大發(fā)揮效用。

對于鈣攝入水平低者適度鈣劑補充可能降低子癇前期發(fā)病風險。一項納入27項研究，共計18 064例孕婦的Meta研究提示高劑量補鈣(>1 g/d)與安慰劑相比可降低子癇前期發(fā)病風險(RR=0.45)，此關系在低鈣攝入人群顯著(RR=0.36)，而高鈣攝入人群關系不顯著[9]。世界衛(wèi)生組織推薦妊娠女性每日補充鈣元素1 500～2 000 mg[10]。但由于各研究的異質性，2019年更新的Cochrane研究既不支持亦不反對出于預防子癇前期目的，孕前及早孕期開始實行鈣劑補充[11]。中孕期開始每日補充鈣元素1 500～2 000 mg可能對降低子癇前期發(fā)病有獲益。

低分子肝素作為較安全的抗凝劑，不通過胎盤，對母體并發(fā)癥較小，其在產科的應用指征逐步拓展，有研究者嘗試將低分子肝素用于預防胎盤功能不良相關疾病復發(fā)(子癇前期、胎兒生長受限、胎盤早剝等)。有單中心研究提示肝素可改善子癇前期妊娠結局，然而2016年的Meta研究入組8項試驗包括963例孕婦，隨機分配480例為低分子肝素組，483例為對照組，總體結局提示低分子肝素的使用未顯著降低不良妊娠結局的復發(fā)，兩組的不良妊娠結局分布分別為14%和22%，P=0.11，值得關注的是各組異質性大，難以客觀評價應用效果[12]。對于非自身免疫性及血栓形成傾向疾病的孕婦，孕期使用低分子肝素預防子癇前期復發(fā)，目前無循證醫(yī)學證據支持[13]。亦有研究者不推薦將低分子肝素用于預防胎盤功能不良相關疾病(子癇前期、胎兒生長受限、胎盤早剝)的發(fā)生，不論孕婦是否合并血栓形成傾向相關疾病[14]。低分子肝素作為子癇前期預防措施目前有爭議，不建議非指征使用。

目前沒有證據提示補充維生素C及維生素E對預防子癇前期發(fā)生有獲益，不作為推薦使用[15]。

4 個體化孕期管理

有危險因素的孕婦尤其是嚴重并發(fā)癥的早發(fā)型子癇前期既往史孕婦，建議孕期產檢監(jiān)督專人專管，個體化安排產檢頻次及內容，實施有效孕期隨訪，適時終止妊娠。

生活方面，目前無明顯的循證證據提示膳食及生活習慣改善能降低子癇前期發(fā)病風險。原則上不限制性低鹽飲食，增加優(yōu)質蛋白攝入，勞逸結合，調整心態(tài)，不建議臥床或加強鍛煉來降低子癇前期發(fā)病風險。早孕期初診根據個體BMI情況制定體重增加目標并做好監(jiān)督意義較大。

孕期監(jiān)督內容：關注孕婦不適癥狀(頭痛、頭暈、上腹部不適等消化系統(tǒng)癥狀，下肢或外陰水腫)、血壓控制、尿蛋白漏出監(jiān)測、適度體重增加、胎兒宮內生長趨勢追蹤，若有糖尿病相關疾病，孕期關注血糖控制等。血壓控制目標根據有無靶器官損傷分級，無并發(fā)臟器損害血壓控制130～155/80～105 mmHg，并發(fā)臟器損害時血壓控制于130～139/80～89 mmHg。血壓高者，建議居家監(jiān)測血壓并記錄在冊，必要時24 h動態(tài)血壓復核，根據血壓水平調整用藥情況。1周一次尿蛋白檢查及時發(fā)現腎臟蛋白漏出。2～3周一次超聲檢查隨訪胎兒宮內發(fā)育、臍動脈血流及羊水情況。至少1月一次血化驗檢查評估肝功能及追蹤血小板變化情況，根據情況調整復查頻次。

子癇前期征兆通常表現為異常體重增加及體液蓄積水腫，血壓波動控制欠佳，胎盤臍帶相關異常，如臍動脈比值升高，胎兒生長停滯，部分孕婦以血化驗為先兆，如肝酶升高及血小板降低、低蛋白血癥等。特別注意的是再發(fā)性子癇前期當妊娠孕周達既往發(fā)病孕周時應再次及時評估，警惕病情進展。門診隨訪有子癇前期征兆者應入院評估，適時終止妊娠，終止時機同指南推薦，具體為未達重度的子癇前期孕37周后終止，重度子癇前期34周終止[3]。