人乳頭瘤病毒在異性伴侶間的感染情況研究現(xiàn)狀及其影響因素探討

胡佳明，金瀟瀟，史耀琪，朱 華

(1.溫州醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院 信息與工程學院，溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦科，溫州 325000)

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是宮頸癌、陰莖癌、陰囊癌、頭頸癌等的常見病原體[1-3]。HPV主要通過黏膜接觸傳播，性接觸是主要傳播途徑[4-5]。70%的宮頸癌發(fā)生與高危HPV16、18密切相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，HPV16型與男性HPV相關(guān)陰莖癌(penile cancer)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。這些發(fā)現(xiàn)對針對某些類型HPV的預防性疫苗接種有重要的指導意義，以預防宮頸癌和其他HPV相關(guān)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。研究性伴侶間吻合率較高的HPV類型能為性伴侶間的針對性疫苗接種做預防指導。男性包皮被認為是HPV在性傳播中的“儲存庫”[8]。感染HPV或患陰莖癌的男性可能增加其女性伴侶患宮頸癌或HPV相關(guān)疾病的風險[9]。HPV檢測不應局限于女性，同時檢測其男性伴侶的HPV也是必要的。因此，研究性伴侶之間HPV的感染情況及為女性HPV持續(xù)感染和再感染做預防指導一直是研究的熱點。由于性行為模式的多元性，研究不僅局限于外生殖器間，還有口腔與外生殖器間，外生殖器與精液間等，而兩性間HPV的吻合率受到多種因素的影響。本文選用了國內(nèi)外近年來關(guān)于異性伴侶外生殖器之間HPV感染吻合率相對較高的研究以及兩性間HPV傳播的其他途徑相關(guān)研究，以探討影響性伴侶之間HPV吻合率的因素和常見的HPV類型，為夫妻同治及預防措施做指導。

1 異性伴侶間HPV感染情況

1.1 異性伴侶間外生殖器HPV感染情況 目前關(guān)于國內(nèi)外異性伴侶間外生殖器HPV感染情況的研究數(shù)據(jù)結(jié)果不盡相同。有研究指出，性伴侶外生殖器之間HPV類型吻合率較低[10-11](2.63%～9.5%)，但大部分研究指出性伴侶外生殖器之間至少一種HPV類型吻合率相對較高(9.5%～78.6%)。這可能是因種族地域不同、檢測技術(shù)不同、樣本量大小等。相比起較早的研究，近幾年的研究數(shù)據(jù)更準確。相比起國外，國內(nèi)相關(guān)研究較少。Lopez Diez等和Bleeke等[12-13]研究中，宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)患者男性伴侶所有類型HPV檢出率分別為50.4%和72.9%，性伴侶間至少一種HPV類型吻合率分別為62.0%和57.8%，遠高于Davarmanesh等[14]研究結(jié)果。國內(nèi)研究數(shù)據(jù)也有類似的發(fā)現(xiàn)，Su等[15]研究結(jié)果顯示，并非所有女性均為宮頸HPV陽性患者，其男性伴侶HPV的檢出率遠低于其他國內(nèi)研究中被檢女性均為宮頸HPV陽性的研究數(shù)據(jù)。王友寶等[16]研究結(jié)果顯示，宮頸非HPV陽性女性的配偶外生殖器HPV檢出率為13.16%，遠低于宮頸HPV陽性女性的配偶檢出率(37.50%)。女性伴侶被診斷為HPV相關(guān)宮頸疾病或?qū)m頸HPV陽性時，其男性伴侶外生殖器的HPV檢出率將會大大提高。Rob等[17]發(fā)現(xiàn)，女性患有高級別CIN時，其男性伴侶外生殖器中HPV16型的檢出率將會提高，而患有外生殖器尖銳濕疣的女性，其男性伴侶外生殖器中HPV6型的檢出率較高。這是由于高危型HPV引起的疾病與低危型HPV不同，這可能是導致不同研究的HPV型別檢出不同的原因之一。多數(shù)國內(nèi)外研究一致發(fā)現(xiàn)，HPV16型是性伴侶間吻合率最高的HPV亞型，其次為HPV6型、HPV18型。潘連軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，性伴侶間相吻合的HPV類型中，HPV6型檢出率高于HPV16型，這可能與女性HPV相關(guān)性疾病不同有關(guān)，但該研究中并未提供相關(guān)信息。研究發(fā)現(xiàn)[12]，HPV陽性的男性，其第二任妻子感染同一類型HPV的概率較高，這進一步提示男性向女性伴侶傳播HPV的可能性。因此，夫妻雙方均可能成為HPV的傳播者，反復的HPV再感染和持續(xù)感染會增加女性或男性伴侶罹患HPV相關(guān)腫瘤的風險。大多數(shù)感染黏膜和上皮細胞的HPV亞型為α屬的成員，而β和γ屬的HPV為皮膚相關(guān)HPV，與皮膚病變?nèi)缙つw疣或皮膚癌的發(fā)生有關(guān)，除了病變的皮膚外，在健康的皮膚、口腔、鼻黏膜和肛門生殖器區(qū)域等部位均能檢測到[19-20]。Moscicki等[21]探討了β和γ屬HPV在異性伴侶間的吻合率，肛門外生殖器部位異性伴侶之間的β屬HPV一致性為27%，γ屬HPV一致性為20%，僅次于手部皮膚之間的數(shù)據(jù)。這提示了除α屬HPV外，β和γ屬HPV在性伴侶外生殖器之間傳播同樣存在可能性。

1.2 異性伴侶外生殖器與其他部位之間HPV感染情況 近年來關(guān)于異性伴侶口腔與生殖器間HPV感染情況的研究越來越多，主要以國外研究報告為主。研究數(shù)據(jù)提示，女性被檢者為宮頸HPV陽性時，其男性伴侶口腔HPV的檢出率較低，其中意大利[22]的研究數(shù)據(jù)最高，為30.7%，其次是波蘭[23]的數(shù)據(jù)，為28.4%(56/197)，巴西[24]的數(shù)據(jù)13.6%，德國[25]的數(shù)據(jù)5%和1.1%，國內(nèi)相關(guān)研究缺乏。而性伴侶間口腔與生殖器之間的HPV吻合率更低，Uken等[25]研究顯示，60例被檢男性中，僅1例口腔HPV類型與其女性伴侶宮頸HPV類型相一致。多數(shù)研究質(zhì)疑了性伴侶間通過外生殖器與口腔傳播HPV病毒的假說，但并沒有否認這種現(xiàn)象，可能原因為宿主宮頸與口腔的局部防御機制與清除機制不同，如口腔中含有溶菌酶、淀粉酶、乳鐵蛋白、免疫球蛋白a等物質(zhì)不利于病毒存活，且進食、漱口、吞咽等動作可能成為消滅病毒的幫手。研究證實，口腔中的HPV局限于扁桃體隱窩，而多數(shù)口腔取樣方法如刷子或漱口等物理方法可能無法深入到這個部位，可能導致HPV的檢出率降低[22,26-27]。英國[28]的一項研究發(fā)現(xiàn)，患有HPV相關(guān)口咽鱗狀細胞癌患者的口腔HPV型別與其性伴侶口腔HPV型別的吻合率較高，最常見的為HPV16型，這種現(xiàn)象可能由性伴侶間深吻、間接接觸等行為導致。這進一步表明相對于正常人，HPV相關(guān)的口咽鱗狀細胞癌患者更易向性伴侶傳播HPV。

近年來報告數(shù)據(jù)顯示，女性宮頸與其男性伴侶精液中的HPV吻合率為7%～31%[10,29-32]，其中多數(shù)研究報告中最常見的類型為HPV16型，精液中高危HPV陽性可能是導致女性宮頸反復感染HPV和相關(guān)疾病發(fā)生的原因之一。HPV可能通過破壞精子的正常形態(tài)和活動導致男性不育及降低輔助生殖技術(shù)的成功率[33]，甚至影響胚胎發(fā)育的早期階段[34]。Jersoviene等[29]研究中HPV52型為檢出率最高的類型，Widdice等[35]研究中HPV84型是檢出率最高的類型。這些數(shù)據(jù)的不同可能與研究人群及地域差異有關(guān)。關(guān)于HPV從宮頸至精液的傳播機制目前尚未定論，可能是通過男性外生殖器間接感染精液[10]。

Malagon等[36]探究了性伴侶之間手部和女性陰道HPV傳播的可能性，如果男性手部樣本呈HPV陽性，則其女性伴侶陰道HPV陽性的概率為82%(243/297)；若第一次檢測時女性HPV檢測呈陽性，則第二次隨訪時其手部樣本HPV陽性的可能性將更高。Widdice等[35]也發(fā)現(xiàn),男性手部HPV類型與其女性伴侶宮頸和陰道HPV類型吻合率較高。盡管數(shù)據(jù)提示了外生殖器與手部之間傳播HPV的可能性，但是這種傳播方式并沒有外生殖器之間更有效。

2 異性伴侶間HPV感染情況的影響因素

2.1 病毒載量 研究發(fā)現(xiàn)，較高的病毒載量與HPV持續(xù)性感染有關(guān)，病毒載量高的男性或女性會增加其性伴侶1年后同種HPV類型的檢出率，并降低HPV清除率;對于宮頸HPV16陽性的女性，較高的病毒載量會增加其男性伴侶外生殖器感染HPV16型的風險[13,37-38]。男性包皮是HPV的病毒儲存庫，男性包皮過長或包莖是其女性伴侶感染HPV的獨立危險因素[39]。包皮環(huán)切術(shù)作為干預男性HPV病毒載量的措施，能減少男女性之間HPV的持久感染和再次感染的風險[40-42]。

2.2 生活習慣 穩(wěn)定的性關(guān)系及衛(wèi)生的性生活能保護男女性遠離HPV的持續(xù)感染和再感染[17,43-44]。研究發(fā)現(xiàn)，多個性伴侶或不潔的性生活會增加感染HPV的風險，性伴侶的數(shù)量越多，現(xiàn)任性伴侶間HPV吻合率越高[45]。與歐洲和北美報道的性伴侶相比，中國夫婦較低的HPV吻合率可能與相對保守的性行為有關(guān)[15]。性伴侶數(shù)量的增加會降低性伴侶間HPV型別吻合率的數(shù)據(jù)準確性，因為無從得知檢測得到的HPV型別是否與其中一名性伴侶有關(guān)。吸煙可能削弱人體的免疫功能，減少病毒清除，提高病毒載量，從而增加持續(xù)感染HPV的風險[12]。對于初次接觸性行為的男女性，使用避孕套是防止因直接接觸導致HPV傳播的有效措施，能降低女性宮頸和陰道感染HPV的風險[46]，而在性關(guān)系較久的性伴侶中，這種作用似乎并不明顯。

2.3 其他 HIV感染者體內(nèi)的CD4+/CD8+T細胞比例減小，可能會降低HPV的清除率，同時其感染多重HPV的風險也會增加[47-48]，這使得HPV檢出率增高。HIV陽性的性伴侶間HPV類型吻合率相比正常的性伴侶更高[49-50]。有趣的是，芬蘭[51]的一項研究發(fā)現(xiàn)了妊娠與HPV感染之間的關(guān)系，研究者們選取了有懷孕意向的已婚者們，在之后的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，第二次妊娠具有對HPV的持續(xù)感染和再次感染的保護作用，而隨著妊娠次數(shù)的增加，夫妻間HPV感染的吻合率也會隨之降低，這可能與妊娠期間女性的免疫變化和夫妻間性行為次數(shù)減少有關(guān)。

3 總結(jié)與展望

國內(nèi)外相關(guān)報告在HPV吻合率的數(shù)據(jù)上有許多不同的結(jié)論，如有研究[12]提示男性更易向女性傳播HPV，而其他研究則持有不同答案[15,50,52-53]，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)異性生殖器之間HPV的吻合率較高，而有少數(shù)研究持有不同意見(數(shù)據(jù)見表1、2)。這可能是由于不同研究者選擇的研究方法和檢測技術(shù)不同、被檢者人群之間的差異(包括年齡，生活習慣，地域差異，樣本量大小，是否有HPV相關(guān)疾病等)、被檢部位不同等因素引起。此外,隨訪時間和性行為時間會嚴重影響結(jié)果，這是由于HPV陽性者能引起其男性伴侶外生殖器的短暫性感染，而較長的隨訪時間或前一次性行為時間過早，可能錯過檢測到男性伴侶HPV的機會[54]。所以在看待不同研究結(jié)果時，應謹慎下結(jié)論。

表1 國外近幾年性伴侶外生殖器間HPV一致性研究

表2 國內(nèi)近幾年性伴侶外生殖器間HPV一致性研究

盡管不同研究數(shù)據(jù)存在差異，但國內(nèi)外多數(shù)研究肯定了男性在女性HPV感染過程中的重要角色，攜帶HPV的男性口腔、手部和精液可能會增加女性伴侶陰道或?qū)m頸感染HPV的風險。因此，在平時的性生活中，應當注意口腔、手部衛(wèi)生，同時在臨床上應加強對男性伴侶精液的HPV檢測，尋找引起女性反復感染HPV和夫妻不孕不育的病因。與上述傳播方式相比，HPV在生殖器之間的傳播仍然占有主流地位，這是由最常見的性行為模式?jīng)Q定的。根據(jù)現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸HPV檢測陽性的女性會增加其男性伴侶感染HPV的風險，無癥狀的男性也可能是HPV病毒的攜帶者，而感染了HPV的男性也會增加其女性伴侶再次感染的機會[12]，從而增加了女性宮頸癌防治的難度系數(shù)。因此,在臨床上應重視夫妻共查、夫妻共治，應重新審視男性隨訪的重要性，男女性自我檢測HPV的試劑研發(fā)也能為HPV篩查和隨訪提供新途徑。此外，還對男性HPV疫苗研發(fā)與應用的必要性提供了背景支持。為了更好地理解不同影響因素及兩性疫苗接種對于性伴侶HPV感染情況的作用，還需通過長期規(guī)律的隨訪研究加以證實，為女性宮頸腫瘤的預防與治療指導提供更好的新方略。