基于絡(luò)病理論探析糖尿病腎病發(fā)病機制

劉夢宇

遼寧中醫(yī)藥大學附屬第四醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000

糖尿病腎病是由糖尿病引起微血管病變、腎小球硬化而導致進行性腎功能損害的疾病，為糖尿病患者常見的并發(fā)癥［1］。隨著糖尿病發(fā)病率增高，糖尿病腎病已經(jīng)成為終末期腎病的主要病因［2］。該病發(fā)病機制繁雜，涉及糖代謝異常、脂代謝紊亂、腎臟血流動力學異常、炎癥反應、氧化應激等多個方面［3］，目前臨床缺少行之有效的治療方法。隨著絡(luò)病學科興起，中醫(yī)藥以絡(luò)病論治冠心病、心律失常、肺纖維化等多種慢性疾病收效顯著。筆者基于絡(luò)病理論，探析腎絡(luò)的構(gòu)效失常與糖尿病腎病病理機制的相關(guān)性，為臨床提供理論基礎(chǔ)。

1 絡(luò)病理論

絡(luò)病是由各種因素引起氣血津液運行異常、絡(luò)脈痹阻不通的病變?；仡櫧j(luò)病理論發(fā)展［4］，早在兩千多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即提出“絡(luò)”的概念，為絡(luò)病理論的基礎(chǔ)。至漢代張仲景《傷寒雜病論》提出“營衛(wèi)不通，血凝不流”為其病機，并首創(chuàng)以蟲類藥通絡(luò)之法，為絡(luò)病理論的證治奠定了基礎(chǔ)。古人重經(jīng)輕絡(luò)，絡(luò)病理論發(fā)展十分緩慢。直至清代葉天士提示“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”等觀點后，才形成了系統(tǒng)相對完善的絡(luò)病理論。近年來，吳以嶺［5-7］院士提出“三維一體理論”“氣絡(luò)-NIE（神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫）”“血絡(luò)-微循環(huán)”，進一步發(fā)展并完善了絡(luò)病理論。

絡(luò)者，有狹義、廣義之別。廣義之絡(luò)，為將經(jīng)脈之氣血橫向彌散至周身內(nèi)外的脈絡(luò)結(jié)構(gòu)，即“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)”。狹義之絡(luò)，即為依據(jù)空間結(jié)構(gòu)及生理功能所分之陰絡(luò)（在里之絡(luò)）、陽絡(luò)（在表之絡(luò)）、氣絡(luò)（運行經(jīng)氣之絡(luò)）及血絡(luò)（運行血液之絡(luò)）。依據(jù)臟腑而言，又有肝絡(luò)、心絡(luò)、腎絡(luò)、肺絡(luò)等“臟下之絡(luò)”。因絡(luò)體細小狹窄，當病邪入絡(luò)，侵襲絡(luò)脈系統(tǒng)，久而不愈，發(fā)為絡(luò)病，表現(xiàn)為絡(luò)氣郁滯、絡(luò)脈瘀阻、瘀毒滯絡(luò)等不同的病理階段［8］。

2 腎絡(luò)生理構(gòu)成及功能特點

腎絡(luò)為腎經(jīng)所相關(guān)的別絡(luò)至孫絡(luò)的各個分支構(gòu)成，分布于腎臟與腎系組織的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。依據(jù)腎生理功能特點，有腎之氣絡(luò)、腎之血絡(luò)、腎之陽絡(luò)、腎之陰絡(luò)之分。血絡(luò)屬陰，守內(nèi)，運營血以潤養(yǎng)本臟。氣絡(luò)屬陽，主外，行氣津以溫煦機體，貫通營衛(wèi)，二者相互并行，交通氣血，共為氣血運行的通路，發(fā)揮腎藏精、腎主水等生理功能。戴恩來［9-10］提出腎絡(luò)的灌布結(jié)構(gòu)和腎小球毛細血管網(wǎng)相似。吳以嶺［11］院士也提出腎動脈逐層細分的腎毛細血管空間分布的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與“孫絡(luò)-微血管”理論相似。可知腎絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能特點為雙向流動、末端流通、面性彌散，血流緩慢，血流量大，津血互換，營養(yǎng)代謝，分清泌濁［12］。腎絡(luò)的功能與現(xiàn)代醫(yī)學中泌尿系的功能具有高度相似性。由此可見，腎絡(luò)系統(tǒng)疾病應包含現(xiàn)代醫(yī)學所論述的腎臟血液系統(tǒng)范疇，涵蓋了腎實質(zhì)與內(nèi)涵。糖尿病腎病由糖尿病血糖控制不佳、高糖等因素導致腎動脈炎癥、腎動脈硬化所致，其進程與中醫(yī)病邪久病入絡(luò)的過程一致，故可從絡(luò)論治，將其歸屬于“絡(luò)病”“腎絡(luò)病”的范疇［13］。

3 中醫(yī)病機

3.1 腎絡(luò)虧虛為本，氣絡(luò)失和為先糖尿病腎病以蛋白尿、水腫、漸進性腎功能損害等為臨床表現(xiàn)，屬中醫(yī)“消渴”“下消”“水腫”等范疇。唐代王燾《外臺秘要》指出：“消渴者……腎虛所致。”北宋《圣濟總錄》記載：“消渴病久，腎氣受傷……開闔不利……而出現(xiàn)水腫?！薄短绞セ莘健酚涊d：“三消者，本起腎虛?！泵鞔蹲C治要訣》載：“下消消腎，腎衰不能攝水?！薄蹲C治要訣》云：“三消久……此精不禁，真元竭也。”《石室秘錄》云：“消渴之證……而以腎虛致渴?！睂m成軍等［14］認為，氣陰兩虛是糖尿病腎病早期發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)。王曉蘊等［15］亦指出，糖尿病患者腎氣虧虛為其易感因素，真氣虧虛為早期病變的主因。以上均表明糖尿病腎病的病位在腎，為腎虛衰敗所致。絡(luò)者，氣血之所處也，故而腎衰則腎絡(luò)虧虛。腎之氣絡(luò)行氣，布散于腎之內(nèi)外，溝通氣血津液。故腎氣虛，則腎之氣絡(luò)即虛。氣絡(luò)既虛，則行氣無力。《壽世保元》云：“氣弱則稽滯也”，故氣停為滯，無力溫煦水液，發(fā)揮氣化之功。腎乃水之下源，主司二便，故氣絡(luò)虧虛則津液代謝異常，留滯體內(nèi)，成為痰飲水濕，故見水腫之狀。如《圣濟總錄》所言：“消渴病久，腎氣受傷……氣化失?！耗垠w內(nèi)而出現(xiàn)水腫?！奔又畯埦霸馈鞍俨∩跉狻?，葉天士“初在氣結(jié)在經(jīng)”之論，故糖尿病腎病以腎絡(luò)虧虛為本，以氣絡(luò)失和為先。

3.2 痰瘀互結(jié)、痹阻血絡(luò)為標腎者，五臟六腑之根，元氣之所。清代王清任言：“元氣既虛……血管無氣，必停留而瘀?！睔庹撸搜畮浺?，氣暢則血行通順，氣滯則血瘀停阻。氣屬陽，亦有溫煦、推動之功，可行津輸液。氣虛則陽虛，津液不得溫煦氣化，而成痰飲水濕，停滯體內(nèi)，化邪傷正。《世補齋醫(yī)書·釋飲》云：“但有一毫陽氣不到處，即為水之所伏留?！痹僬撸饵S帝內(nèi)經(jīng)》有：“中焦取汁受氣，變化而赤，則為血”之說。明代王綸《明醫(yī)雜著》曰：“津液者，血之余，行乎脈外。”故津血同源，血停為瘀，津血互化失常，故津液留滯于脈外，化為痰飲之邪，導致水腫［16］，恰如《金匱要略》“血不利則為水”之言。糖尿病腎病乃糖尿病久病不愈發(fā)展而來。依據(jù)葉天士：“久發(fā)、頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)……久病必瘀閉。”可知痰瘀相互搏結(jié)為患，久而不愈，入血入絡(luò)，痹阻血絡(luò)，郁而成熱化火?；稹嶙苽麣庋蛞?，亦使氣血津液虧虛，火熱煉化津血亦成痰瘀，故而形成痰瘀火熱痹損血絡(luò)之循環(huán)。表現(xiàn)為水腫、瘀血等痰瘀互結(jié)之證。故糖尿病腎病以痰瘀互結(jié)、痹阻血絡(luò)為標。

3.3 蘊結(jié)化毒、毒損血絡(luò)為核《金匱要略心典》曰：“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂”。毒邪是痰、熱、瘀等病邪日久蘊化而生。糖尿病腎病以腎氣虧虛為本，氣絡(luò)失和，津血的運行及精微的輸布異常，津凝化痰、血滯為瘀，化痰生熱，痰、瘀、熱相互搏結(jié)，久而成毒，阻滯絡(luò)脈。毒痹腎絡(luò)后，絡(luò)中氣、血、津液、精微不得榮養(yǎng)絡(luò)脈，加重絡(luò)虛，繼而化毒越重，互為因果，循環(huán)無端。絡(luò)者，氣血運行之道路，更是病邪傳導之通路［17］。毒邪經(jīng)絡(luò)脈播散，損及他臟。南征［18］認為：“消渴日久不愈……脂膏、痰濁、濕熱……久而久之毒邪盤藏匿……氣血逆亂而成消渴腎病?！碧岢觥岸緭p腎絡(luò)”學說。陸健等［19］亦提出“毒損腎絡(luò)”為糖尿病腎病的病機關(guān)鍵。有學者將毒損絡(luò)脈的內(nèi)涵闡釋為邪氣成毒化、成毒損傷化與毒損是毒損絡(luò)脈三層涵義。故糖尿病腎病以毒邪痹損血絡(luò)為核［20-21］。

4 西醫(yī)病理機制

4.1 免疫炎癥反應（絡(luò)熱）糖尿病腎病被認為是一種炎癥性疾?。?2］，是糖尿病患者慢性活化的固有免疫系統(tǒng)和低級炎癥狀態(tài)的結(jié)果。C-反應蛋白、趨化因子、腫瘤壞死因子-α、黏附分子等各種炎癥因子釋放增多，可促進巨噬細胞浸潤，導致腎小球基底膜產(chǎn)生增多、降解減少，促進腎小管纖維化，繼而加速腎小球的硬化進程［23］。此外，由炎癥因子介導的核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB等多種信號轉(zhuǎn)導通路亦可調(diào)控病理進程［24］。有學者指出，熱邪貫穿糖尿病腎病的始終，而炎癥因子應屬中醫(yī)熱邪范疇，熱邪與糖尿病腎病的炎癥發(fā)病機制密切相關(guān)，故而由炎癥感染引起的炎癥反應與中醫(yī)所指的“絡(luò)熱”具有高度相似性［25-26］。龐博等［27］在應用清熱解毒藥治療糖尿病腎病的研究中發(fā)現(xiàn)，清熱解毒藥可以抑制炎癥因子的合成與釋放，促進炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的功能態(tài)恢復平衡，減輕炎癥損傷，從而發(fā)揮治療糖尿病腎病的作用。

4.2 脂代謝異常（絡(luò)痰）糖尿病患者的胰島素分泌不足，脂肪分解增多，而利用率降低。過多的脂肪沉積于腎臟之后，可滲入腎小球的單核/巨噬細胞，增加脂肪吞噬，形成泡沫細胞，改變腎內(nèi)脂酸結(jié)構(gòu)，促進血管活性物質(zhì)釋放，引起腎小球毛細血管內(nèi)壓升高，降低纖溶活性，發(fā)生腎小球毛細血管的血栓栓塞。此外，脂代謝異?？梢鹧吼仍黾?，使紅胞聚集性增強，血流速度減慢，使腎臟血流減少，導致腎小球基底膜增厚，出現(xiàn)細胞外基質(zhì)沉積，引起腎小球硬化［28］，發(fā)展為糖尿病腎病。同時糖尿病腎病可進一步加重血脂代謝異常，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)［29］。陳炳旺等［30］提出，血漿黏度增高可引起血液的黏滯性增加，血流速度減慢，這種血液流變性異常與中醫(yī)學對“痰”的病理描述一致。《景岳全書》曰：“消渴病……皆膏粱肥甘之變”，膏粱肥甘即指脂肪，屬中醫(yī)“痰”范疇，故脂代謝異常與中醫(yī)“絡(luò)痰”密切相關(guān)。苗桂珍等［31］以健脾補腎活血化痰法治療脾腎兩虛、痰瘀內(nèi)阻型糖尿病腎病患者。結(jié)果顯示，健脾補腎活血化痰方可有效降糖、降脂，改善腎小球的高濾過。益氣養(yǎng)陰、化痰活血之腎康寧［32］可有效降低糖尿病腎病患者的血脂水平，改善患者血脂紊亂，延緩糖尿病腎病進程。

4.3 血液循環(huán)障礙（絡(luò)瘀）腎臟血液微循環(huán)障礙導致的血流動力學異常在糖尿病腎病發(fā)病中具有關(guān)鍵作用。高糖等因素可導致腎小球內(nèi)壓上升，腎內(nèi)高灌注，系膜細胞擴張，出現(xiàn)基底膜增厚，導致腎動脈硬化。其次，腎小球毛細血管張力增高，合成并釋放大量細胞因子，可激活磷脂肌醇信號通絡(luò)，促進腎小球動脈硬化。此外，內(nèi)皮及上皮細胞損傷亦可導致濾過屏障破壞，增加細胞膜對蛋白濾過量，造成蛋白沉積在腎系膜與腎小球基底膜，促進細胞外基質(zhì)增生，出現(xiàn)腎小球硬化［33］。受這種微血管壓力及流量異常的損傷反應影響，血液黏滯性增高，血液呈高凝狀態(tài)，微血栓形成，與中醫(yī)血“血瘀”相似，故可將其歸屬于中醫(yī)學“絡(luò)瘀”的范疇?，F(xiàn)代藥理研究指出［34-35］，活血化瘀類藥物可降低血液黏稠度，抗凝、促纖溶活性，抑制血栓形成，改善腎臟微循環(huán)，延緩糖尿病腎病進程。

4.4 糖代謝異常與氧化應激反應（絡(luò)毒）糖尿病是以慢性葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病。葡萄糖為機體提供能量，可以視為水谷精微的一部分。糖尿病后，水谷精微輸布失常，葡萄糖氧化提升、活性氧簇及自由基的生成增加、腎小球濾過率增高均會引起氧化應激反應，造成DNA與RNA損傷，加重腎小管及其間質(zhì)纖維化程度。同時，還可產(chǎn)生大量炎性因子、細胞因子等病理因子，影響腎臟微血管，引發(fā)糖尿病腎?。?6］。高糖狀態(tài)所伴隨的氧化應激、非酶糖基化及多種病理因子的形成均可歸為毒邪概念［37］。故糖代謝異常和氧化應激反應所引起產(chǎn)物堆積，與中醫(yī)“絡(luò)毒”高度一致。賈曉梅等［38］應用尿毒清顆粒（大黃、黃芪、茯苓、白術(shù)、丹參、川芎等）治療25例糖尿病腎病，分析比較患者的血糖、腎功能、血脂、超氧化物歧化酶及丙二醛水平。研究結(jié)果顯示，活血解毒之尿毒清顆粒可調(diào)節(jié)血清中的超氧化物歧化酶及丙二醛含量，從而調(diào)節(jié)氧化應激機制，緩解糖尿病腎病。

5 腎絡(luò)構(gòu)效失常與糖尿病腎病病理機制的相關(guān)性

糖尿病腎病以腎絡(luò)虧虛為本，氣絡(luò)失和為先，痰瘀阻絡(luò)為標，毒損血絡(luò)為核?；趨且詭X院士提出的“氣絡(luò)-神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)”與“血絡(luò)-微循環(huán)”（血絡(luò)與脈管相似）理論，糖尿病腎病的發(fā)病機制可以從絡(luò)脈的氣絡(luò)失和與血絡(luò)毒瘀兩個方面分析。

5.1 腎之氣絡(luò)失和與細胞因子、信號通路異常的相關(guān)性細胞因子與其介導的信號轉(zhuǎn)導通路是復雜的網(wǎng)絡(luò)體系，與絡(luò)脈三維立體結(jié)構(gòu)高度相似。吳以嶺院士提出的“氣絡(luò)-NEI（神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫）”，內(nèi)皮素、一氧化氮、胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）等具有協(xié)調(diào)人體臟腑和內(nèi)外環(huán)境作用的物質(zhì)均屬于腎之氣絡(luò)范疇。而炎癥介導的組織損傷、感染、過度炎癥反應等均為氣絡(luò)損傷所致。由此可知，糖尿病腎病乃中醫(yī)腎之氣絡(luò)損傷所致。諸多學者亦以腎絡(luò)理論為基礎(chǔ)，從調(diào)控細胞因子網(wǎng)絡(luò)及信號轉(zhuǎn)導通路兩方面研究糖尿病腎病，如蛋白激酶C信號通路為糖尿病腎病發(fā)病重要的信號通路［39］。魏聰?shù)龋?0］通過動物研究指出，通腎絡(luò)膠囊能顯著降低糖尿病腎病模型大鼠體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1和蛋白激酶C的表達，抑制蛋白激酶C通路的激活，部分截斷高糖引起的細胞外基質(zhì)積聚，延緩腎臟病理改變進程。武帥等［41］發(fā)現(xiàn)，芪蛭降糖膠囊可通過干預BMP-7/TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路，減輕炎癥，改善纖維化。

5.2 腎之血絡(luò)毒瘀與氧化應激、循環(huán)障礙的相關(guān)性

糖尿病腎病屬糖尿病微血管病變，其高血糖、脂代謝異常引起氧化應激反應及腎臟血流動力學改變，導致血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)，進而引發(fā)微血管內(nèi)微血栓形成和微循環(huán)障礙，導致腎小球動脈硬化。中醫(yī)的血絡(luò)與脈管相似［42］，故可將糖尿病腎病代謝異常引起的血液循環(huán)障礙概括為血絡(luò)毒瘀。

石春珍等［43］研究發(fā)現(xiàn)，扶正化毒方可有效降低纖維蛋白原、血管性假性血友病因子、血栓素、6-酮-前列腺素F1a、血小板α-膜顆粒蛋白等促凝血因子水平，抑制血小板的活性，調(diào)節(jié)血脂代謝異常，改善血液高凝狀態(tài)，抑制微血栓形成，改善腎臟微循環(huán)，延緩腎功能損害。劉紅利等［44］基于脈絡(luò)學說，應用津力達聯(lián)合通心絡(luò)治療糖尿病腎病患者，結(jié)果顯示，兩者可通過控制血糖、調(diào)節(jié)血脂等，減輕糖、脂代謝異常所導致的腎臟損傷，進而發(fā)揮治療糖尿病腎病作用。

6 小結(jié)

綜上，基于絡(luò)病理論，筆者對腎絡(luò)的生理結(jié)構(gòu)功能及其構(gòu)效異常與糖尿病腎病病理機制的相關(guān)性進行了探析，將糖尿病腎病的中醫(yī)發(fā)病機制概括為腎之氣絡(luò)損傷和血絡(luò)毒瘀，兩者相互影響，最終導致糖尿病腎病。筆者將辨因治療與辨絡(luò)治療相結(jié)合，為糖尿病腎病提供新的臨床診療思路與臨床依據(jù)。