下法在新型冠狀病毒肺炎治療中的運用*

賀晉芳，張迪，鄭佳昆，張沂，金譯涵，晏軍

北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19，簡稱“新冠肺炎”）以其高傳染性，逐漸肆虐全球，給人類的生命帶來威脅。當(dāng)前我國疫情防控局面穩(wěn)中向好，中醫(yī)藥在其中發(fā)揮著不可替代的作用。國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》［1］中明確增加了中醫(yī)辨證診療方案，隨后不斷修改的多版試行方案中，中醫(yī)認識亦不斷完善和貼近臨床。中醫(yī)藥具有防治結(jié)合的優(yōu)勢，可以提高機體防病能力，控制疫情蔓延，對于新冠肺炎患者，可縮短輕型、普通型患者的病程，抑制輕型向重型、危重型進展，降低重型患者病死率，并能減少后遺癥，改善患者出院后的生活質(zhì)量［2］。

關(guān)于下法的應(yīng)用，在國家頒發(fā)的中醫(yī)診療方案中，多以大黃通腑瀉熱，厚樸下氣除滿?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第七版）》［3］明確指出危重型（內(nèi)閉外脫證）新冠肺炎患者機械通氣伴腹脹便秘或大便不暢時可用生大黃和芒硝。根據(jù)文獻報道，中醫(yī)專家組發(fā)現(xiàn)下法在促進新冠肺炎患者熱退、恢復(fù)腸道功能等方面具有獨特的作用［4］。筆者試探析下法在新冠肺炎中的運用思路，以期使它在疫病中更好地發(fā)揮作用。

1 新型冠狀病毒對消化系統(tǒng)的影響

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）屬于冠狀病毒家族的β屬冠狀病毒，其感染人體的主要已知功能受體是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）。這種酶除高表達于呼吸系統(tǒng)的上皮細胞外，亦高表達于胃和食管上皮細胞、回腸和空腸的腸上皮細胞，介導(dǎo)病毒的入侵和擴增以及胃腸道炎癥的激活，提示胃腸道也是該病毒侵襲或復(fù)制的潛在部位［5］。

COVID-19以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，另有部分患者可在患病期間從未有呼吸道癥狀或發(fā)熱，而僅有惡心、厭食、腹瀉等消化道癥狀，增加了診斷難度，導(dǎo)致誤診［6］。來自武漢的數(shù)據(jù)顯示：在發(fā)病和隨后的住院期間，多達79%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，如腹瀉、食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛和胃腸道出血等［7］。美國首例確診的新冠肺炎患者在就診前和出院時先后出現(xiàn)了腹瀉、排便不暢、惡心等消化道癥狀，更為重要的是，就診第7天時在其糞便樣本中檢測出病毒核酸［8］，提示糞口途徑可能是新型冠狀病毒的傳播途徑之一。一項研究分析了自疫情爆發(fā)以來的有明確臨床癥狀記錄的回顧性研究，共納入2 023例患者，其中3%～79%的病例出現(xiàn)了消化系統(tǒng)癥狀，并以腹瀉、惡心、厭食為主，且與疾病初期及輕型患者相比，疾病后期更易發(fā)生納呆、腹瀉、便秘、脹氣等胃腸功能障礙的表現(xiàn)［9］。

2 COVID-19應(yīng)用下法的理論基礎(chǔ)

2.1 疫病為患，太陰兩感，常累陽明新冠肺炎具有疫病大規(guī)模流行、人群普遍易感、癥狀相似等發(fā)病和流行特點，屬于中醫(yī)“疫病”范疇。“癘氣”致病，對機體的侵入具有一定選擇性、規(guī)律性，謂之“一氣一病”，侵入何臟腑，即表現(xiàn)為相應(yīng)的癥狀體征。從新冠肺炎病位分析，病犯太陰，累肺及脾，易入陽明?！稖匾哒摗吩疲骸按藲庵畞頍o論老少強弱，觸之者即病，邪自口鼻而入。”鼻呼吸天之氣而通手太陰肺，口飲食地之華而通足太陰脾，癘氣從口鼻侵入，多病犯太陰，致肺脾失常。武漢金銀潭醫(yī)院發(fā)表的一項研究，分析了新冠肺炎患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)患者最常見的癥狀為發(fā)熱（83%）、咳嗽（82%）、氣促（31%）等肺系受累的表現(xiàn)［10］。武漢中南醫(yī)院團隊發(fā)布的一項研究發(fā)現(xiàn)，部分患者以腹瀉、納呆、惡心為首發(fā)癥狀，這可能是病毒攻擊消化道所致［11］。從臨床表現(xiàn)來看，發(fā)熱、咳嗽、氣促是疫毒犯肺、肺衛(wèi)宣降失常之象。惡心、納呆、大便溏泄等癥狀是疫毒困脾，斡旋失司，清陽不升、濁陰不降之征。故根據(jù)新冠肺炎從口鼻侵入、傷及固定臟腑，致肺脾受累的臨床特征，筆者認為早期病機為太陰肺脾兩感。

吳又可強調(diào)“感邪在內(nèi)，內(nèi)溢于經(jīng)，經(jīng)不自傳”“感久而發(fā)……多有淹纏二三日，或漸加重，或淹纏五六日，忽然加重……時疫發(fā)斑，則病衰”，認為時疫具有一定傳變規(guī)律。新冠肺炎病在太陰肺脾，傳病具有其特定的規(guī)律，易累及陽明。太陰與陽明，一陰一陽，經(jīng)絡(luò)相連，陰陽相宜。肺與大腸表里相關(guān)，升降相因，肺氣宣發(fā)，通調(diào)水道，布散津液，使大腸潤燥有度，肺氣肅降，通暢氣機，使大腸傳導(dǎo)有力；肺氣宣肅有常，亦賴大腸氣之通暢?！蹲C因脈治》云：“肺氣不清，下遺大腸，則腹乃脹?！毙鹿诜窝滓咝胺阜?，宣降失職，津液失布，則大腸傳導(dǎo)失常，潤燥失度，糟粕內(nèi)結(jié)；《馮氏錦囊秘錄·雜癥大小合參》載：“大腸為肺之腑，大腸既有濕熱留滯，則肺家亦必有邪滯不清。”邪滯大腸，傳導(dǎo)不利，腑氣不通，肺閉更甚，則成惡性循環(huán)，病情惡化。《素問·天元紀大論》云：“太陰之上濕氣主之，中見陽明?！逼⑽竿又薪?，燥濕相濟、納運相依、升降相因，太陰脾土常虛，陽明胃腑易實。太陰脾病，陽明燥化不及，內(nèi)生濕濁，壅遏氣機，清濁升降紊亂，發(fā)為腹瀉、痞滿，正所謂“清氣在下則生飧泄，濁氣在上則生脹”；濕濁日久不去，亦可從陽明燥化，致腑氣不通，發(fā)為腹脹、便秘，謂之“太陰者……至七八日，大便硬者，為陽明病也”（《傷寒論》）。疫毒之氣，犯于太陰，稽留不出，則向前進展，傳于陽明，這也符合患者病程中后期更常見腹脹、便秘、腹瀉等消化功能紊亂的表現(xiàn)［9］。

是以，新冠肺炎為“癘氣”引發(fā)的疫病，傷人臟腑具有一定規(guī)律性，太陰兩感，易累陽明是病變的重點，施以下法是治療之常法也。

2.2 疫毒傷人，祛邪務(wù)早，重在攻下疫癘之氣傷人，傳病迅速、易生變證，應(yīng)盡早祛邪，祛邪之法重在攻下。吳又可在《溫疫論》中云：“大凡客邪貴乎早逐，乘人氣血未亂，肌肉未消，津液未耗，病人不至危殆，投劑不至掣肘，愈后亦易平復(fù)。”治療貴在抓住窗口期，早逐客邪，久拖不決，則變證叢生。百病皆由“封”作祟，疫癘之邪從口鼻而入，祛邪之法，重在因勢利導(dǎo)，使疫毒有外出之機，應(yīng)重視瀉下祛邪，取“邪自竅而入，未有不由竅而出”之意。中醫(yī)歷來十分善于通過人體的胃腸道來清除毒邪，《溫疫論·注意逐邪勿拘結(jié)糞》明確提出“溫疫可下者，約三十余證”“殊不知承氣本為逐邪而設(shè)，非專為結(jié)糞而設(shè)也”“如必俟其結(jié)糞，血熱為熱所搏，變證迭起，是猶養(yǎng)虎遺患，醫(yī)之咎也”。表明疫病當(dāng)重視下法，不待結(jié)糞，盡早瀉下祛邪，以免邪傳營血至氣營兩燔、內(nèi)閉外脫等危重癥。葉天士亦主張“傷寒邪熱在里，劫爍津液，下之宜猛；此多濕邪內(nèi)搏，下之宜輕。傷寒大便溏為邪已盡，不可再下；濕溫大便溏為邪未盡，必大便硬，慎不可再攻矣”（《溫?zé)嵴摗罚??？梢?，通過攻下排除體內(nèi)邪毒，是治療疫病之常法，尤其適合用于濕溫類瘟疫。

觀新冠肺炎之病，濕濁疫癘傷人，“溫疫者，厲氣流行，多兼穢濁，家家如是，若役使然也”。濕濁郁久，化生熱毒，凝血成瘀，基本核心病機與“濕、熱、毒、瘀”相關(guān)［3］；疫癘之邪從口鼻而入，起病雖輕，或犯于肺而宣降失常，或困阻于脾而運化失職，或兩者并見，以發(fā)熱、乏力、咳嗽為主要癥狀，或伴見大便不調(diào)、納差、腹脹等。但可傳變迅速，濕濁疫毒，化熱化燥，侵犯膜原，留于胃家，彌漫三焦，敗壞氣血，變證迭起，癥見高熱、喘憋、煩躁、神昏、二便失常。臨證中患者多為輕型和普通型，臨床表現(xiàn)并非特別嚴重，但觀胸部CT可知炎癥可迅速變化，病情可迅速惡化。故治療可先于病機發(fā)展而行，綜合考慮濕、毒、熱、瘀諸邪，在化濕解穢、清解熱毒、涼血祛瘀諸常法之中，靈活配伍選用小陷胸湯、升降散、三消飲、宣白承氣湯、大承氣湯、小承氣湯、調(diào)胃承氣湯等，以瀉下祛邪，先證而治，可降低輕癥向重癥和危重癥轉(zhuǎn)變的風(fēng)險，減少病死率，達葉天士“先安未受邪之地，恐其陷入易易耳”之義。

3 COVID-19中應(yīng)用下法的思路

3.1 濕邪初犯，累肺及脾，宜輕清化濕吳又可《溫疫論》所言：“溫疫初起，先憎寒而后發(fā)熱，日后但熱而無憎寒也?！北静〕跗鹂捎袗汉?，后多以發(fā)熱為主要癥狀，常熱勢不高，咳少量白痰，可伴見鼻塞流涕、困倦乏力、納差、肌肉疼痛、大便不爽等，是外濕與里濕相合，肺脾同病，治當(dāng)化濕解穢、疏利透達。但應(yīng)注意，濕濁傷人，常夾風(fēng)，易化熱，如《溫疫論》指出“邪為本，熱為標”，治宜輕清化濕，取“初用辛涼輕劑”（《溫?zé)嵴摗罚┲?，可選藿樸夏苓湯加減治療。

若濕毒郁而化熱，見口干口苦、咽干咽痛、痰質(zhì)轉(zhuǎn)黏、尿赤、舌尖紅等癥，予以雙解散祛風(fēng)解表、瀉熱通便利濕，阻滯疫毒入里，截斷扭轉(zhuǎn)病勢。若濕熱疫毒傷肺明顯，見咳嗽加重，痰黃黏稠，甚則氣喘等，可在化濕宣肺的基礎(chǔ)上配伍瀉下祛邪之法，選用杏仁、瓜蔞、枳實、檳榔等潤腸通腑、寬中行氣之品，通大腸氣以助肺氣暢達，不必拘泥于是否存在腹脹、便秘等癥，正如《廣溫疫論》云：“傷寒上焦有邪不可下，必待結(jié)在中下二焦方可下；時疫上焦有邪亦可下，若必待結(jié)至中下二焦始下，則有下之不通而死者。”

3.2 濕溫為患，邪伏膜原，宜辛開苦泄《溫?zé)嵴摗匪裕骸皾衽c溫合……濁邪害清也?！睗駸嵯嗖?，熱蒸濕動，癥見反復(fù)發(fā)熱，氣短、口渴、口苦、胸悶、脘痞，部分患者伴見惡心、便溏等癥，是疫毒侵犯膜原，表里之氣不得宣通，疫毒無外出之機?！皾駸嶙C，舌遍體白，口渴……宜用辛開，如厚樸、草果、半夏、干菖蒲等味”。治療宜辛開為主，佐以苦泄，予達原飲加減直達病所，使邪氣潰散，速離膜原。

《溫?zé)峤?jīng)緯·薛生白濕熱病篇》言：“膜原者，外通肌肉，內(nèi)近胃腑，即三焦之門戶?！碧崾拘霸谀ぴ?，有進一步內(nèi)犯胃腑、彌漫三焦之機。臨證中當(dāng)特別注意舌質(zhì)、舌苔變化，“溫疫舌上白苔者，邪在膜原也。舌根漸黃至中央，乃邪漸入胃?！比粢娚嗵u黃者，往往提示邪從膜原漸入胃家，“因其毒甚，傳變亦速，用藥不得不緊”，治療當(dāng)以三消飲，在達原飲開達膜原的基礎(chǔ)上，加用大黃，給邪以出路，盡早驅(qū)邪外出，以截斷發(fā)展、控制傳變，防止中焦陽明毒熱內(nèi)閉，“溫疫可下者，約三十余證，不必悉具，但見舌黃、心腹痞滿，便于達原飲加大黃下之。設(shè)邪在膜原者，已有行動之機，欲離未離之際，得大黃促之而下，實為開門驅(qū)賊之法，即使未愈，邪亦不能久羈”。

3.3 濕與熱合，邪戀中焦，當(dāng)通腑瀉濁“溫病自口鼻而入……上焦病不治，則傳中焦”。新冠肺炎亦常順傳進入中焦，“疫邪傳里，內(nèi)熱壅郁”，濕與熱合，正邪交爭激烈，常見高熱、胸悶、喘憋、大便黃臭或腹結(jié)等癥。邪戀中焦，“中焦人腹近，不復(fù)能提歸上焦，再事宣泄，只能使之下達耳”，治療以“通腑瀉濁，肺腸同治”之法，靈活辨證選用攻下諸方。

病情進入本期，濕熱結(jié)于陽明，最易耗傷氣陰，入營動血，致濕、熱、毒、血膠結(jié)，發(fā)展成出血、神昏、譫語等重癥、危重癥，臨證中部分患者后期確實可出現(xiàn)瘀斑、出血等凝血功能障礙的表現(xiàn)。當(dāng)此邪在陽明之時，及時應(yīng)用下法，把住氣分關(guān)尤為關(guān)鍵，若未能及時攻下，以截斷病程、扭轉(zhuǎn)病勢，疾病將成熱毒內(nèi)閉，傳入營血等重癥、危重癥。

濕熱夾滯，壅塞腸道氣機，傳導(dǎo)失職，釀成腸腹穢濁，癥見發(fā)熱伴惡心、腹瀉者，應(yīng)仿《溫?zé)峤?jīng)緯·葉香巖外感溫?zé)崞贰皾駸崮郎?，大便本不干結(jié)，以陰邪瘀閉不通……故當(dāng)輕法頻下。如下文所云小陷胸、瀉心等，皆為輕下之法也”之意，宜從小陷胸湯、瀉心湯隨證治療，待濕濁邪毒從大便出，大便成形，可停用下法，此時若舌苔轉(zhuǎn)薄，脈漸細，當(dāng)可適當(dāng)扶正。

若陽明熱盛，而濕氣不顯，熱盛傷陰，腸道失于濡潤，燥屎內(nèi)結(jié)，腑氣壅滯，表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，甚至高熱伴腹脹便結(jié)時，易耗氣傷陰、內(nèi)閉神機，可以傷寒峻下之法，急下存陰，予三承氣湯迅速通腑瀉下、祛邪退熱，防生變證；若濕熱疫毒閉肺，表現(xiàn)為高熱、氣粗喘憋明顯者，如吳又可《溫病條辨》中所言：“面目俱赤，語聲重濁，呼吸俱粗……傳至中焦，陽明溫病也?！笔且院粑щy為特征的陽明證，當(dāng)加用白虎加蒼術(shù)湯和葶藶大棗瀉肺湯以解熱瀉肺開閉，同時當(dāng)關(guān)注痰量和大便情況，若痰聲粗重或腹脹便秘者，可借鑒吳又可“喘促不寧，痰涎壅盛，右寸實大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之”之法，加用宣白承氣湯以通腑降肺，達到“下后里氣通，表氣亦順”。若熱毒入營血癥狀已現(xiàn)，針對身熱夜盛等表現(xiàn)，當(dāng)在肺腸同治基礎(chǔ)上，選清營湯合生脈飲之屬，以清營解毒、益氣養(yǎng)陰。

3.4 濕溫日久，彌漫三焦，當(dāng)通上下關(guān)竅新冠肺炎的重癥、危重癥患者，表現(xiàn)為持續(xù)高熱、呼吸喘促難續(xù)、痰閉、心煩、神昏，部分甚則咯血或斑疹隱隱，舌暗紅或紫暗苔色黃膩。此為濕溫久郁，彌漫三焦，阻滯氣機，蒙上閉下所致。溫?zé)嶂畡蓦y以頓挫，且疫氣為雜氣，因邪所生熱證，邪不去則熱難除。治療重在升清降濁，通利上下關(guān)竅，逐有形之濕，“郁結(jié)之濕濁由大便解散”，予宣清導(dǎo)濁湯加減治療，正如“三焦彌漫，神昏竅阻，少腹硬滿，大便不下，宣清導(dǎo)濁湯主之?！保ā稖夭l辨》）；同時配伍清熱解毒、涼血活血之法，可選用解毒活血湯、犀角地黃湯等。此期若疫毒內(nèi)陷心包，壅閉清竅，成內(nèi)閉外脫之勢，急當(dāng)以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)呼吸和循環(huán)支持為救命之根本，在此基礎(chǔ)上以“回陽救逆、啟閉固脫”之法，予生脈散或參附湯加減，并辨證配伍“開竅四寶”。

若疫毒熱熾盛，毒閉氣機，患者津液日益耗竭，糞便淤積，精神殆盡，藥食不下，病情危急，補之邪愈甚，攻之正欲脫，攻補兩難者，可短期予新加黃龍湯煎服或灌腸，大黃與人參之類共伍，下中寓補，以補為消，或以增液承氣湯、護胃承氣湯等，救將絕之胃氣，挽將竭之陰液，為治療爭取時間，促使疾病向愈。

4 應(yīng)用下法治療新冠肺炎的機制探討

4.1 抑制炎癥反應(yīng)嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）及中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者體內(nèi)均存在細胞因子風(fēng)暴，且是重癥患者器官衰竭，甚至死亡的中心環(huán)節(jié)［12］。此次疫情中，患者外周血中白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等炎癥因子水平明顯升高，且與非重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）患者相比，ICU患者血清中IL-2、IL-7、IL-10、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoatrractant protein-1，MCP-1）、巨噬細胞炎性蛋白1（macrophage inflammatory protein 1alpha，MIP-1）等因子水平顯著升高［13］。另外，全球首例新冠肺炎死亡患者病理解剖結(jié)果顯示，肺部彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，這些病理學(xué)表現(xiàn)與SARS和MERS總體上相似［14］。這說明本病的發(fā)生和病情進展，可能與病毒感染后，誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生的一系列免疫反應(yīng)相關(guān)［15］。

在機體發(fā)生的炎癥反應(yīng)中，腸道炎癥反應(yīng)最早出現(xiàn)，而肺臟功能最早發(fā)生異常，“肺腸同病”，炎癥反應(yīng)相互影響、相互加重，形成炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，使炎癥反應(yīng)進一步放大導(dǎo)致臟器功能衰竭［16-17］。因此，改善腸道狀態(tài)是臨床治療肺部炎癥甚至全身炎癥不可缺少的一部分。通腑瀉下類中藥可以抑制全身性炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，減輕肺臟損傷［18-19］。研究發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯可以調(diào)節(jié)腸道功能，抑制TNF-α、IL-6、IL-10等炎癥因子水平，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減少機體釋放內(nèi)毒素，減輕肺部損傷，提高生存率［20］。大黃是具有瀉下通腑功效的典型藥物。有研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)大黃中的活性成分大黃素可以通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）通路、TNF通絡(luò)、IL-17信號通路等多通路，起到抗炎作用［21］，并對免疫低下者發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［22］。同時大黃還能改善腸道微環(huán)境，調(diào)節(jié)微生態(tài)菌群，提高腸黏膜屏障功能，清除胃腸道內(nèi)的細菌和毒素，防止細菌易位誘發(fā)感染［23］，抑制COVID-19并發(fā)的細菌感染。

4.2 調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)SARS-CoV-2通過刺突糖蛋白（S-蛋白）與人體細胞表面的ACE2結(jié)合而感染細胞。而在人體的肺組織、胃腸道上皮細胞以及血管內(nèi)皮細胞和動脈平滑肌細胞上ACE2廣泛表達。COVID-19的輕型患者表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、咳嗽，或以消化道癥狀為主要表現(xiàn)，重癥患者可迅速發(fā)展為呼吸衰竭、膿毒癥休克甚至出凝血功能障礙等多系統(tǒng)受累，這可能與ACE2在人體內(nèi)的分布相關(guān)［24］。

ACE2是機體的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的重要組成部分。RAS系統(tǒng)主要依賴ACE-AngⅡ-AT1R和ACE2-Ang（1-7）-Mas雙軸的動態(tài)平衡，以保持人體各器官和系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮［25］。前者即RAS經(jīng)典調(diào)節(jié)途徑是腎素催化血管緊張素原生成血管緊張素I（angiotensinI，AngI），AngI在ACE的作用下生成血管緊張素Ⅱ（angiotensinI，AngⅡ），AngⅡ主要通過結(jié)合1型血管緊張素受體（AngiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）發(fā)揮促纖維化、促增殖、促炎等作用［26］。后者是ACE2通過直接或間接作用催化AngⅡ和AngI轉(zhuǎn)化成Ang（1-7），Ang（1-7）作用于受體Mas發(fā)揮抗肺泡上皮細胞凋亡、抗炎、抗纖維化等拮抗RAS經(jīng)典調(diào)節(jié)途徑的作用［27-28］。研究表明，ACE-AngII-AT1R會加重急性肺損傷的程度，而Ang（1-7）-Mas可發(fā)揮拮抗作用，以減輕肺部損傷、炎癥和纖維化［29-30］。在由SARS病毒刺突蛋白（Spike-Fc）誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中，同樣發(fā)現(xiàn)ACE2下調(diào)，AngII水平顯著升高，而AT1R抑制劑可有效減輕肺部損傷，緩解肺水腫，改善肺衰竭［31］。COVID-19與SRAS-Cov具有相同的病毒受體ACE2。推測感染COVID-19后，ACE2的水平顯著下降，AngI、AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang（1-7）受阻；同時AngⅡ水平相對或絕對增多，AngⅡ更多的作用于AT1R，RAS軸調(diào)控失衡，引起肺臟、心血管系統(tǒng)、腦血管系統(tǒng)和腎臟等臟器病變，這可能是COVID-19肺損傷和多器官衰竭的潛在機制［32］。

瀉下通腑類中藥可抑制AngⅡ、ACE表達，調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)［33］，進而發(fā)揮抗凋亡、抗纖維化等作用。楊舟鑫等［34］用大黃提取物干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥細胞，觀察到Ang1的表達上升而AngⅡ的表達下降，抑制了脂多糖誘導(dǎo)細胞損傷和功能異常的作用。此外，研究顯示大黃中的蒽醌類化合物大黃素可以濃度依賴性方式阻斷S蛋白與ACE2的結(jié)合，發(fā)揮抑制VeroE6細胞感染S蛋白假型逆轉(zhuǎn)錄病毒的作用［35］。

5 應(yīng)用下法的注意事項

5.1 下法之用貴有當(dāng)下之征新冠肺炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，應(yīng)用下法使疫毒從下竅而出，應(yīng)當(dāng)注意掌握應(yīng)下之征，除“逐邪勿拘結(jié)糞”外，需參合考慮其他癥狀作為瀉下祛邪的指征?！稖匾哒摗吩趹?yīng)下諸證中，明確提出可下之征，如白苔漸變黃苔、黑苔、白砂苔等舌苔表現(xiàn)；舌生芒刺、舌裂、舌短、舌硬、舌卷等舌形、舌態(tài)表現(xiàn)，或口渴、咽干、目赤、鼻孔如煙煤等五官癥狀，譫語、小便閉、四逆、發(fā)狂等全身癥狀均是當(dāng)用下法的指征。同時本病患者多有發(fā)熱，發(fā)熱亦是可下之征，正是清代楊栗山“傷寒里實方下，溫病熱勝即下”（《傷寒瘟疫條辨》）之意。此外，葉天士在《溫?zé)嵴摗分姓f：“面色白者，須要顧其陽氣，濕盛則陽微也。法宜清涼，然到十分之六七，即不可過于寒涼”，需當(dāng)注意觀察面色，面色白者不可下；舌淡紅時宜緩下不可峻下；苔白不燥、灰白不渴或但白未黃時慎用苦寒峻下。

5.2 重視體質(zhì)，勿犯“虛虛實實”之戒運用下法時，醫(yī)家每多強調(diào)“虛實”“勿犯數(shù)下”“得下則止”等注意事項。下法雖然可迅速地祛除病邪，扭轉(zhuǎn)病勢，存陰液、救危急，但若不分體質(zhì)，獨用下法極易耗傷氣陰，如何做到祛邪不傷正，值得重視。本病所受之濕濁疫毒，雖變化多端，但其性本陰邪，易傷陽氣，應(yīng)用下法攻邪時更需注意固護胃陽，不可猛下、頻下，以求邪頓出。若“平素大便不實”，素為脾虛之人，或病中見乏力納差伴腹脹便秘者，攻邪之時，需健脾和胃，下中寄補；乏力納差伴腹瀉時不可下，須先調(diào)和脾胃，待中氣來復(fù)，再言攻下排毒，否則邪氣內(nèi)陷，傳入陰證，出現(xiàn)“下后反嘔”“下后反脈數(shù)”“下后反痞”等變證，導(dǎo)致以后不佳。重癥尤其是年老患者，以正虛為本，濕毒內(nèi)蘊、氣停失運、腑實脹滿為標，瀉下攻邪之時，需大補元氣，首推人參，如《松峰說疫·用黨參宜求真者論》云：“疫病所用補藥，總以人參為最，以其能大補元氣。加入解表藥中而汗易出，加入攻里藥中而陰不亡，而黃芪、白術(shù)不能也。則年高虛怯而患疫者，有賴于人參為孔亟矣。”下后當(dāng)飲米湯、熱粥之類以護胃氣。如此則攻補兼施，邪正合治。

6 結(jié)語

中藥治療疫病不在閉門殺菌，更重要的是關(guān)注疫邪襲人后機體的整體變化，重在使邪有出路。太陰肺脾與陽明胃腸相關(guān)是中醫(yī)藏象學(xué)說的重要內(nèi)容，祛邪務(wù)早、重在攻下是中醫(yī)治療疫病的寶貴經(jīng)驗。結(jié)合本次新冠肺炎的病因病機、證候特征和傳變規(guī)律，臨證應(yīng)靈活應(yīng)用下法，先證而治，步步為營，“給邪以出路”，對于新冠肺炎的治療有著重要的臨床意義。最后需要提出，面對新冠肺炎，仍應(yīng)重視體質(zhì)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥辨證施治的特色，有的放矢，將疾病帶來的危害降到最低。