中國傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀及其發(fā)展愿景

姚新生

?專 論 ?

中國傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀及其發(fā)展愿景

姚新生1, 2

1. 暨南大學藥學院 中藥及天然藥物研究所，廣東 廣州 510632 2. 沈陽藥科大學中藥學院，遼寧 沈陽 110016

中國傳統(tǒng)醫(yī)藥是世界傳統(tǒng)醫(yī)藥學的一個重要組成部分。中藥復方制劑是傳統(tǒng)中醫(yī)用藥治病的主要手段，也是傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化傳承的真正載體。中藥復方制劑立足“整體觀”，體現(xiàn)了多靶點、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)恢復平衡的治療理念，在多因素復雜性慢性疾病的臨床治療中具有明顯的特色和優(yōu)勢。推進中藥復方藥物的國際化發(fā)展，不僅對于人類有效防治疾病具有重要作用，對于弘揚中華民族優(yōu)秀文化、引領中國傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展亦具有重大意義。立足我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化和國際傳統(tǒng)藥物發(fā)展的經(jīng)驗，從藥物評價體系、藥效物質(zhì)基礎和質(zhì)量控制等方面對中藥復方制劑現(xiàn)代化、規(guī)范化、國際化發(fā)展提出對策和建議，以期推動中國傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進步和發(fā)展。

中國傳統(tǒng)醫(yī)藥；中藥復方制劑；中醫(yī)藥傳統(tǒng)文化；醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展；整體觀

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關系到人民健康、社會穩(wěn)定、國家安全，其重要性無需贅言。自從地球上出現(xiàn)了人類以來就有了尋醫(yī)求藥活動。傳統(tǒng)醫(yī)藥學對所有古老國家及民族的發(fā)展都發(fā)揮了不可磨滅的重要作用。西方醫(yī)學傳入中國不過是近三四百年的歷史，而中華民族繁衍至今，綿延5千余年，仍然興盛不衰。顯然，傳統(tǒng)中醫(yī)藥學發(fā)揮了巨大的作用。世界衛(wèi)生組織報告指出，目前西醫(yī)藥學雖然在世界上居于主流醫(yī)學的地位，中醫(yī)藥學與其它傳統(tǒng)醫(yī)學一樣在某些國家和地區(qū)被稱之為“替代醫(yī)學”或“補充醫(yī)學”。但是在醫(yī)療保健、防治疾病中，傳統(tǒng)醫(yī)學仍然發(fā)揮著巨大的作用。自20世紀90年代以來，在許多發(fā)達國家和發(fā)展中國家，傳統(tǒng)醫(yī)學的應用日益激增。2019年世界衛(wèi)生組織北京大會通過的《總干事報告》中更是首次將源于古代中國的傳統(tǒng)醫(yī)學病證列入了國際疾病分類（ICD-11）[1]，更為今后與主流醫(yī)學對比，推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥學走出國門、走向世界帶來新的機遇。

1 基于“整體觀”的中藥復方制劑是中醫(yī)藥文化的載體

中藥復方制劑是傳統(tǒng)中醫(yī)用藥治病的主要手段，也是博大精深傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的真正載體。中國最早的醫(yī)藥古籍《神農(nóng)本（草）經(jīng)》將當時收載的365種中藥（材）分成上、中、下3品，并首次提出“藥有君臣佐使以相宜攝合和宜”、配伍應用的觀點[2]。傳統(tǒng)中醫(yī)看病講究辯證論治，很少采用單味藥治病。常在對病人“望、聞、問、切”精確診斷基礎上，針對病人的體征與病程變化，結(jié)合藥物的“性味歸經(jīng)”選藥組方，且在實踐過程中不斷調(diào)整，積累經(jīng)驗，故處方用藥因人、因病及病程進展而異，隨時調(diào)方加減，充分體現(xiàn)了個性化治療的特點。就這個意義上說，中藥復方制劑才是博大精深傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的真正載體。

數(shù)千年來，中醫(yī)藥在防病治病中積累了豐富的經(jīng)驗和數(shù)以萬計的中藥復方，并形成了系統(tǒng)的理論體系，是歷代醫(yī)家實踐經(jīng)驗的結(jié)晶和寶貴的知識財富，蘊含了許多防治疾病的先進理念和深刻的科學內(nèi)涵，與目前現(xiàn)代醫(yī)學防治疾病的理念如系統(tǒng)生物學、網(wǎng)絡藥理學、個體（性）化治療等理念，以及國際新藥研發(fā)的趨勢，如多靶點藥物、固定劑量配方藥物、基于生物網(wǎng)絡的藥物設計等思路均有相通之處。

以心腦血管病、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病以及免疫異常相關疾病等為代表的慢性、復雜性疾病是當前人類進入老齡化社會后嚴重威脅人類健康的重大疾病。這些疾病的致病因素多、發(fā)病機制復雜且不清楚，給新藥研究開發(fā)帶來了極大的困難。人們逐步認識到，對于多因素復雜性疾病的治療，針對單一靶點的藥物難以獲得理想的療效。當前新藥研發(fā)的趨勢已從單靶點向多靶點干預發(fā)展、從單一成分向復方干預發(fā)展、從單一環(huán)節(jié)向網(wǎng)絡式多環(huán)節(jié)干預發(fā)展。

由醫(yī)圣張仲景開創(chuàng)的采用中藥復方制劑治療疾病的理念是立足“整體觀”，在辨證審因的基礎上，按照“君、臣、佐、使”的原則選擇合適的藥物配伍組成，通過方中各味藥物的配合與協(xié)同發(fā)揮“增效減毒”的治療作用。體現(xiàn)了多靶點、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)恢復平衡的治療理念，具有明顯的特色和優(yōu)勢。我國在心腦血管病、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多因素復雜性慢性疾病的臨床治療中，中藥復方制劑的使用十分廣泛，充分說明了中藥復方的臨床價值。推進中藥復方藥物的國際化發(fā)展，將在更大范圍內(nèi)進一步使用、發(fā)現(xiàn)并驗證中藥復方藥物的臨床療效特點、優(yōu)勢和特色，為人類防治疾病做出更大貢獻。

2 借鑒國際傳統(tǒng)藥物研發(fā)的經(jīng)驗，合理開展中藥復方現(xiàn)代化研發(fā)

美國、歐盟等發(fā)達國家由于受西方醫(yī)學文化的影響，“一個藥物、一個靶點、一種疾病”的觀念一直是新藥研發(fā)的基本指導思想，要求藥物針對疾病或臨床癥狀，必須有明確的臨床適應癥定位。因此，化學藥物多數(shù)是單一成分，如有2個以上成分時（如固定劑量配方藥物），則必須闡明所有成分的藥效及相互作用對藥效的影響等。美國FDA對傳統(tǒng)藥物的注冊采取的基本方針是寬進嚴出，雖然獲得臨床試驗許可相對容易，但需要按照嚴格的臨床試驗要求開展臨床試驗。在批準進入III期臨床試驗后則需要同時開展系統(tǒng)的化學、生產(chǎn)、質(zhì)量控制（chemical, manufacturing, control，CMC）研究，并提供翔實數(shù)據(jù)，而且往往還需要延伸到前CMC及后CMC研究，包括原料藥材種植、產(chǎn)地加工、炮制過程、提取以及生物分析、劑量關系和多批次臨床一致性研究等。對于復方還要求進行復方藥物的配伍研究，并闡明配伍的必要性等。因此，以病和臨床癥狀對藥物療效進行評判的標準和基于藥效物質(zhì)的質(zhì)控方法是中藥復方藥物國際化發(fā)展有待突破的技術瓶頸和壁壘，其中對質(zhì)量控制的要求難度更大。

雖然，日本現(xiàn)行藥品注冊法規(guī)與美歐相似，但對中藥復方的要求則與美歐有明顯不同。由于中醫(yī)藥在19世紀中期明治維新之前一直是日本主流醫(yī)學（即漢方醫(yī)學），因此日本厚生省對中藥經(jīng)典復方，包括148個“醫(yī)療用漢方制劑”和294個“一般用漢方制劑”的安全性和有效性是認可的，允許上述442個經(jīng)典中藥方劑的成藥作為藥品上市和臨床使用[3]。但對于其臨床療效的判定則主要是按照西方醫(yī)學的理念，評價對病和臨床癥狀的療效。注重和鼓勵針對病和臨床癥狀，按照循證醫(yī)學的理念和方法，運用現(xiàn)代藥物臨床療效的評價標準和規(guī)范進行臨床療效觀察和評價，從現(xiàn)代醫(yī)學的角度發(fā)現(xiàn)中藥復方的臨床價值。

日本的中藥復方研究，多以闡明中藥復方的藥理作用和臨床有效性為研究目的，一般的研究者不以新藥創(chuàng)新為目的。在中藥復方藥效機制研究方面，以闡述中藥復方作用機制，有利于臨床醫(yī)生理解為主。2009年，由日本東洋醫(yī)學會循證醫(yī)學特別委員會編錄的有關日本漢方制劑的隨機對照雙盲試驗(RCT)報告，即《漢方治療依據(jù)報告書2009-320 RCT》中，總結(jié)了1986—2008年有關日本漢方制劑的臨床隨機比較研究論文共320篇[4]。雖然這種隨機臨床試驗的病例數(shù)較少，但也是一個重大進步，推動了日本漢方藥的發(fā)展。在2011年在日本全國范圍內(nèi)對600余位醫(yī)生進行的網(wǎng)絡民意調(diào)查中，其中89%的醫(yī)生現(xiàn)在仍使用漢方藥治病，59%的人將漢方藥作為第一選擇應用，但認為療效不充分的人占23%，認為證據(jù)不夠充分的人占約35%。

日本在漢方藥規(guī)范化、標準化方面，有以下幾點基本經(jīng)驗值得借鑒。（1）政府排除眾議，承認漢方藥制劑組方的合理性和療效，但僅限于經(jīng)典方劑。同時，政府出面組織研究班，實行官、產(chǎn)、學結(jié)合，選擇典型的漢方藥制劑，從保證穩(wěn)定的質(zhì)量要求出發(fā)，對生產(chǎn)全過程進行全方位的質(zhì)量監(jiān)控研究，總結(jié)經(jīng)驗，制定基準。（2）口服制劑原則上只承認水浸膏制劑，并提出了“標準湯劑”的概念（即為將處方量的生藥加20倍量水，加熱煎煮后濾過，調(diào)整濾液的體積為加水量的一半）。要求制定標準湯劑的化學基準與生物學基準。（3）要求提供中間體（浸膏）及成品（最終制劑）的生產(chǎn)工藝過程細節(jié)以及它們與標準湯劑比較證明具有化學一致性和生物等效性的研究資料，確保在化學（指標成分的定量、指紋圖譜）及生物學（藥理作用）上與標準湯劑具有同一性。

值得指出的是，日本針對中藥復方（漢方藥）制劑中堅持的標準湯劑的做法（將多味藥材按中醫(yī)理論組方、混合后共同加水煎煮做成水煎劑，進一步濃縮噴霧做成顆粒劑），與我國一些廠家將1個方劑中的各味組成中藥（材）加水單煎、濃縮噴霧做成顆粒劑，以代替中藥復方混合水煎做成的顆粒劑的做法有著顯著的區(qū)別。當然，也背離了醫(yī)圣張仲景建立的方劑學的基本原理。以單方顆粒配伍代替多味中藥共同水煎后的中藥復方制劑的做法，除非能夠提出科學證據(jù)證明兩者在化學上具有同一性、生物學上具有等效性。

3 從中藥藥效評價體系、藥效物質(zhì)基礎和質(zhì)量標準等方面積極探索中國傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展路徑

由于文化差異，西方國家很難理解中醫(yī)藥文明。中醫(yī)藥與西醫(yī)藥產(chǎn)生于不同的文化背景，理論體系和醫(yī)學模式都有極大的區(qū)別?；瘜W藥是在現(xiàn)代醫(yī)學理論指導下，針對疾病或癥狀的某個病理過程進行研究開發(fā)?；瘜W藥絕大多數(shù)是單一化學成分，作用靶點和機制明確，用量精確，不良反應明晰。但中藥，尤其是中藥復方藥物是在中醫(yī)理論指導下，針對疾病發(fā)生發(fā)展過程中表現(xiàn)出來的“證”，按照“理、法、方、藥”和“君、臣、佐、使”等理論配伍組成。從化學組成方面看中藥復方所含化學成分復雜、有效成分不明，另外其作用機制不清楚，療效評價體系與化學藥顯著不同。

盡管目前我國對中藥復方藥物臨床療效的評價也是按照循證醫(yī)學原則（即隨機分組、雙盲對照、多中心觀察）進行，但在藥理、毒理、標準化、規(guī)范化等各方面與國際先進水平比較還存在較大差距。中西藥物療效的評價需要在相互溝通和協(xié)調(diào)的基礎上，建立起基于現(xiàn)代科學和醫(yī)藥理論，融合傳統(tǒng)中醫(yī)藥特色和特點的現(xiàn)代療效評價體系。迄今，傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品的功效及安全性評價工作多停留在經(jīng)驗醫(yī)學的臨床觀察階段，其對廣大患者人群的功效及安全保障的普遍適用性缺乏按照現(xiàn)代循證醫(yī)學原則提供的臨床試驗依據(jù)。近年來盡管我國多種科技計劃支持符合中藥特點的藥效評價技術研究及動物模型的建立，也建立了23個國家中醫(yī)臨床研究機構(gòu)（GCP），開展中藥臨床療效評價技術的研究及中藥新藥多中心臨床研究，但問題尚未得到根本解決，與歐美等發(fā)達國家開展中藥復方評價與多邊認可還有一定差距。

目前美國FDA等發(fā)達國家藥品監(jiān)管機構(gòu)對中藥新藥注冊管理是基于現(xiàn)代醫(yī)學理論、基本按照西藥標準設置準入條件，要求中藥包括復方新藥化學成分或組分要明晰，臨床前藥效和作用機制、以及臨床療效是在現(xiàn)代醫(yī)學理論指導下，運用現(xiàn)代評價技術、動物模型或病人及指標體系進行評價，這與中藥復方制劑的特點不相符合，與中醫(yī)治療疾病以“證”為主的病機理論和療效判斷方法不符，也不能真實反映中藥臨床效果。由于中醫(yī)“證”的生物學基礎尚無法用現(xiàn)代醫(yī)學理論作出科學的解釋，現(xiàn)代疾病的臨床適應癥定位沒有提出明確、或具有優(yōu)勢的臨床藥效特點，臨床價值不突出。因此，參照化學藥標準制定的中藥新藥準入體系使中藥發(fā)展陷入尷尬之中。

中藥復方藥物質(zhì)量表征和控制問題一直是影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全，制約中藥產(chǎn)品走向世界的關鍵環(huán)節(jié)之一。主要表現(xiàn)在2方面：一是中藥復方藥物有效成分不甚明確或雖主要有效成分明確但不全面，難以有針對性地制定質(zhì)控指標；二是即使主要有效成分明確，但中藥復方藥物的藥效是多個組方單味藥及其相關成分共同作用的結(jié)果，并不是某一種或幾種中藥，也不是一類或幾類有效成分的作用結(jié)果。因此，以一種或幾種成分的含量作為中藥復方藥物的質(zhì)控指標難以全面反映復方藥物的藥效。更進一步分析看，中藥復方藥物多藥味、多組分和多成分的物質(zhì)組成屬性決定了其發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎應該是全部組成成分。但從藥理學角度看，那些微量成分，即使有藥效，但當其含量低到難以達到其最低藥效濃度時是不會發(fā)揮藥效作用的。中藥的藥效不會是所有成分均發(fā)揮直接作用的結(jié)果，只有達到最低藥效劑量的那些成分才可能發(fā)揮藥效作用；但另一方面，由于各成分間存在的物理、化學及生物學作用，那些所謂的“無效成分”也可能會在不同程度上對中藥復方藥物藥效成分的吸收、代謝、分布和藥理學作用產(chǎn)生影響，從而對藥效產(chǎn)生影響。

中藥復方藥效物質(zhì)基礎研究是一項系統(tǒng)工程，目前尚難以對一個中藥復方的藥效物質(zhì)基礎進行全面和科學的闡述及表達，藥理和藥效模型的全面建立和應用于中藥藥效成分的評價也就更復雜。近年來，我國學者結(jié)合中藥復方多成分、多靶點的特點，建立和采用了多組分分析的方法、動態(tài)可視化技術、以及組學和信息學等研究方法，對部分中藥復方制劑的藥效物質(zhì)基礎和作用機制的研究方法進行了有意義的探索，也取得了明顯進展。但這些研究成果仍處于研究階段，尚未在新藥審批等領域獲得認可。

4 總結(jié)與展望

最后，謹將由筆者牽頭申請、8位院士聯(lián)名向中國工程院提交的《中藥復方制劑產(chǎn)品現(xiàn)代化、規(guī)范化、走出國門、走向世界的發(fā)展戰(zhàn)略研究》咨詢項目的總結(jié)報告中的“對中藥復方制劑發(fā)展戰(zhàn)略的對策和建議”摘錄如下，作為本文的總結(jié)。

4.1 將中藥復方藥物國際化列為國家發(fā)展戰(zhàn)略

中藥復方藥物的國際發(fā)展關乎國家利益，對我國中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展具有重大影響，是重大戰(zhàn)略性問題。建議把中藥復方藥物國際化發(fā)展納入國家戰(zhàn)略，并建立由政府主導、由多部門分工負責、密切合作的協(xié)同推進機制；加強與相關國際組織及發(fā)達國家藥管部門等交流與合作，為中藥復方藥物打入國際市場創(chuàng)造有利的政策環(huán)境。

4.2 啟動“中藥復方藥物國際發(fā)展專項計劃”

以中藥復方藥物國際注冊為目標，針對制約中藥復方產(chǎn)品研發(fā)鏈和產(chǎn)業(yè)鏈上存在的關鍵科學問題和技術瓶頸、以及國際化注冊中的薄弱環(huán)節(jié)開展研究和相關工作。主要內(nèi)容包括：1）中藥復方大品種國際注冊研究；2）中藥復方藥效物質(zhì)基礎和作用機制研究；3）中間體及制劑質(zhì)量控制技術與標準建立；4）中藥復方藥物臨床療效評價體系建立與完善。

4.3 構(gòu)建國際認可的中藥復方藥物質(zhì)量標準

在國家有關部門的領導和組織下，遴選基礎好的中藥復方藥物作為示范研究的對象，組織國內(nèi)優(yōu)勢機構(gòu)，開展質(zhì)量標準及質(zhì)控方法的研究，并加強國際合作，與相關國際組織、藥品質(zhì)量管理部門等進行溝通、交流和協(xié)商，力爭能夠共同制訂標準。

4.4 強化中藥復方知識產(chǎn)權(quán)保護戰(zhàn)略

在完善現(xiàn)行知識產(chǎn)權(quán)制度的基礎上，針對中藥特點，應注重知識產(chǎn)權(quán)保護的整體性，對現(xiàn)行的相關法律進行調(diào)整，促進法律法規(guī)之間的協(xié)調(diào)運作，適時出臺專門的中藥知識產(chǎn)權(quán)保護法律法規(guī)，并通過加強相關研究工作、成立專門的行業(yè)協(xié)會完善相應的保護制度，形成反映中醫(yī)藥特點和規(guī)律的知識產(chǎn)權(quán)保護體系。

4.5 建立和完善相關激勵和優(yōu)惠政策

研究、制定多方面的激勵和優(yōu)惠政策，如減稅、貸款、融資、專利補償?shù)?，鼓勵企業(yè)加大對中藥復方藥物國際化研究和注冊的投入，并聯(lián)合科研院所和高校，開展相關研究。此外，積極鼓勵和支持開展國際合作，一方面通過設立國際合作項目，支持國際合作研究和注冊，另一方面通過制定更加優(yōu)惠的政策，促進國際合作研究和注冊。

4.6 建立國家層面的推進機制和服務平臺

由政府有關部門組建專門機構(gòu)，或賦予有關部門專門職能，負責與相關國際組織和機構(gòu)進行溝通與協(xié)調(diào)，建立不同層面的聯(lián)系、交流與合作關系，為推進中藥復方產(chǎn)品國際注冊創(chuàng)造各種條件；此外，支持一批具有國際化經(jīng)驗的CRO的建設，為中藥復方藥物國際注冊等提供專業(yè)服務，并建立相應評估機制和優(yōu)惠政策，根據(jù)其為中藥復方藥物國際化服務的業(yè)績給予補助性經(jīng)費支持，并享受優(yōu)惠政策。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中國新聞.中醫(yī)藥傳統(tǒng)醫(yī)學納入《國際疾病分類》[EB/OL] [2021-08-06]. http://tv.cctv.com/2019/05/26/VID EcSbsmoNUfRWDhYMRg8mo190526.shtml.

[2] 清?孫星衍, 孫馮冀, 輯. 神農(nóng)本草經(jīng) [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 1982.

[3] 王歡, 朱瑩. 經(jīng)方在中國傳統(tǒng)醫(yī)學和日本漢方醫(yī)學的應用現(xiàn)狀[J]. 中草藥, 2019, 50(15): 3714-3719.

[4] Structured abstracts describing RCTs and the references reporting them [EB/OL] [2021-07-21]. http://www.jsom. or.jp/medical/ebm/ere/index.html.

Present situation and development prospect of traditional Chinese medicine industry

YAO Xin-sheng1, 2

1.Institute of Traditional Chinese Medicine and Natural Products, School of Pharmacy,Jinan University, Guangzhou 510632, China 2. School of Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

Traditional Chinese medicine is an important part of world’s traditional medicine. Traditional Chinese medicine compound preparation is not only the main curative means of traditional Chinese medicine, but also the real carrier of traditional Chinese medicine cultural inheritance. Based on “holistic view”, Traditional Chinese medicine compound preparation embodie the treatment concept of multi-target, multi-link and overall adjustment for balance recovering, which has obvious characteristics and advantages in the clinical treatment of multi-factor complex chronic diseases. Promoting the international development of traditional Chinese medicine compound drugs not only plays an important role in the effective prevention and treatment of diseases, but also has great significance for carrying forward the excellent culture of the Chinese nation and leading the development of traditional Chinese medicine industry. Based on the current situation of the development of traditional Chinese medicine industry in China, combined with the traditional culture of traditional Chinese medicine and international traditional medicine development experience, the countermeasures and suggestions for the development of modernization, standardization and internationalization were put forward from the drug evaluation system, pharmacodynamic material basis and quality control of traditional Chinese medicine compound preparations, so as to promote the progress and development of traditional Chinese medicine industry

traditional Chinese medicine; traditional Chinese medicine compound preparations; traditional culture of Chinese medicine; development of pharmaceutical industry; holistic view

R28；R289

A

0253 - 2670(2021)17 - 5115 - 05

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.001

2021-08-16

姚新生（1934—），男，東北藥學院（現(xiàn)沈陽藥科大學）軍藥23期藥學專業(yè)校友，教授、博士生導師、藥學教育家與中藥及天然藥物化學家、中國工程院院士。主要從事中藥與天然藥物化學研究工作。E-mail: tyaoxs@jnu.edu.cn

[責任編輯 王文倩]