基于藥毒論治抗腫瘤藥物相關(guān)性手足綜合征*

陳子佳，曹建雄，賴桂花，王 菲，張中濤

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.衡水市中醫(yī)醫(yī)院，河北 衡水 053000）

目前，放射治療、化療、靶向治療、免疫治療為腫瘤主要治療手段。然而抗腫瘤藥物（化療藥物、靶向及免疫藥物）的毒副作用不可避免，隨著其在體內(nèi)不斷蓄積，易引發(fā)皮膚黏膜不同程度的損害，引發(fā)皮膚毒性反應(yīng)[1]。其中最為典型的表現(xiàn)為手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）?？鼓[瘤藥物相關(guān)性手足綜合征是常見的腫瘤治療不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。HFS發(fā)生率較高，多見于卡培他濱、氟尿嘧啶類、阿糖胞苷類、聚乙二醇化脂質(zhì)體及多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑等[2]，尤其在使用卡培他濱單藥治療大腸癌過程中，HFS發(fā)生率為44%～56%[3]。癥狀多在服藥后2～21 d出現(xiàn)[4]。其臨床常表現(xiàn)為手足熱、痛、紅斑、腫脹、麻木、發(fā)黑，嚴(yán)重者可出現(xiàn)劇烈疼痛、脫屑、潰瘍、腐爛等[5]。

HFS的發(fā)生不僅僅意味著藥物毒副反應(yīng)，甚則患者因此中斷治療而影響對(duì)原發(fā)病的治療，最終影響生活質(zhì)量及生命周期。目前在臨床中，西醫(yī)尚無特效治療方法，通常將塞來昔布與維生素B6合用治療手足綜合征，但塞來昔布存在心血管和胃腸道風(fēng)險(xiǎn)，且臨床療效不確定，因此臨床使用需要評(píng)估患者的心臟功能及胃腸道功能[6]。而中醫(yī)治療取得了一定的療效。因此，迫切需要發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，挖掘中醫(yī)潛力，來改善抗腫瘤藥物所引起的HFS。使用抗腫瘤藥物后，會(huì)引起藥毒蓄積，從而發(fā)為HFS，因此，應(yīng)積極尋求“解藥毒”之法。基于此筆者從藥毒范疇探討抗腫瘤藥物相關(guān)性手足綜合征的中醫(yī)辨治思路，以期提高患者生活質(zhì)量，維持腫瘤患者原發(fā)病治療。

1 手足綜合征發(fā)病機(jī)制及分級(jí)

HFS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大致有3種觀點(diǎn)[7]，第一種認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展可能與手足血管的炎癥反應(yīng)具有相關(guān)性；第二種認(rèn)為卡培他濱的代謝通過手足小汗腺排出，在代謝過程中藥物蓄積在指（趾），可能引起手足綜合征；第三種理論認(rèn)為機(jī)械壓力（如日常生活勞動(dòng)、行走等）對(duì)局部小血管產(chǎn)生損傷，可能引起手足綜合征。HFS的主要病理表現(xiàn)是基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性，皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（national cancer institute，NCI）將HFS分級(jí)分為三級(jí)[8]，1級(jí)：輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常，但不影響日?；顒?dòng)；2級(jí)：皮膚改變?nèi)缜?，伴疼痛，輕度影響日?；顒?dòng)，皮膚表面完整；3級(jí)：潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，具有明顯的組織破壞（如脫屑、水皰、出血、水腫）。

2 藥毒

廣義藥毒指藥物偏性，藥物在四氣或五味中有其厚積；狹義藥毒指藥物毒副作用，藥物在治病時(shí)，亦存在不良反應(yīng)[9]。藥毒的發(fā)生多與接觸砷劑、解熱止痛藥、安眠鎮(zhèn)靜藥、抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤制劑、中藥相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可通過免疫機(jī)制或非免疫機(jī)制發(fā)生。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，使用藥物后不良反應(yīng)的發(fā)生與患者體質(zhì)存在一定相關(guān)性，多由稟賦不耐，藥毒內(nèi)侵所致。藥物毒性的認(rèn)識(shí)最早見于張從正的《儒門事親·卷六·四十七》：“久用藥物，其性剛峻，甚可致死”[10]，其主張先用泄法去其藥邪再治本病。藥毒的發(fā)生是由于藥物本身藥性太過猛烈，長(zhǎng)期服用后易出現(xiàn)正氣虧損，陰陽失調(diào)[11]。巢元方在《諸病源候論·蠱毒諸病下》[12]中記載：“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂于人為害，亦能殺人?！薄暗局卣撸嗔钊税l(fā)病時(shí)咽喉強(qiáng)直……手腳沉重……經(jīng)百日便死……言食與藥俱入胃，胃能容雜毒，又逐大便泄毒氣，毒氣未流入血脈，故易治。若但覺有前諸候，便以解毒藥法救之?！彼J(rèn)為藥物有其固有的毒性，在治病同時(shí)亦給人以毒害，其毒可通過排泄等方式排出體外，如若因藥毒深入營(yíng)血?jiǎng)t可有性命之危，此時(shí)當(dāng)以積極解藥毒救之。由此可見，在古代人們就早已意識(shí)到部分藥物使用不當(dāng)或是長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生猛烈毒性，企圖尋求“解毒藥法”救之。

如今隨著西藥的廣泛應(yīng)用，廣義的藥毒已不單單局限于中藥的毒副作用，在西藥使用中更加顯而易見。然而，現(xiàn)代文獻(xiàn)對(duì)解藥毒的治療思路與方法探討甚少，中醫(yī)藥毒及“解藥毒”之法可運(yùn)用到西藥毒副作用治療中，從而發(fā)揮中醫(yī)中藥解毒祛邪特色。

3 藥毒與HFS的發(fā)生

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，抗腫瘤藥物損傷人體氣血陰陽，稟賦不耐，藥毒內(nèi)侵，五臟六腑功能失調(diào)，久之耗傷正氣，邪毒留戀，發(fā)為手足部皮膚改變[13]。因此在治療癌毒過程中，應(yīng)減輕藥毒危害，防止藥毒進(jìn)一步發(fā)展，避免藥毒影響原發(fā)病的治療。“解藥毒”應(yīng)貫穿于整個(gè)治療經(jīng)過中，根據(jù)藥毒發(fā)展不同階段，中和、緩和、分解藥毒，抑制其吸收，延緩其擴(kuò)散，解除體內(nèi)或體表的藥毒，截?cái)鄬?duì)機(jī)體的毒害[14-15]，以求臟腑安，陰陽平，氣血和。

疾病初期，藥毒多以熱毒為主，熱毒存于體內(nèi)，脾胃疏布失常，不能正常布散津液；中期藥毒深入營(yíng)血，阻滯經(jīng)脈，經(jīng)絡(luò)不通，血行滯澀，不能達(dá)于四末營(yíng)養(yǎng)肌膚[16]，穢濁之氣內(nèi)生；末期在積聚與藥毒長(zhǎng)久共同影響下，津液虧損，氣血難行，易傷陰耗氣。疾病處于不同發(fā)展階段、病因病機(jī)，臨床表現(xiàn)有所差異，在臨床中需注意由多“癥”辨其“證”。

4 解藥毒知其證，除藥邪知其法

4.1 清熱解藥毒，除邪固脾土 在藥毒發(fā)展初期，使用抗腫瘤藥物后，藥物經(jīng)口入胃，在脾土之氣運(yùn)化中得以消化，因此脾胃“首當(dāng)其沖”?！端貑枴の迮K生成篇》云：“脾主運(yùn)化水谷之精，以生養(yǎng)肌肉，故主肉。”脾氣健運(yùn)則能夠疏布津液于肌肉，營(yíng)養(yǎng)四末，肌肉豐健，活動(dòng)自如?？鼓[瘤藥物乃大毒之品，藥性猛烈。藥毒入侵，脾失健運(yùn)，不能發(fā)揮滋養(yǎng)濡潤(rùn)作用，四肢不得稟水谷之氣，藥毒難解，聚于四末，漸而筋骨肌肉痿軟不用，發(fā)為手足綜合征[17]。初期多以熱毒[18]為主，藥物熱毒之邪趁機(jī)入侵，內(nèi)不得疏泄，外不得透達(dá)，郁于肌膚腠理而生內(nèi)熱，在手足可表現(xiàn)為灼熱、紅腫、脹痛等。治療應(yīng)以清熱解毒為綱，同時(shí)兼顧培補(bǔ)脾土。

初期多為熱毒之邪，應(yīng)用清熱解毒寒涼之品對(duì)抗藥邪，如金銀花、連翹、穿心蓮、大青葉、蒲公英、紫花地丁、大血藤、敗醬草等。《藥奩啟秘》“解毒丹”中青黛、黃柏、熟石膏解毒，皆為寒涼之品，為清熱解藥毒法提供了借鑒意義。大量寒涼藥易損傷脾胃，加入培補(bǔ)脾土之藥，可達(dá)祛邪而不傷正，解毒而不傷脾胃之效，正如《圓運(yùn)動(dòng)的古中醫(yī)學(xué)》中指出“補(bǔ)脾胃土氣，白術(shù)為主藥……其次則山藥、扁豆、薏苡，皆補(bǔ)土氣，性味平淡?！?/p>

4.2 化瘀通經(jīng)絡(luò)，泄?jié)峤馑幎?在藥毒發(fā)展中期，藥毒深入營(yíng)血，血毒互結(jié)，阻礙氣血運(yùn)行，瘀血形成后停積體內(nèi)不散，瘀血既阻礙血液運(yùn)行，又阻礙新血的化生；經(jīng)脈瘀塞，瘀血阻礙絡(luò)道，絡(luò)中之津不能經(jīng)心化赤為血而郁于絡(luò)中，絡(luò)外之津停于絡(luò)外不能還流于絡(luò)內(nèi)，郁積久之成穢濁之物于體內(nèi)[19]。經(jīng)絡(luò)不通，毒聚四末不得逾越而成瘀，于四末可見麻木刺痛，感知減退，或有瘀斑、硬結(jié)。清·石壽棠《醫(yī)原》言：“血行原藉乎氣行，氣行亦資乎血行，蓋血能載氣以行也。”血能載氣，氣能行血，氣血不達(dá)四末，無法榮養(yǎng)四肢，可表現(xiàn)為指（趾）紫黯、干枯。張仲景在《金匱要略》中提出“血不利則為水”；《血證論》言：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也”，可見血分與水分生理關(guān)系密切，病理互相影響，在藥邪不斷侵襲下，瘀血的發(fā)生與水腫密不可分[20]，于手足則可發(fā)為水腫伴腫脹感。《素問·痹論篇》曰：“病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀”，藥毒深入營(yíng)血，血熱亢盛，迫血外行，可出現(xiàn)紅斑等出血性表現(xiàn)，可選擇化瘀之品行血散毒，防藥毒蓄積。葉天士言：“久痛必入絡(luò)，氣血不行；積傷入絡(luò)，氣血皆瘀；初病在經(jīng)，久病入絡(luò)，以經(jīng)主氣，絡(luò)主血?！笨梢娝幎镜陌l(fā)展經(jīng)過了由經(jīng)入絡(luò)，由氣到血，久病入絡(luò)為瘀的變化過程[21]。

藥毒久居體內(nèi)穢濁，致使病情纏綿不化，此階段應(yīng)配合泄?jié)岱?，加用芳香之品化濁辟穢[17]，化解藥毒穢濁之性?！端幤坊x》認(rèn)為香能通氣，主散，醒脾陰，透心氣，合五臟[22]?！渡蚓杖酸t(yī)案》云：“欲和其氣，必先泄?jié)?，濁泄則陽通，陽通則氣和”?，F(xiàn)代藥理研究[23]表明，芳香藥物還可直接作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)皮膚角質(zhì)層形成新的滲透路徑，調(diào)節(jié)免疫，因此芳香藥物可對(duì)腫瘤原發(fā)病治療起到輔助治療作用。治療中可投以化瘀方如化瘀丹（《醫(yī)學(xué)集成》）：當(dāng)歸尾，赤芍，香附，延胡索，蘇木，紅花，酒大黃，澤蘭，甜酒；或桃紅四物湯加牡丹皮，枳殼，延胡索，甚則加酒大黃?！稖夭l辨》云地榆可“得先春之氣，木火之精”，去瘀生新，山楂亦為化瘀專設(shè)；《本草綱目》認(rèn)為烏金膏能解一切瘡毒，腐化瘀肉。地龍、蜈蚣、僵蠶、穿山甲、五靈脂等活血化瘀蟲類藥，可入體絡(luò)而搜刮藥邪，逐瘀血而通經(jīng)脈。同時(shí)配合芳香類藥物如乳香、沒藥、小茴香、丁香等，借其辛溫香竄之性，入絡(luò)行氣，透絡(luò)止痛，緩解手足綜合征所引發(fā)的疼痛，如此則瘀可除，絡(luò)脈通，氣可行，痛勢(shì)緩。

4.3 養(yǎng)陰扶正解藥毒 在藥毒后期，隨著毒性久居及深入，藥毒灼傷津液，陰津虧損，不能滋潤(rùn)濡養(yǎng)皮毛肌肉，手足部可出現(xiàn)干燥、脫屑伴疼痛。《素問·評(píng)熱病論篇》云：“邪之所湊，其氣必虛?！痹诤笃冢〕倘站?，正氣不敵邪氣，抗毒及排毒無力，同時(shí)火毒內(nèi)攻，助長(zhǎng)邪熱，邪毒留戀，其氣必虛，以致傷陰耗氣，甚可發(fā)為手足潰爛，流膿，塌陷，壞死，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，日久還可能損及陽氣，出現(xiàn)陽虛之候，需輔以托陽益氣解毒。因此在治療中須加以養(yǎng)陰之品，結(jié)合患者體質(zhì)及證候，陽虛者加以補(bǔ)陽之品，從而正氣復(fù)，機(jī)體健運(yùn)，邪毒則可驅(qū)，陽氣盛則氣血行，陰津生而氣血榮，臟腑肌表得以濡養(yǎng)。

《醫(yī)宗金鑒》云：“形虛病盛先扶正，形證俱實(shí)去病急”，“病勢(shì)雖盛，當(dāng)先扶正氣，而后治其病”，在藥毒后期應(yīng)以扶正為先，兼以解毒，正氣盛方能有力驅(qū)逐藥邪。補(bǔ)氣養(yǎng)陰劑如生脈散、三才湯可益氣養(yǎng)陰解毒；《本草匯言》中六味丸、滋陰丸、養(yǎng)陰丸、益陰丸皆可補(bǔ)陰。升麻亦有“解百毒，吐蠱毒”之效，但使用升麻解藥毒，需注意避免大劑量應(yīng)用，防汗出過多而傷陰津。

5 討 論

抗腫瘤藥物相關(guān)的HFS為藥毒蓄積致病，因此解藥毒應(yīng)貫穿疾病發(fā)展過程中，同時(shí)在藥毒發(fā)展初期、中期、后期不同階段予以不同治療思路。解藥毒思想不應(yīng)局限于中藥飲片中，對(duì)于抗腫瘤藥物所致的皮膚相關(guān)性疾病，應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)，配合中藥外洗，可從體表給藥，經(jīng)皮膚黏膜吸收，藥直達(dá)病所[24]。中藥外用可避免經(jīng)消化道吸收帶來的一些副作用，提高患者耐受力。正所謂“內(nèi)外治殊途同歸之旨，乃道之大原也”。

中醫(yī)對(duì)藥毒的不斷認(rèn)識(shí)與理解，可促進(jìn)藥物安全性及毒副作用的進(jìn)一步深入研究，在以“病”為中心的探索中，更要突出“以人為本”理念，在治療腫瘤原發(fā)病同時(shí)關(guān)注化療、靶向藥及免疫藥物帶來的毒副作用?！侗静莺费裕骸胺菜幱欣赜泻?，但知其利不知其害，如沖鋒于前，不顧其后也?！彼幬锒靖弊饔?、過敏反應(yīng)等研究應(yīng)進(jìn)一步深入，研究方法及治療應(yīng)多樣化發(fā)展。然而，在深入研究理論同時(shí)，應(yīng)不斷累積數(shù)據(jù)，行前瞻性研究[25]，盡早開展臨床試驗(yàn)，將中醫(yī)藥與西醫(yī)治療相配合，最大限度發(fā)揮化療藥物作用。