中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物/分子靶向藥物治療肺癌的研究進(jìn)展*

肖 茜，許 玲

（上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200437）

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅全人類健康的一種疾病，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）公布的2020年《全球癌癥報(bào)告》數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示：2020年全球183個(gè)國(guó)家中新發(fā)癌癥病例1 930萬(wàn)例[1]，其中中國(guó)新發(fā)癌癥4 568 754例，占全球23.7%[2]。2016年全球有1 520萬(wàn)人（30～69歲）死于非傳染性疾病，其中450萬(wàn)（29.8%）是由于癌癥。134個(gè)國(guó)家的30～69歲人群的首要死亡原因是癌癥，并且依照發(fā)病率（2018年210萬(wàn)新病例）和死亡率（2018年死亡人數(shù)為180萬(wàn)）統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)的所有癌癥類型中肺癌最為常見[3]。肺癌的5年生存率仍明顯低于其他類型癌癥[4-5]。盡管近年來(lái)隨著醫(yī)療水平的飛速進(jìn)步，癌癥診斷、篩查、預(yù)防和治療方法有所改進(jìn)，但抗擊癌癥仍然是全球面臨的嚴(yán)峻問題。

IARC公布的2020年《全球癌癥報(bào)告》顯示，2020年中國(guó)新發(fā)癌癥病例457萬(wàn)例，癌癥死亡病例300萬(wàn)例[3]。2019年中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的我國(guó)最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每天約超10 000人確診癌癥，近10年，惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，與歷史數(shù)據(jù)相比，癌癥負(fù)擔(dān)呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)。2015年新發(fā)病例392.9萬(wàn)例，死亡約233.8萬(wàn)例，死亡率170.05/10萬(wàn)。肺癌居我國(guó)癌癥發(fā)病率、死亡率第1位，已與發(fā)達(dá)國(guó)家水平相當(dāng)[6]。近年肺癌發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)的原因很復(fù)雜，既反映了人口老齡化，也反映了癌癥主要危險(xiǎn)因素流行和分布的變化，這與高風(fēng)險(xiǎn)的生活方式如濫用煙草、污染環(huán)境等密切相關(guān)。

越來(lái)越多臨床研究表明，中藥已被廣泛應(yīng)用于腫瘤的防治，具有潛在抗腫瘤作用。由于毒性較低，治療有效，中藥在腫瘤綜合治療的增效減毒、抑瘤、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)耐藥及預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮了重要作用。陳虹宇等[7]以中藥聯(lián)合放化療、伽馬刀等手段診治1例肺癌患者，減輕了其放化療副反應(yīng)，改善了患者的生存質(zhì)量、預(yù)防轉(zhuǎn)移，療效明顯。杜強(qiáng)等[8]觀察發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方聯(lián)合?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC），可減輕?？颂婺岣篂a、皮疹等副作用，達(dá)到增效減毒、提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期的作用。有研究表明，扶正固本、活血化瘀、清熱解毒等中藥可以抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲活性[9]；澤漆湯可通過調(diào)控p53基因抑制NSCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)[10]。這些可能與中藥調(diào)節(jié)人的整體功能、增強(qiáng)機(jī)體免疫、控制腫瘤生長(zhǎng)和增殖、促使腫瘤細(xì)胞死亡或誘導(dǎo)凋亡、延緩癌細(xì)胞的遷移等機(jī)制有關(guān)。

中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物/分子靶向藥物治療，一方面可增強(qiáng)化療藥物/分子靶向藥物的療效，另一方面可延緩化療藥物/分子靶向藥物耐藥的產(chǎn)生，減輕各種毒副反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期?，F(xiàn)就中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物/分子靶向藥物治療肺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 肺癌的發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制 肺癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要影響因素有煙草、環(huán)境污染、遺傳、職業(yè)因素及其他[性別、年齡、生活方式、機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變（如體液酸化）、慢性炎癥刺激、免疫狀態(tài)、雌激素水平、肺部慢性炎癥、HIV/HPV感染、社會(huì)心理因素、經(jīng)濟(jì)文化水平等[11]。上述諸多致癌因素作用，使得機(jī)體免疫力下降、正常細(xì)胞基因受損。機(jī)體在修復(fù)和補(bǔ)充受損基因的過程中發(fā)生基因突變，即引發(fā)了修復(fù)缺陷，刺激促癌基因表達(dá)并復(fù)制，同時(shí)抑癌基因受到抑制，導(dǎo)致基因組突變率增高，并且這種基因突變不可逆。突變的基因逐漸累積、共同作用，最終肺細(xì)胞攜帶突變的基因，取得新的遺傳特性，形成了形態(tài)、功能與正常細(xì)胞均不同的腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[12]。此外，目前已知的腫瘤發(fā)生機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，如基因表達(dá)失調(diào)、細(xì)胞凋亡功能失常、細(xì)胞自噬、癌基因?qū)W說(shuō)等。這些機(jī)制在包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。目前對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的探索研究已從病毒、理化、突變等單一學(xué)說(shuō)發(fā)展到多因素綜合致癌理論。

1.2 中醫(yī)發(fā)病機(jī)制 肺癌屬中醫(yī)學(xué)中“肺積”“息賁”“肺巖”“癌病”的范疇，其基本病因病機(jī)為正虛邪聚，陰陽(yáng)失調(diào)，又可分為情志失調(diào)、氣滯血瘀，飲食內(nèi)傷、滋生痰濁，感受外邪如濕、熱、寒等，以及他病轉(zhuǎn)歸、痰飲、血瘀等。正如《外證醫(yī)案匯編》曰：“正氣虛則成巖”?！夺t(yī)宗必讀·水腫脹滿》云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”?！吨T病源候論·積聚病諸候》：“諸臟受邪，初未能為積聚，留滯不去，乃成積聚。”《金匱翼·積聚統(tǒng)論》：“凡憂思郁怒，久不得解者，多成此疾?！薄毒霸廊珪しe聚》：“積聚之病，凡飲食、血?dú)?、風(fēng)寒之屬皆能致之。”現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于肺癌的發(fā)病亦提出各自認(rèn)識(shí)，痰和瘀為肺癌的主要致病因素，在肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。一方面，邪氣乘虛入內(nèi)，致肺氣失宣，積聚成痰，痰凝氣滯，肺絡(luò)痹阻，日久形成腫塊。另一方面，氣機(jī)不暢，血行瘀滯，凝聚成塊。并且痰可致瘀，瘀可生痰，二者相互轉(zhuǎn)化，互相交結(jié)而為病[13]。

2 肺癌的藥物治療策略

2.1 西醫(yī)針對(duì)肺癌的藥物治療策略 目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)肺癌的主要治療藥物有化療藥物、分子靶向藥物和免疫治療藥物。傳統(tǒng)化療藥特異性差，因此能殺傷人體正常細(xì)胞，產(chǎn)生諸多毒性反應(yīng)，如骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)等，損傷患者免疫能力，使得患者因無(wú)法耐受規(guī)范化療程而中止治療，甚至病情進(jìn)展。分子靶向藥物雖然具有較好特異性，但靶向藥物可使患者產(chǎn)生皮疹、腹瀉、肝損傷、口腔黏膜炎、甲溝炎、間質(zhì)性肺炎等一系列副作用，在控制腫瘤同時(shí)也明顯降低了腫瘤患者的生存質(zhì)量。腫瘤免疫治療逐漸成為惡性腫瘤治療新手段，其特點(diǎn)是起效慢、作用持久、具有延遲效應(yīng)。雖然其副作用發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度較傳統(tǒng)化療藥物/靶向藥物治療有明顯改善，但同時(shí)也會(huì)發(fā)生全新的毒性反應(yīng)。其中，重要器官嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件（irAE）甚至可能危及生命。

在治療過程中，肺癌患者面對(duì)的問題還有對(duì)藥物產(chǎn)生的耐藥，例如在接受表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）一線治療的患者中，絕大部分疾病發(fā)生了進(jìn)展[14]，導(dǎo)致治愈率低和治療失敗。因此，尋求安全有效的新治療方法顯得尤為重要。

2.2 中藥復(fù)方在肺癌治療中的運(yùn)用 中藥復(fù)方治療肺癌的基本原則是扶正祛邪，從整體出發(fā)、辨證施治，提高患者自身免疫力。中藥復(fù)方具有抗腫瘤作用，其中多種成分是有效的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、免疫刺激劑。此外，中藥復(fù)方毒性小，抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)無(wú)明顯副作用。西藥治療過程中配合中藥復(fù)方治療肺癌患者，可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)西藥的敏感性，逆轉(zhuǎn)耐藥性，減輕毒副作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，提高患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。

祝敏[15]分析68例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，沙參麥冬湯聯(lián)合化療對(duì)NSCLC化療增效減毒作用確切，可減緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量。羅家江[16]將100例晚期NSCLC患者分為中藥+化療治療組和單純化療組，結(jié)果顯示，中藥+化療治療組患者的平均生存期和1年存活率均高于單純化療組，且不良反應(yīng)較小。姬旭科[17]發(fā)現(xiàn)大承氣湯加減方結(jié)合化療（TP）方案治療中晚期痰熱壅盛證肺癌可以明顯降低患者的白細(xì)胞總數(shù)、C反應(yīng)蛋白，顯著改善肺癌患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。陳志堅(jiān)[18]研究表明柴胡龍牡湯聯(lián)合TP方案治療晚期NSCLC，可有效提升患者免疫力。ZHANG Y N[19]等實(shí)驗(yàn)后得出結(jié)論：附子、人參、當(dāng)歸、大黃復(fù)方（簡(jiǎn)稱WCF）與順鉑（DDP）聯(lián)合可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)對(duì)順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低肺癌細(xì)胞增殖，提高肺癌化療療效。趙俊濤[20]觀察70例氣陰兩虛證肺癌EGFR(+)患者發(fā)現(xiàn)，靶向藥物聯(lián)合扶正抗癌膏方可以更好改善患者生存質(zhì)量，減輕毒副反應(yīng)。黃軍等[21]研究發(fā)現(xiàn)化療加扶正抑瘤湯可明顯改善晚期NSCLCL患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

由此可見，中醫(yī)能通過辨證論治，調(diào)節(jié)臟腑功能，使機(jī)體達(dá)到陰平陽(yáng)秘、氣血調(diào)和的狀態(tài)，能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力；中藥可通過改變腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境，控制和延緩腫瘤進(jìn)展；中藥能通過減輕化療副作用，提高化療耐受度，延長(zhǎng)患者生存期。中藥復(fù)方聯(lián)合西藥療法在減輕西藥的不良反應(yīng)及毒副作用、提高患者免疫力、改善生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面具有不可替代的優(yōu)勢(shì)，其作用機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究和探討。

3 中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物/分子靶向藥物治療肺癌的機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫 化療在抗腫瘤時(shí)會(huì)損傷腫瘤患者的免疫功能。腫瘤微環(huán)境中有很多免疫抑制分子，中藥復(fù)方可通過調(diào)節(jié)人體免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子的含量、比例和活性，調(diào)控腫瘤細(xì)胞Fas/FasL系統(tǒng)，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制，調(diào)節(jié)荷瘤機(jī)體Th1/Th2漂移，調(diào)節(jié)免疫分子和腫瘤抗原的表達(dá)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）等細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視、免疫清除與殺傷，削弱腫瘤細(xì)胞的免疫耐受與免疫逃逸，達(dá)到抑制腫瘤的效果。鄧海濱等[22]發(fā)現(xiàn)抗瘤增效方聯(lián)合化療可以通過提高NSCLC患者機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫清除作用來(lái)增強(qiáng)化療的療效。楊勤建等[23]研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方892藥液可提高荷瘤小鼠脾白介素-1（IL-2）、NK細(xì)胞活性及血清腫瘤壞死因子（TNF）水平，聯(lián)合化療提高NK細(xì)胞活性效果更明顯，中藥加化療組近期療效高于化療對(duì)照組。

3.2 調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 多種復(fù)雜因素可導(dǎo)致啟動(dòng)凋亡程序的細(xì)胞減少，從而利于癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖。腫瘤細(xì)胞周期受不同干預(yù)因素的影響，致使G0期細(xì)胞減少，腫瘤細(xì)胞增殖加快。由此可見細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡影響著腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。細(xì)胞增殖和凋亡失調(diào)是腫瘤發(fā)生的前提。調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡是中藥抗腫瘤的主要作用機(jī)制之一。李佳殷[24]對(duì)62例晚期NSCLC患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)益氣除痰方聯(lián)合西醫(yī)治療可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的總生存期及疾病無(wú)進(jìn)展生存期，益氣除痰方的含藥血清可抑制A549細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡。崔德利等[25]發(fā)現(xiàn)六君二陳解毒湯及其拆方不但可以干預(yù)Lewis肺癌移植瘤的腫瘤細(xì)胞周期，使其阻滯在G0/G1期細(xì)胞比例增加，進(jìn)入S期的細(xì)胞減少，從而抑制Lewis肺癌細(xì)胞的快速增殖，還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有一定的抑制Lewis肺癌移植瘤生長(zhǎng)的作用。ZHANG Y N等[19]證實(shí)了附子、人參、當(dāng)歸、大黃復(fù)方通過滅活整合素β1/FAK/PI3K/AKT逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而有效提高肺癌化療療效。中藥復(fù)方多采用益氣健脾、祛濕化痰、理氣散結(jié)和清熱解毒等治法干預(yù)腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

3.3 直接殺傷腫瘤細(xì)胞 楊勤健等[23]證實(shí)中藥復(fù)方892藥液可使移植性T739近交系小鼠肺腺癌細(xì)胞離散、變性、壞死，抑制肺腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。周毅潔[26]研究發(fā)現(xiàn)，一種中草藥提取的復(fù)方制劑——天然植物抗菌液（PAMs）對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株均有體外殺傷效應(yīng)。PAMs中藥復(fù)方能在抑制小鼠體內(nèi)B16細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)不損傷小鼠免疫力，與環(huán)磷酰胺（CTX）相比，毒副作用較小。

3.4 抑制腫瘤血管和淋巴管形成 現(xiàn)代研究表明，腫瘤內(nèi)新生血管及淋巴管的形成可以促進(jìn)惡性腫瘤的生長(zhǎng)及腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤新生血管和淋巴管的密度與惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)，因此，抗腫瘤新生血管及淋巴管的形成可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。李萍等[27]研究表明大黃廣廿蟲蟲丸對(duì)Lewis肺癌小鼠腫瘤微血管形成具有明顯的抑制作用，作用機(jī)制可能與抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)有關(guān)。王中奇等[28]研究表明肺巖寧方能明顯降低小鼠Lewis肺癌VEGF的高表達(dá)率和微血管密度（MVD），從而抑制腫瘤血管生成。

3.5 增加抗腫瘤藥物的敏感性、減少抗腫瘤藥物的耐藥 腫瘤治療失敗的重要影響因素之一是抗腫瘤藥物耐藥的產(chǎn)生。這個(gè)過程可能與耐藥相關(guān)基因及蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，抗凋亡通路或抗凋亡基因表達(dá)失調(diào)，DNA損傷修復(fù)功能失衡，細(xì)胞內(nèi)抗腫瘤藥物濃度降低等多種因素有關(guān)。因此，下調(diào)耐藥基因表達(dá)及其糖蛋白表達(dá)、調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白及基因表達(dá)、調(diào)節(jié)抗凋亡通路的激活或抗凋亡基因表達(dá)等途徑，可減少耐藥的發(fā)生?，F(xiàn)階段在中藥逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物耐藥相關(guān)領(lǐng)域的研究已經(jīng)取得了一些突破，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中產(chǎn)生的化學(xué)抗性與自噬的啟動(dòng)有關(guān)[29]。中藥復(fù)方可以通過誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬作用來(lái)增強(qiáng)其對(duì)化療藥物的敏感性，從而干預(yù)、延緩或逆轉(zhuǎn)耐藥。YU N等[30]通過觀察自噬相關(guān)蛋白LC3、Atg7的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯可誘導(dǎo)順鉑耐藥的A549肺癌細(xì)胞增強(qiáng)自噬。王超等[31]認(rèn)為中藥復(fù)方多靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)肺癌化療多藥耐藥機(jī)制與其下調(diào)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低腫瘤細(xì)胞解毒修復(fù)功能，影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡調(diào)控基因、細(xì)胞周期、細(xì)胞外基質(zhì)、線粒體相關(guān)分子調(diào)控效應(yīng)，抑制或干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等機(jī)制有關(guān)。

3.6 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移 中藥對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用與腫瘤細(xì)胞上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲黏附能力、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)、基質(zhì)金屬蛋白酶的水解作用相關(guān)[32]。何理玉等[33]研究發(fā)現(xiàn)，益腎骨康方降低細(xì)胞的黏附率效果優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，益腎骨康方可能通過降低肺癌A549細(xì)胞的增殖、遷移、黏附、侵襲力，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)活性和轉(zhuǎn)移活性。

4 小結(jié)與展望

西藥療法的不足是化療、靶向治療的毒副作用及其耐藥，并且目前臨床尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)方案，免疫治療藥物副作用大。中藥療法的缺點(diǎn)是對(duì)癌細(xì)胞靶向性低，抗腫瘤療效不如西藥明顯，且缺乏足夠的循證依據(jù)，因此，需要中藥、西藥配合治療肺癌，以期最大限度地發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)。中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物/分子靶向藥物治療或許可以為NSCLC的治療帶來(lái)新思路，但由于中藥復(fù)方制劑成分多樣，作用機(jī)制復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)研究尚不夠深入透徹，需要更進(jìn)一步的研究與探索。盡管如此，中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物/分子靶向藥物治療NSCLC仍前景可待。