瀉黃散加減治療肥胖兒童胰島素抵抗*

閆文月，劉艷紅，于身存，張桂菊

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250000）

《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》[1]顯示，我國城鄉(xiāng)居民超重肥胖率持續(xù)上升，6～17歲、6歲以下兒童青少年超重肥胖率分別高達(dá)19.0%、10.4%。《中國兒童肥胖報告》[2]指出，兒童期肥胖不僅對生長發(fā)育造成嚴(yán)重影響，而且是導(dǎo)致高血壓、高血脂、高胰島素血癥、哮喘、性發(fā)育異常（多囊卵巢、性早熟、小陰莖等）等各種慢性疾病的高危因素。研究[3]表明，肥胖兒童易發(fā)生胰島素抵抗，南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)肥胖兒童胰島素抵抗檢出率（55.71%）明顯高于正常兒童（10.38%）。胰島素抵抗是指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取及利用率下降，機體代償性的分泌過多胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖穩(wěn)定的一種病癥[4]。胰島素抵抗會導(dǎo)致血脂、血糖、血壓的紊亂，與2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、全身血管病變等疾病存在相關(guān)性[5-9]。

成人治療胰島素抵抗臨床常用藥物種類較多，兒童口服用藥受限，《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識（2018年版）》[10]不推薦10歲以下兒童應(yīng)用二甲雙胍，目前針對10歲以下胰島素抵抗患兒的治療存在空白。中醫(yī)藥治療成人胰島素抵抗研究頗多，主要防控途徑有抑制胰島功能下降、調(diào)控轉(zhuǎn)錄組學(xué)表達(dá)、調(diào)控代謝組學(xué)表達(dá)、調(diào)節(jié)腸道菌群等[11]。目前對于肥胖兒童胰島素抵抗的中醫(yī)藥相關(guān)研究較少，故探索安全有效的治療方案，制定規(guī)范防治策略，是當(dāng)今兒科臨床工作者的重要任務(wù)。筆者團隊通過梳理肥胖兒童胰島素抵抗的病因病機，結(jié)合兒童生理病理特點，認(rèn)為脾虛胃熱濕阻為該病的病機關(guān)鍵。兒科經(jīng)典名方瀉黃散清脾胃郁火之效專，適當(dāng)加減更加契合病機，且原文明確指出瀉黃散主治“口渴、多飲、困睡”等癥狀，與胰島素抵抗相關(guān)癥狀高度相似。本文對瀉黃散治療肥胖兒童胰島素抵抗做一探討，以期對臨床具體應(yīng)用及后期試驗研究有所裨益。

1 肥胖兒童胰島素抵抗病因病機分析

1.1 中醫(yī)學(xué)對胰島素抵抗的認(rèn)識 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病屬于“消渴病”范疇，具有“三多一少”（多食、多飲、多尿、消瘦）癥狀。隨著現(xiàn)代人飲食運動習(xí)慣的改變、醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及干預(yù)時間的提前，近年來大部分糖尿病患者并沒有典型“三多一少”癥狀，肥胖型糖尿病在現(xiàn)代糖尿病發(fā)病中占多數(shù)（約為70%）[12]，故糖尿病不能簡單地等同于消渴?！端貑枴て娌≌撈穼τ谙什〉牟∫虿C、發(fā)生發(fā)展有此論述：“帝曰：有病口甘者，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！惫视袑W(xué)者[13]據(jù)此提出糖尿病前期作為進(jìn)展至消渴前的重要階段，應(yīng)歸屬“脾癉”范疇。由此可見，消渴只是糖尿病的一個階段，并不能貫穿始終。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對胰島素抵抗亦有探討。仝小林[14-15]認(rèn)為：糖尿病的發(fā)展過程前后經(jīng)歷郁、熱、虛、損4個階段；由于長期食積、情志不調(diào)，早期機體表現(xiàn)為郁滯狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為向心性或腹型肥胖、脘腹脹滿等。日久化熱，波及臟腑，則見臟腑熱象。對2 500余例肥胖2型糖尿病患者的中醫(yī)證型特征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中滿內(nèi)熱者所占比率最大（74.3%），并且病程呈現(xiàn)由實轉(zhuǎn)虛的漸進(jìn)過程，在初期多為實證或虛實夾雜，日久或年高者則多為虛證或虛實夾雜證[16]。2017年中醫(yī)藥循證臨床實踐指南[17]在既往糖尿病前期的診療指南和專家共識的基礎(chǔ)上，將糖尿病前期分為濕熱蘊脾、肝郁氣滯、脾虛濕盛、氣陰兩虛4個證型。以上均是針對成人糖尿病前期的研究，目前對于兒童肥胖及胰島素抵抗的證型分布規(guī)律和辨證論治報道較少。

1.2 肥胖兒童胰島素抵抗病因病機探究 現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)改變，長期高糖高脂飲食，肥甘厚味傷脾，脾主運化功能失常，痰濁膏脂內(nèi)生，內(nèi)蘊化熱，致脾胃積熱。小兒“脾常不足”，故多見胃強脾弱，消谷善饑。加之現(xiàn)代兒童學(xué)業(yè)繁重，課外輔導(dǎo)、藝術(shù)拓展較多，升學(xué)就業(yè)壓力大，容易肝郁不舒。同時大量的補習(xí)輔導(dǎo)嚴(yán)重限制了兒童的課外生活，久坐少動，運動量明顯不足，束縛了兒童活潑愛動的天性，所愿不遂，致心肝郁熱，加重脾胃郁熱。通過前期研究[18-20]發(fā)現(xiàn)，單純性肥胖兒童、肥胖并發(fā)高血壓兒童以胃熱濕阻證型最多，其次為脾虛濕盛證、肝郁氣滯證，脾腎兩虛證所占比例相對較少?？梢妰和逝旨胺逝窒嚓P(guān)并發(fā)癥與成人病因病機有相似性，又有所不同，不可簡單將其看為成人的“縮影”。

首先，脾虛胃熱濕阻是基本病機。肥胖兒童多有過食肥甘或飲食不節(jié)病史，小兒脾常不足，過食傷胃，胃氣受損，失于和降，造成食郁中焦。《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為，“脾癉癥，經(jīng)言因數(shù)食甘肥所致。蓋甘性緩，肥性膩，使脾氣遏郁，致有口甘內(nèi)熱中滿之患”，又指出“癉即熱之謂也”。食郁阻滯氣機，樞機不利，郁熱內(nèi)生，此時脾虛不著，故多能食而肚腹脹大。《丹溪心法》云：“脾土之陰受傷，轉(zhuǎn)運之官失職，清濁相亂，隧道壅塞，郁而不行，氣留血澀，濕氣內(nèi)停，遂成脹滿。”《證治匯補》對此有所解釋：“由七情內(nèi)傷……飲食失節(jié)……脾土之陰受傷，轉(zhuǎn)運之官失職。胃雖納谷，脾不運化，故陽自升而陰自降，乃成天地不交之否。清濁相混，隧道壅塞，郁而不行，氣留血澀，濕氣內(nèi)停，遂成脹滿?！?/p>

其次，心肝有余，郁熱傷陰是兒童發(fā)病的特點所在。兒童處在生長發(fā)育的過程中，心肝常有余。肝屬木，主疏泄，心屬火，主神志，木火相生，相輔相成。丁甘仁認(rèn)為，“心為君主之官，肝為將軍之官……肝之陰既傷，心肝之陽上亢”，指出消渴為五志過極、情志失調(diào)而致心肝陽亢陰傷，消渴病機當(dāng)心肝并提。正如《臨證指南醫(yī)案》云：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病?！逼⒅鬟\化，肝主疏泄，土壅木易郁，周學(xué)海在《讀醫(yī)隨筆》指出：“肝者，貫陰陽……握氣機升降之樞”。肝脾氣郁，氣機升降受阻，水谷精微輸布失常，則易生濕生痰。郁久亦化熱，火熱怫郁，肆虐中焦，夾食夾火，加劇病情發(fā)展?，F(xiàn)代生活中，兒童各種考試升學(xué)等學(xué)業(yè)壓力大，運動量嚴(yán)重不足，導(dǎo)致精神與心理問題增多，心煩懊惱，情志不舒，日久郁而生熱，熱極則傷陰。

因此，肥胖兒童胰島素抵抗病位在脾胃，與心肝密切相關(guān)，病機關(guān)鍵為脾虛胃熱濕阻，兼心肝郁熱。以健脾疏肝，清熱化濁為主要治法，在臨床治療上應(yīng)溯本求源，切中病機，審慎用藥，早期干預(yù)扭轉(zhuǎn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

2 瀉黃散加減的立方依據(jù)

根據(jù)肥胖兒童胰島素抵抗病因病機，結(jié)合小兒生理病理特點，選取經(jīng)典名方瀉黃散加減，即在原方基礎(chǔ)上去石膏，加陳皮與小劑量黃連。瀉黃散，又名瀉脾散，出自北宋錢乙所著《小兒藥證直訣》。錢乙平生精研兒科，《四庫全書》譽其“幼科冠絕一代”，后世有“兒科鼻祖”之稱，《小兒藥證直訣》為錢乙的代表性論著，熊宗立稱之為“活幼之筌諦，全嬰之軌范”[21]。錢乙在《諸方》篇謂瀉黃散治“脾熱弄舌”，針對“脾主困，實則困睡，身熱飲水”，在《目內(nèi)證》篇又提出“黃者，脾熱，瀉黃散主之”[22]?！夺t(yī)方考》認(rèn)為：“唇者，脾之外候；口者，脾之竅，故唇口干燥，知脾火也?？嗄転a火，故用山梔；寒能勝熱，故用石膏；香能醒脾，故用藿香；甘能緩脾，故用甘草；用防風(fēng)者，取其發(fā)越脾氣而升散其伏火也。”故瀉黃散可用來治療“脾家伏火，唇口干燥”[23]?！夺t(yī)方集解》謂：“此足太陰陽明藥也。山梔清心肺之火，使屈曲下行，從小便出。藿香理脾肺之氣，去上焦壅熱，辟惡調(diào)中。石膏大寒瀉熱，兼能解肌。甘草甘平和中，又能瀉火。重用防風(fēng)者，取其升陽，能發(fā)脾中伏火，又能于土中瀉木也?！盵24]原文記載全方由“藿香葉七錢、山梔子仁一錢、石膏五錢、甘草三兩、防風(fēng)四兩”組成。方中防風(fēng)用量最大，《神農(nóng)本草經(jīng)》將防風(fēng)列為上品，有“久服輕身”；甘草用量次之，甘草“主五臟六腑寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉，倍力……久服，輕身。生川谷”；石膏“主口干，苦焦，不能息，腹中堅痛，除邪鬼……生山谷”。全方中防風(fēng)、石膏、甘草味甘補脾助運化，使水谷正?；癁榫ⅰ！端貑枴て娌≌撈诽岢銎D宜“治之以苦，除陳氣也”，方中藿香苦溫燥濕健脾，佐以山梔子仁，同石膏清瀉脾胃之熱，與藿香醒脾燥濕。全方甘苦同用，升降相合，恢復(fù)中焦的樞紐作用[25]。

對歷代相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究，與瀉黃散方名與藥物組成相同的處方即有44個，但對于瀉黃散的藥物劑量醫(yī)家看法不一，如在防風(fēng)是否為全方最大劑量的問題上爭論頗多。藥量為中醫(yī)“不傳之秘”，藥量不同，方劑效果亦不同，應(yīng)在辨病辨證基礎(chǔ)上結(jié)合臨床實際靈活化裁選用[26]。本文在原方基礎(chǔ)上去“辛，甘，大寒”之石膏，加小劑量黃連、陳皮。黃連善清脾胃濕熱，《本草新編》認(rèn)為黃連“可升可降”，亦可入心肝二經(jīng)，清心肝之火，并謂之“解暑熱、濕熱、郁熱，實有專攻”。陳皮《本草經(jīng)解》謂之“主胸中瘕熱逆氣，利水谷”，燥濕化痰兼有健脾之效，補虛瀉實。故加減后的瀉黃散更加符合肥胖兒童體質(zhì)，契合疾病的病機。

近年來，學(xué)者也不斷從現(xiàn)代藥理學(xué)方面探尋中藥治療的作用機制。研究[27-31]表明，黃連的主要成分黃連素可以修復(fù)受損的胰腺組織，保護胰島細(xì)胞，增加胰島素分泌，抑制小鼠胰島細(xì)胞凋亡，還可降低機體血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，上調(diào)抗炎癥因子的表達(dá)，增加胰島素敏感性，增加機體組織對葡萄糖的攝取。梔子常用于治療自身免疫性疾病、糖尿病和肝臟損傷等，化學(xué)成分主要以梔子苷為主[32]，梔子苷可減少糖尿病的病理性血管生成，即通過抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及黏附分子基因的表達(dá)而實現(xiàn)[33]。研究[34]發(fā)現(xiàn)京尼平苷是梔子利膽的有效成分，可顯著增加大鼠膽汁流量，降低膽汁內(nèi)膽固醇含量，它能改變膽汁成分，可阻止膽固醇結(jié)石的形成。陳皮首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有“利水谷，久服去臭下氣”之效，近年研究[35-36]認(rèn)為其黃酮類和揮發(fā)油類物質(zhì)具有抗肥胖作用。藿香中的多種化學(xué)成分具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、鎮(zhèn)痛抗炎和調(diào)節(jié)免疫等多種藥理活性[37-38]。防風(fēng)主要成分具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌、調(diào)節(jié)機體免疫功能等藥理作用，以防風(fēng)為主要成分的防風(fēng)通圣丸可以增強機體免疫力，提高患者生活質(zhì)量[39]。目前國內(nèi)外對瀉黃散治療肥胖兒童胰島素抵抗的報道寥寥，但阮燕君[40]運用加味瀉黃散配合推拿治療小兒積滯，該方案可以清熱消積導(dǎo)滯，明顯改善小兒身熱汗出、腹脹等情況。劉國富[41]運用加味瀉黃散治療心脾積熱型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患兒，明顯改善潰瘍癥狀之余，也對改善口干口苦、大便、舌象等全身狀況指標(biāo)作用明顯[41]。以上結(jié)果說明瀉黃散對機體的作用在于整體調(diào)節(jié)。

綜上所述，《小兒藥證直訣》原文明確指出瀉黃散主治口渴、多飲、困睡，而這些癥狀與胰島素抵抗相關(guān)癥狀高度相似。該方配伍精妙，用藥精當(dāng)，為兒科常用清脾胃郁熱代表方劑，切中胰島素抵抗初期之病機。古方新用，為瀉黃散治療肥胖兒童相關(guān)胰島素抵抗提供了可能。

3 驗案

3.1 驗案1 患兒，男，12歲，初診：2021年2月7日。主訴：發(fā)現(xiàn)體重增長過快2年。2年前家長發(fā)現(xiàn)患兒體重增長較前明顯加快，近8個月體重增長約6.5 kg，身高增長5.5 cm，腹部隆起，平素食量大，喜食肉類，綠色蔬菜進(jìn)食少，米飯1頓可食300～400 g，喝碳酸飲料。平素課業(yè)壓力大，運動量一般，每天少于0.5 h。未訴頭暈、黑朦、眩暈，無多飲、多尿，無乏力、胸悶、憋氣等伴隨癥狀。精神反應(yīng)好，納可眠安，二便調(diào)。舌體胖大有齒痕，苔黃膩，脈滑數(shù)。人體成分分析：身高155.6 cm，體重69.9 kg，BMI 38 kg/m2，骨骼肌22.2 kg，體脂百分比41.5%；腹部彩超：輕度脂肪肝；心臟彩超：左房增大，左室壁增厚；空腹血糖5.35 mmol/L，空腹胰島素48.37 μU/mL↑，C肽4.22 ng/mL；糖化血紅蛋白5.2%；口服糖耐量試驗示患兒空腹血糖及餐后2 h血糖均正常，胰島素高峰在30～60 min，無高峰延遲。空腹及服糖后胰島素分泌高于正常水平，支持高胰島素血癥診斷。予瀉黃散加減，處方：藿香24 g，焦梔子6 g，陳皮24 g，防風(fēng)12 g，黃連6 g，甘草6 g。制水丸，服用3個月。并予飲食及運動指導(dǎo)：予減肥餐，目前限熱卡1 400 kcal/d，低嘌呤飲食；每日運動不少于1 h，以有氧運動為主，每月減重2～2.5 kg。

2021年6月6日復(fù)查。人體成分分析：身高158.9 cm，體重69.1 kg，骨骼肌23.4 kg，體脂百分比38%。糖化血紅蛋白5.5%，空腹血糖5.29 mmol/L，空腹胰島素8.48 μU/mL。

3.2 驗案2 患兒，女，13歲，初診：2020年12月20日。主訴：自幼較同齡人肥胖，近1年余體重增加明顯。通過問診及查體，患兒自幼形體肥胖，嗜食油炸、辛辣、甜食類食物，主食量可，脘腹脹滿，懶于運動，口中黏膩不爽，偶有頭暈，皮膚多毛，頸部可見黑棘皮。大便先干后稀，一日一行。舌紅，苔黃略膩，脈滑數(shù)。查人體成分分析示：身高169.7cm，體重75.1kg，BMI26.1kg/m2，體脂率26.7%；糖化血紅蛋白5.5%?？崭寡?.35 mmol/L；空腹胰島素80.8 μU/mL↑；生化：尿酸457 μmol/mL↑，高密度脂蛋白0.96 mmol/L↓，低密度脂蛋白4.12 mmol/L↑；糖耐量試驗示糖耐量受損。予瀉黃散加減，藿香24 g，焦梔子6 g，陳皮12 g，防風(fēng)12 g，黃連6 g，茯苓12 g，荷葉12 g，甘草6 g。制水丸，服用3個月。定期宣講過食油炸等食物可致脾失健運和中醫(yī)健康膳食管理，配合運動鍛煉，家長及患兒配合積極。

2020年3月14日復(fù)查人體成分分析示：身高170.1 cm，體重67.1 kg，BMI 23 kg/m2，體脂率21.4%。糖化血紅蛋白5.3%，空腹血糖4.74 mmol/L，空腹胰島素33.36 μU/mL↑，生化示高低密度脂蛋白大致正常?；純弘m仍形體肥胖、脘腹脹滿等，但飲食結(jié)構(gòu)得到改善，運動量增加，體倦乏力及口中黏膩癥狀得到改善。

3.3 按語 兒童脾常不足，飲食喂養(yǎng)不當(dāng)，水濕內(nèi)停，釀生痰濁，加之患兒素體脾氣虧虛，水飲運化失常，聚濕成痰，則見形體肥胖。當(dāng)今兒童課業(yè)壓力大，多食少動，氣機郁滯，郁而化熱。舌苔、脈象俱為佐證。驗案1患兒治療方選瀉黃散加減。方中藿香芳香化濁和中，防風(fēng)疏散脾胃伏火為君；焦梔子清熱瀉火，黃連燥脾胃濕為臣；陳皮理氣健脾為佐；甘草和中為使?？紤]到患兒服藥療程較長，需要家長及患兒的長期堅持與配合，故中藥劑型選為水丸，便于服用。除服用中藥外，對患兒及家長進(jìn)行定期運動、飲食健康宣教，提高病患的健康意識。干預(yù)3個月余隨訪示患兒身高穩(wěn)步增長，體重在保持不增的同時略有下降，體脂百分比降低，骨骼肌含量上升，胰島素水平降至正常。囑患兒繼續(xù)規(guī)律飲食、運動，定期門診隨診。驗案2患兒自幼肥胖，加之飲食不節(jié)，喜食油炸、辛辣等助火傷陰，加之周身乏力、口中黏膩等脾虛痰濕癥狀明顯，故酌情加茯苓、荷葉等藥食同源之品助脾化濕，升陽化濁。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥是中華民族數(shù)千年的瑰寶，歷久彌新，因此從“中醫(yī)藥寶庫”中尋找切實可行的藥物治療兒童肥胖勢在必行。瀉黃散為錢乙清小兒脾胃郁火代表方劑，近代醫(yī)家臨證時逐步擴大瀉黃散主治病證范圍，運用該方治療小兒唇炎、口腔潰瘍、厭食、便秘、過敏性紫癜等多種疾病。對瀉黃散的古代文獻(xiàn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其主治病癥均為“脾熱”相關(guān)癥狀，明確記載瀉黃散所主治病證出現(xiàn)次數(shù)較多的為脾熱、口瘡口臭、弄舌、唇口干燥等，基本上遵循《小兒藥證直訣》原文記載。筆者從病因病機分析了瀉黃散適當(dāng)加減契合肥胖兒童胰島素抵抗的病機，臨床可進(jìn)一步推廣驗證。值得注意的是，兒童肥胖應(yīng)防重于治，臨床應(yīng)綜合運用中醫(yī)辨證論治及“治未病”理念，結(jié)合中醫(yī)多途徑治療的優(yōu)勢，科學(xué)地防治兒童肥胖。接下來需以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，展開基礎(chǔ)與臨床研究對臨床療效、作用靶點及藥理機制進(jìn)行探討，進(jìn)而為瀉黃散的廣泛使用提供依據(jù)。