“理脾調(diào)肝”在非酒精性脂肪性肝炎中的應(yīng)用探究*

吳冬妹，張海鷗

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院 福建福州 350003

國人生活水平的提升帶來了飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，也使得非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）發(fā)病率逐年攀升。NASH是代謝綜合征的一種表現(xiàn)，又稱為代謝性脂肪性肝炎，屬于非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liverdiseas，MAFLD）的一個亞型，是排除酒精及明確的損肝因素，由其他原因造成的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度貯積、炎癥損傷為主要病理變化的疾病[1]。研究發(fā)現(xiàn)全球約有25%的人口患有MAFLD，不僅在成人中出現(xiàn)，在兒童、青少年中也有很高的患病率[2]，約有15%的 NASH患者進(jìn)展為肝纖維化，病程10年的NASH患者可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭，甚至是肝細(xì)胞癌[3]。NASH作為非酒精性單純性脂肪肝（nonalco-holic simple fatty liver，NAFL）發(fā)展為相關(guān)性肝硬化和肝癌過程中的重要限速環(huán)節(jié)，其與2型糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病、結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生息息相關(guān)，因此延緩NASH的進(jìn)展意義深遠(yuǎn)。非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制研究尚無單一的理論可解釋，許多學(xué)者認(rèn)為可能與“二次打擊”學(xué)說有關(guān)[4]。張海鷗等[5-6]通過研究不同證型的NAFL患者，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪化程度的加深，也伴隨著同型半胱氨酸、胰島素抵抗指數(shù)、血清鐵蛋白、血脂的升高，屬遺傳-環(huán)境-代謝相關(guān)性疾病，生活干預(yù)、低糖低脂飲食、持久運(yùn)動、避免服用損肝藥對NASH的治療很有意義。西醫(yī)目前缺乏治療NASH的特效藥[7]，以維持脂質(zhì)代謝水平、降低胰島素抵抗、抗氧化、改善能量代謝和腸道菌群紊亂為主要治療方法，具備一定的療效，但長期服藥存在一定的肝損害。中藥以其副作用少、療效可觀，受到了越來越多醫(yī)家和患者的推崇，朝著中醫(yī)藥治療NASH的方向深入研究已逐漸成為未來的趨勢。

“理脾調(diào)肝”之源流

在古代文獻(xiàn)中并無明確的“脂肪肝”病名，主要根據(jù)臨床癥候命名，古人將其歸為“肝癖（痞）” “肥氣” “脂滿”“脅痛”“積聚”等疾病范疇，與長期嗜食肥膩、情志內(nèi)傷、勞逸失衡、稟賦不足等病因密切相關(guān)?！端貑枴び駲C(jī)真臟論篇》曰:“肝受氣于心，傳之于脾”，《素問·寶命全形論》有:“土得木而達(dá)之”，疾病初期，根基尚淺，癥狀不明顯，日久出現(xiàn)肝區(qū)不適、口苦、黃疸、乏力、納差、腹脹等不適，該病病位主在肝，脾虛為其發(fā)病的基礎(chǔ)。張聲生[8]認(rèn)為肝郁脾虛證 是MAFLD 的核心病機(jī)。林彤等[9]建立NASH 靶點(diǎn)相互作用的網(wǎng)絡(luò)，通過以方測證，總結(jié)出該病病位主在肝，以脾虛為本，濕滯、熱郁、氣滯、血瘀、食積為標(biāo)，基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。徐亮等[10]將523例MAFLD患者分為肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)、肝腎陰虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)5個證型，其中以肝郁脾虛證患者最多見，占32.3%，其次為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，痰淤互結(jié)證最少，為7.1%。以上說明，肝郁脾虛證在MAFLD患者中十分普遍。張海鷗[11]師從“國醫(yī)大師”楊春波，秉承楊老論治肝病經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為肝炎之治主在“脾”，肝病表現(xiàn)有“脾象”，故肝病從“脾”角度論治，“理脾調(diào)肝”，每有良效?！督饏T要略》云:“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，肝氣疏泄有道，脾胃氣機(jī)升降有序，則人體相安無病。若七情內(nèi)傷，肝失調(diào)暢，木郁乘土，脾土失健，中焦氣機(jī)阻滯，日久，內(nèi)生痰、毒、濕、瘀、郁、脂濁等病理產(chǎn)物，搏結(jié)于肝臟脈絡(luò)，發(fā)為脂肪肝。治肝當(dāng)配健脾藥，因此從“理脾調(diào)肝”角度著手，理脾治本，調(diào)肝助用，以疏肝健脾的中藥、方劑為主，配合外治法，肝脾同調(diào)，土木并治，尤為關(guān)鍵。

《血證論》云:“肝屬木，木氣沖和條達(dá)，不致遏郁，則血脈得暢。”肝臟為“風(fēng)木之臟”，主疏泄及藏血，當(dāng)肝臟疏泄有道，促進(jìn)脾胃運(yùn)化，氣機(jī)升降平衡，氣血津液方能布散于人體周身。脾土為陰，主運(yùn)化升清，作為生命的土壤，需仗肝木調(diào)達(dá)舒暢之性才不至于陰凝留滯，同時，土可滋木，肝木又有賴脾土柔潤濡養(yǎng)才能避免剛強(qiáng)太過、陰液內(nèi)傷，肝與脾相互為用?！盁o土之處則無木生”，脾土被肝木克制后，土敗木賊，不欲飲食，精神倦怠，四肢乏力，運(yùn)用“理脾調(diào)肝”調(diào)和肝脾氣機(jī)，土生木養(yǎng)。《靈樞·五邪篇》中提到:“邪在肝，則兩邪中痛”，《素問·臟氣法時論》指出:“肝病者，兩邪下痛引少腹，令人善怒”，《素問·玉機(jī)真臟論》云:“肝傳之脾，病名曰脾風(fēng)，發(fā)癉，腹中熱，煩心出黃”，肝之經(jīng)脈循行分布于兩脅，肝失條達(dá)，肝郁日久乘土，肝脾皆病，則兩脅作痛，脘腹痞滿，飲食不振，黃疸，嘔酸?！峨y經(jīng)》曰:“肝之積，名曰肥氣，治以化痰濕”，痰、濕、瘀、毒、脂濁等病理產(chǎn)物內(nèi)蘊(yùn)肝絡(luò)，不通則痛?！端貑枴?經(jīng)脈別論》提出“游溢精氣”、“脾氣散精”，脾能消化飲食物化為水谷精微以布散營養(yǎng)于周身，若七情內(nèi)傷，肝臟疏泄失職，影響脾之健運(yùn)，水谷精微不歸正化，這時痰濕脂濁注入經(jīng)絡(luò)脈遂中，使血脂升高，形成脂肪肝。脾虛食谷不化，痰濕脂濁蓄積于人體，也是形成脂肪肝的原因。韓莉等[12]研究證明:肝郁脾虛證貫穿于MAFLD病程的始終，隨著病情發(fā)展變化，可能偏向肝郁證、脾虛證、或肝郁脾虛證，從“理脾調(diào)肝”角度治療該病是基本方法。

“理脾調(diào)肝”之單味藥

許多研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中藥治療NASH主要通過抗炎、改善脂代謝、調(diào)理腸道菌群、降低胰島素抵抗等作用機(jī)制，運(yùn)用多種成分從不同靶點(diǎn)和通路治療NASH。柴胡可疏肝解郁，疏泄肝、胃、膽和三焦的氣機(jī)，具備升陽之性，并能散邪截瘧，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為柴胡具有保肝利膽、降脂、抗炎退熱、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，以柴胡為主藥的湯方，如逍遙散、柴胡疏肝散，對防治脂肪肝效果可觀。柴胡以柴胡皂苷為主要成分，具有保護(hù)細(xì)胞膜的作用，阮君等[13]通過建立NASH大鼠模型，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D能明顯降低大鼠的血脂、血糖及游離脂肪酸水平，從而治療NASH。山楂可化濁降脂、活血化瘀，黎運(yùn)呈等[14]探索山楂葉總黃酮可顯著降低 MAFLD肝細(xì)胞中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA含量，提高抗氧化、過氧化反應(yīng)的能力，從而延緩病情進(jìn)展。汪榮軍等[15]認(rèn)為丹皮酚有抗炎、抗凝、降脂、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用，可降低高脂誘導(dǎo)的MAFLD大鼠的血脂，有一定的護(hù)肝作用。閻小女等[16]研究發(fā)現(xiàn)丹參組與黃芪組的膠原纖維表達(dá)多于丹參+黃芪組，這表明丹參配合黃芪在延緩肝纖維化程度方面比僅用單藥的療效上更有優(yōu)勢。馬燕花等[17]的研究證明黃芪多糖能上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（1-7）-Mas軸的基因表達(dá)，降低胰島素敏感性，從而有效降低NASH大鼠的胰島素抵抗水平?；⒄溶帐腔⒄鹊闹匾钚猿煞?，通過抗氧化，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制肝臟炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，治療NASH[18]。林彤等[9]搜集大量中藥治療NASH 的臨床研究文獻(xiàn)，建立NASH靶點(diǎn)相互作用的網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多醫(yī)家臨床用藥注重寒溫并行，藥味喜用辛、苦、甘味，以肝、脾、胃經(jīng)歸經(jīng)為主。還發(fā)現(xiàn)丹參、決明子、山楂及澤瀉可通過氧化物酶增生激活受體、腫瘤壞死因子和核因子KB的靶點(diǎn)蛋白，來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝治療NASH。

“理肝調(diào)脾”之經(jīng)典方

肝郁脾虛證為NASH的基本病機(jī)，以“理脾調(diào)肝”理論組成的方劑可有效抑制MAFLD大鼠肝細(xì)胞的膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1C、硬脂酰輔酶A去飽和酶、肝X受體、細(xì)胞凋亡調(diào)控因子的信號通路的激活表達(dá)，降低TG、TC的合成，恢復(fù)肝功能[19，20]。逍遙散有疏肝解郁、養(yǎng)血補(bǔ)脾之功，徐慧超等[21]發(fā)現(xiàn)逍遙散能上調(diào)NASH肝郁脾虛證大鼠的TLR4基因甲基化水平，降低TLR4 mRNA的表達(dá)，緩解不適癥狀。宋琳等[22]通過高熱量飲食建立NASH大鼠模型，經(jīng)過四逆散治療后，大鼠的肝功能、炎癥、脂肪病變得到顯著改善。雒明池[23]等將160例NASH患者平均分為2組，觀察組服用柴胡疏肝散，對照組予水飛薊賓膠囊，結(jié)果觀察組療效明顯優(yōu)于對照組，柴胡疏肝散通過降低肝臟炎癥因子水平來改善肝功能。張會存等[24]研究二陳湯、苓桂術(shù)甘湯可抑制NF-κB和TNF-α的蛋白表達(dá)，從而阻止肝臟炎性損傷，達(dá)到治療NASH的作用。劉先姜等[25]收集肝郁脾虛證的NASH患者，在生活干預(yù)的基礎(chǔ)上，觀察組予《醫(yī)宗金鑒》柴芍六君子湯加減口服，對照組予維生素 E 軟膠囊治療，發(fā)現(xiàn)柴芍六君子湯可降脂降酶，對NASH的治療安全性較高。馮高飛等[26-27]研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方（柴胡疏肝散合參苓白術(shù)散）能明顯降低患者血脂水平、肝纖四項(xiàng)含量，預(yù)防肝臟纖維化進(jìn)展而延緩超聲影像學(xué)變化。并根據(jù)“脾胃為精氣升降之樞紐”的理論，認(rèn)為脾失升清，胃不和降，肝氣不能生發(fā)，以張錫純的升降湯（黨參、黃芪、白芍、陳皮、白術(shù)、厚樸、川芎、雞內(nèi)金、知母、桂枝、生姜）治療NASH的肝郁脾虛證，總結(jié)升降湯能化脂降濁，減少血清腫瘤壞死因子、白介素含量。彭春燕[28]采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合針刺治療MAFLD肝郁脾虛型，結(jié)果脅脹、抑郁、疲乏、腹瀉等主癥得到有效緩解，血清TC、TG、AST、ALT等指標(biāo)顯示降低，減慢了患者肝臟炎癥和脂肪化進(jìn)展。

中醫(yī)特色外治法

中醫(yī)外治法已經(jīng)延續(xù)了數(shù)千年，吳師機(jī)在《理渝駢文》中提到:“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳”，外治法從整體出發(fā)，透過皮膚、官竅粘膜、經(jīng)絡(luò)逐步深入臟腑，具備簡、便、驗(yàn)、廉特點(diǎn)，配合內(nèi)治法，起到“殊途同歸，異曲同工”之效。林智平等[29]將草決明、澤蘭、乳香、沒藥、延胡索等研末外敷于肝區(qū)，并內(nèi)服湯劑（柴胡疏肝散+逍遙散），證明“理脾調(diào)肝”法配合中藥外敷能有效降低肝郁脾虛型MAFLD患者的血脂，達(dá)到保肝降脂的療效。“耳為諸宗脈之所附”，董慧君等[30]采用疏肝調(diào)脂湯配合耳穴貼壓治療肝郁脾虛型MAFLD患者，結(jié)果患者的脂質(zhì)代謝改善，肝功能指標(biāo)逐漸下降。針灸遵循“實(shí)則泄之，虛則補(bǔ)之，熱則清之，寒則溫之”的原則，楊沈秋等[31]從奇穴、肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)入手，取“臍中四邊、豐隆、天樞、足三里、太沖、三陰交”6穴，予脂必泰口服，證明針?biāo)幉⒅蝺?yōu)于單純藥物治療，不僅能降低患者BMI指數(shù)，在改善肝功能、影像學(xué)變化、臨床癥狀上也有顯著優(yōu)勢。穴位埋線能夠持續(xù)刺激穴位，達(dá)到長效治療的作用，閻曉悅等[32]從足厥陰肝經(jīng)、足太陰脾經(jīng)入手，取“天樞、大橫、帶脈、足三里、三陰交、陰陵泉”6穴進(jìn)行埋線治療，結(jié)果B組（穴位埋線在脂肪層）和C組（服用四生降脂湯）總有效率低于A組（口服四生降脂湯+穴位埋線于肌肉層），這表明穴位埋線聯(lián)合中藥起到有效降脂、保護(hù)肝細(xì)胞的作用，其中穴位埋線于肌肉層效果最優(yōu)。徐蔚等[33]使用熱敏灸配合西藥治療NASH患者，患者的血清脂多糖、瘦素水平得到下調(diào)，從而起到降脂護(hù)肝的作用。其他特色外治療法，如熏洗、針刀、艾灸、刮痧、拔罐、穴位注射等，在NASH的治療上逐漸得到推廣，外治療法可使?fàn)I衛(wèi)氣通，腠理致密，臟腑安和，值得醫(yī)者深入探究。

總結(jié)與展望

肝郁脾虛證是NASH常見的基本病機(jī)，以“理脾調(diào)肝”角度入手，由單味藥到方劑，并搭配中醫(yī)外治法可協(xié)同增效。“理脾調(diào)肝”治療肝郁脾虛型NASH，可有效改善肝功能、調(diào)節(jié)血糖血脂、減輕胰島素抵抗指數(shù)，在提升總有效率、臨床療效和安全性上意義深遠(yuǎn)。但我們也應(yīng)該看到不足之處，目前從“理脾調(diào)肝”角度治療NASH的研究文獻(xiàn)數(shù)量不多，對NASH的中醫(yī)證型及治療標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，中醫(yī)藥對于治療NASH的機(jī)理研究還不夠深入，缺乏理論基礎(chǔ)的支撐。因此，在今后研究學(xué)習(xí)中，我們應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療NASH的特色，挖掘古代醫(yī)家治療該病的精華，使中醫(yī)藥治療具備更大優(yōu)勢。