中醫(yī)藥調(diào)控肺癌相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展*

張珊珊，馬佳樂(lè)，封繼宏，畢明達(dá)

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300250

肺癌是惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率最高的腫瘤之一。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)一項(xiàng)研究表明，在全球所有腫瘤發(fā)病人數(shù)中，肺癌約占13%，欠發(fā)達(dá)地區(qū)比發(fā)達(dá)地區(qū)所占比例約高出0.8%［1］。我國(guó)癌癥登記處（NCCR）的數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肺癌在2015—2018年的所有癌癥中發(fā)病率和病死率連續(xù)位居第一［2］。肺癌的病因至今不完全明確，危險(xiǎn)因素有吸煙、職業(yè)環(huán)境接觸、遺傳、大氣污染等。臨床常用手術(shù)、放化療、介入、靶向、中醫(yī)等治療方式［3］。

肺癌與中醫(yī)“肺積”“咯血”“息積”“胸痛”等病癥類似。目前對(duì)肺癌的辨證論治雖尚未統(tǒng)一，但中醫(yī)學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)藥阻止肺癌的發(fā)生、發(fā)展及減輕西醫(yī)放化療的不良反應(yīng)，效果顯著。上海名中醫(yī)徐振曄教授從事惡性腫瘤臨床研究40余年，擅長(zhǎng)運(yùn)用古方益氣養(yǎng)精、解毒散結(jié)、補(bǔ)腎生髓，并取得了很好的療效［4］。隨著科學(xué)的進(jìn)步，專家及學(xué)者在細(xì)胞分子水平上探究中醫(yī)藥治療肺癌的機(jī)制越來(lái)越多，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，中醫(yī)藥可通過(guò)一些信號(hào)通路發(fā)揮作用。本文通過(guò)檢索近幾年的研究文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥所涉及的信號(hào)通路進(jìn)行總結(jié)，為進(jìn)一步研究提供參考。

1 MAPK信號(hào)通路

1.1 MAPK信號(hào)通路的傳導(dǎo)及與癌癥的關(guān)系

MAPK信號(hào)通路是在真核細(xì)胞中具有重要信號(hào)介導(dǎo)作用的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括ERKs、JNK、p38MAPK等3條信號(hào)介導(dǎo)通路。癌基因和蛋白可激活MEKs，使ERK1/2發(fā)生磷酸化，以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、相關(guān)蛋白合成以及腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡［5］。

JNK是一類應(yīng)激活化蛋白激酶，可被機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)所釋放的細(xì)胞因子激活，活化的JNK通過(guò)調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，以影響癌基因表達(dá)、細(xì)胞分化、凋亡［6］。p38在細(xì)胞中具有重要的信號(hào)傳導(dǎo)作用，可被MAPK信號(hào)通路激酶、T細(xì)胞受體和TAB1激活?；罨膒38可對(duì)腫瘤細(xì)胞的周期進(jìn)行干預(yù)［7］。

1.2 中藥對(duì)MAPK信號(hào)通路的影響研究表明，白花蛇舌草水提物可以下調(diào)抑制p38、Erk、JNK蛋白的磷酸化水平，從而阻斷肺癌細(xì)胞MAPK信號(hào)通路的激活，減緩肺癌細(xì)胞體內(nèi)外增殖［8］。川芎嗪能下調(diào)MAPK通路中ERK的表達(dá)，并升高JNK和P-38在蛋白水平的表達(dá)，促進(jìn)肺癌順鉑耐藥細(xì)胞株A549/DDP的凋亡［9］。雷公藤甲素可上調(diào)p-ERK/ERK蛋白水平，從而抑制肺癌A549細(xì)胞增殖［10］。蘆薈素能明顯降低p38 MAPK通路中p-Cdc25B和p-Hsp27蛋白的表達(dá)，減慢非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞增殖［11］。

益肺解毒湯是周仲瑛教授治療肺癌的經(jīng)驗(yàn)方，由北沙參、麥冬、太子參、山慈菇、澤漆、貓爪草、腫節(jié)風(fēng)等組成。王珊珊等［12］在研究其藥理作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，益肺解毒湯可以上調(diào)p-jnk、p-p38MARK、p-erk蛋白表達(dá)，證明益肺解毒湯治療肺癌的功效可能與其激活JNK、p38 MAPK、ERK信號(hào)通路有關(guān)。王子卿等［13］研究發(fā)現(xiàn)，二陳湯加沙參、麥冬可以下調(diào)Lewis肺癌小鼠VEGFR-2、p-JNK蛋白表達(dá)，抗腫瘤血管生成。金復(fù)康口服液由黃芪、北沙參、麥冬、女貞子、石上柏等組成，在臨床上可以治療肺癌氣陰兩虛證。研究發(fā)現(xiàn)，金復(fù)康可以升高M(jìn)APK信號(hào)通路中JNK和p38的蛋白磷酸化水平表達(dá)，促進(jìn)A549細(xì)胞晚期凋亡［14］。

MAPK信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的主要途徑。目前有很多化療藥物都可作用于該通路并已應(yīng)用于臨床，許多專家認(rèn)為利用MAPK信號(hào)通路可對(duì)肺癌進(jìn)行有效治療。但MAPK信號(hào)通路各組成成分之間關(guān)系復(fù)雜，今后還需研究MAPK信號(hào)通路的相關(guān)蛋白在肺癌中的作用及潛在的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)，為肺癌的治療提供新途徑。

2 W nt/β-catenin信號(hào)通路

2.1 W nt/β-catenin信號(hào)通路的激活及與癌癥的關(guān)系Wnt蛋白家族是上游的啟動(dòng)因子，β-catenin則是Wnt中的關(guān)鍵蛋白。正常情況下，Wnt蛋白未與相關(guān)受體結(jié)合，β-catenin處于抑制狀態(tài)。當(dāng)Wnt配體與相關(guān)受體結(jié)合后，Wnt信號(hào)刺激CK1、GSK-3β，發(fā)生LRP磷酸化，導(dǎo)致β-catenin降解功能失常，大量β-catenin進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡進(jìn)行干預(yù)［15］。

2.2 中藥對(duì)W nt/β-catenin信號(hào)通路的影響研究證實(shí)，川芎嗪可下調(diào)A549細(xì)胞中β-catenin、cmyc、PCNA和MMP-9蛋白水平，調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路抵抗細(xì)胞侵襲和遷移，抑制肺癌細(xì)胞增殖［16］。周微等［17］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)醇可以下調(diào)β-catenin、TCF4和CyclinD1蛋白的表達(dá)，并且檢測(cè)不同濃度的莪術(shù)醇對(duì)非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞活性的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)莪術(shù)醇濃度 ＞120μmol·L-1時(shí)，A549細(xì)胞的存活量明顯減少。

肺巖寧方由生黃芪、黃精、山慈菇、重樓、淫羊藿、女貞子等組成，是徐振曄教授臨床治療非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)驗(yàn)方，具有解毒散結(jié)、抑癌抗癌的功效?？敌〖t等［18］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肺巖寧方可下調(diào)MALAT1蛋白表達(dá)，升高E-cadherin蛋白表達(dá)，并下調(diào)細(xì)胞核中β-catenin的蛋白表達(dá)水平，調(diào)節(jié)Wnt/βcatenin通路，抑制肺癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

目前，中醫(yī)藥在干預(yù)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的研究方面較為薄弱，主要以COX-2、β-catenin、GSK-3β等蛋白為主，對(duì)相關(guān)的因子和其他蛋白研究較少，這也是今后中醫(yī)藥研究的方向。

3 TGF-β/Smads信號(hào)通路

3.1 TGF-β/Smads信號(hào)通路的傳導(dǎo)及與肺癌的關(guān)系轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth fuctorβ，TGF-β）既是肺癌轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子，又是肺癌細(xì)胞抑制因子，在肺癌的不同階段，對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響不同。肺癌早期，TGF-β可干預(yù)癌細(xì)胞增殖，而肺癌晚期，TGF-β則誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移［19］。TGF-β通過(guò)Smads家族進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，TGF-β與相關(guān)受體結(jié)合，使Smad2/3蛋白磷酸化后，將TGF-β信號(hào)傳入細(xì)胞核，激活多種細(xì)胞因子。Smad4是結(jié)合性蛋白，可將TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)至Smads蛋白，Smad7蛋白的異常可以負(fù)向調(diào)節(jié)TGF-β/Smads信號(hào)通路［20］。

3.2 中醫(yī)藥對(duì)TGF-β/Smads信號(hào)通路的影響

研究顯示，益氣除痰方可下調(diào)肺癌細(xì)胞MALAT-1的表達(dá)，降低TGF誘導(dǎo)的Smad2/3蛋白磷酸化，阻止肺癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［21］。潘一諾等［22］在探究黃芪建中湯對(duì)肺癌的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芪建中湯含藥血清能減少肺腺癌A549細(xì)胞株增殖，可能與其下調(diào)Smad3蛋白、上調(diào)smad7蛋白的機(jī)制有關(guān)。還有研究表明，清燥救肺湯可下調(diào)肺癌模型鼠肺組織中TGFβ1、Smad2等蛋白的表達(dá)，調(diào)控TGF-β1/Smad2等信號(hào)通路，阻止肺癌的增殖及轉(zhuǎn)移［23］。消巖湯在臨床上經(jīng)常用于肺癌的輔助治療，具有消腫散結(jié)、益氣等功效。有研究表明，消巖湯可下調(diào)p-Smad3、TGFβ、MMP-9等表達(dá)，進(jìn)而阻礙TGF-β/Smad3信號(hào)通路的傳導(dǎo)，阻斷非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移［24］。

灸法具有散寒通絡(luò)、扶正助陽(yáng)、祛濕等作用，研究顯示，利用培土生金法艾灸肺癌小鼠中府和足三里穴，結(jié)果提示，灸法與化療藥物可降低Lewis肺癌小鼠血清白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、TGF-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelical growth factor，VEGF）表達(dá)，進(jìn)而抑制肺癌的增殖［25］。

利用TGF-β/Smads信號(hào)通路治療肺癌已經(jīng)成為新手段。中藥及灸法、穴位埋線等通過(guò)干預(yù)TGF-β/Smads信號(hào)通路體現(xiàn)了治療的作用。此外，有研究證明TGF-β家族信號(hào)在腫瘤干細(xì)胞的維持和分化方面也起著非常重要的作用［26］。針對(duì)TGF-β信號(hào)通路的深入研究，將為肺癌的臨床治療提供新思路。

4 JAK/STAT3信號(hào)通路

4.1 JAK/STAT3信號(hào)通路的傳導(dǎo)及與肺癌的關(guān)系JAK/STAT3信號(hào)通路包括上游JAKs家族和下游STATs家族，上游包括TYK2、JAK1及JAK1-3可調(diào)控細(xì)胞因子，JAK2可以介導(dǎo)配體與受體結(jié)合，與肺癌的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系［27］。上游JAK與STAT蛋白結(jié)合，發(fā)生磷酸化，隨后多種細(xì)胞因子可通過(guò)激活后的STAT蛋白進(jìn)入細(xì)胞核。STAT3信號(hào)通路被激活后，可調(diào)控Bcl-2、P21基因的表達(dá)，從而影響肺癌細(xì)胞的凋亡和增殖，活化后的STAT3可引起細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）轉(zhuǎn)錄，使SOCS與JAKs、STATs磷酸化的位點(diǎn)結(jié)合，抑制JAK/STAT信號(hào)通路傳導(dǎo)［28］。

4.2 中藥對(duì)JAK/STAT3信號(hào)通路的影響研究顯示，番瀉苷可下調(diào)STAT3和ERK1/2的磷酸化水平，激活該信號(hào)通路，減輕荷瘤小鼠腫瘤質(zhì)量［29］。雷俊華等［30］通過(guò)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌NCI-H1975細(xì)胞的存活率及p-STAT3、Bcl-2、p-JAK2等蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮聯(lián)合順鉑可降低STAT3活性，阻止信號(hào)通路中JAK2和STAT3的磷酸化，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。李佳萍等［31］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)清燥救肺湯能上調(diào)Bax蛋白、下調(diào)Cyclin D1蛋白表達(dá)，抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路，抑制肺癌細(xì)胞增殖。史東萍等［32］在研究益氣活血解毒方的藥理作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，益氣活血解毒方抑制A549/DDP的增殖率與其濃度有關(guān)，在中藥干預(yù)48 h時(shí)抑制率最強(qiáng)，并研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，益氣活血解毒方可干預(yù)JAK2、STAT3蛋白及mRNA的表達(dá)，說(shuō)明其干預(yù)肺癌化療耐藥的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)JAK2-STAT3信號(hào)通路有關(guān)。

此外，張雪等［33］通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用麥粒灸“后三里”穴小鼠的生存率較對(duì)照組明顯提高，并發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能是下調(diào)小鼠血清中IL-6和STAT3的表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

目前，針對(duì)JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑魯索替尼、AG490等已應(yīng)用于臨床，但其作用機(jī)制仍未闡明，中醫(yī)藥的研究仍然較少，深入進(jìn)行中醫(yī)藥和JAK/STAT信號(hào)通路的相關(guān)研究，有助于更好地認(rèn)識(shí)肺癌，為開(kāi)發(fā)新藥治療肺癌提供依據(jù)。

5 NF-κB信號(hào)通路

5.1 NF-κB信號(hào)通路的傳導(dǎo)及與肺癌的關(guān)系

NF-κB信號(hào)通路可以在機(jī)體免疫反應(yīng)和細(xì)胞增殖、凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。NF-κB是細(xì)胞內(nèi)一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，被IkB激活后可釋放炎癥反應(yīng)介質(zhì)、增加炎性因子的表達(dá)，而炎性因子的表達(dá)又會(huì)使NF-κB信號(hào)通路出現(xiàn)持續(xù)性的激活，形成惡性循環(huán)，可使肺組織出現(xiàn)慢性炎癥，炎癥微環(huán)境可調(diào)控癌細(xì)胞的凋亡和增殖［34］。

5.2 中藥對(duì)NF-κB信號(hào)通路的影響蛇六谷，即魔芋，性寒，味辛，有小毒，有活血化瘀、化痰散結(jié)、消腫等功效，在浙滬地區(qū)被廣泛應(yīng)用于抑制腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)蛇六谷的主要成分魔芋葡甘露聚糖可下調(diào)荷Lewis肺癌小鼠脾細(xì)胞NF-κB的表達(dá)量，進(jìn)而達(dá)到減緩肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散的作用［35］。另有研究顯示穿心蓮的主要成分穿心蓮內(nèi)酯可抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，阻止非小細(xì)胞肺癌擴(kuò)散轉(zhuǎn)移［36］。孫蓓等［37］在探究虎杖苷對(duì)肺癌的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用虎杖苷48 h后，肺癌細(xì)胞的侵襲力明顯下降，NF-κB及LR3、CD44、p-AKT等蛋白TG活性明顯降低。說(shuō)明虎杖苷可通過(guò)ART/NF-κB信號(hào)通路抑制肺癌A549細(xì)胞擴(kuò)散。司海龍等［38］研究肺巖寧方對(duì)肺癌的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可下調(diào)NF-κB、MMP-2、MMP-9等的表達(dá)，阻礙小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移。

肺癌患者經(jīng)常有抑郁等負(fù)面情緒，這種情況下中醫(yī)運(yùn)用養(yǎng)肺解郁方來(lái)治療，在抗癌的同時(shí)給予理氣解郁的藥物，組成包括:南沙參、北沙參、黃芪、防風(fēng)、浙貝母、白術(shù)、蒼術(shù)、薏苡仁、石上柏、全蝎、郁金、玫瑰花、合歡皮等。余達(dá)等［39］在研究其作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)肺解郁方不僅可降低NF-κB和CREB蛋白的磷酸化，阻止腫瘤的生長(zhǎng)，還可上調(diào)CREB/BDNF的表達(dá)來(lái)改善非小細(xì)胞肺癌小鼠的抑郁行為。

NF-κB信號(hào)通路是非常經(jīng)典的信號(hào)通路，與其他信號(hào)通路多有交叉，西醫(yī)的拮抗劑難以準(zhǔn)確抑制其傳導(dǎo)，特異性較低。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)，將會(huì)是干預(yù)NF-κB信號(hào)通路的主要手段。

6 Notch信號(hào)通路

6.1 Notch信號(hào)通路的傳導(dǎo)及與肺癌的關(guān)系

Notch家族包括受體（Notch1、Notch2、Notch3、Notch4）、配體（DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1、Jagged2）和CSL-DNA結(jié)合蛋白［40］。CSL蛋白家族的復(fù)合物可使CSL轉(zhuǎn)錄激活，從而激活Notch信號(hào)通路［41］。Notch信號(hào)通路可控制癌細(xì)胞增殖和凋亡，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)［42］。

6.2 中藥對(duì)Notch信號(hào)通路的影響姜黃素是從姜黃科植物的根莖中提取的成分，可以抗炎、抗氧化及抗腫瘤。有研究顯示，姜黃素可以下調(diào)肺癌細(xì)胞中Notch1、Hes1蛋白表達(dá)，降低肺癌干細(xì)胞的增殖率［43］。王敏等［44］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鴉膽子苦醇可使細(xì)胞內(nèi)Nrf2、Notch1蛋白表達(dá)下調(diào)，調(diào)節(jié)Nrf2-Notch1信號(hào)軸，抑制A549、H460細(xì)胞的生長(zhǎng)。楊國(guó)良等［45］發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方可下調(diào)Notch1信號(hào)受體及配體表達(dá)，阻礙Notch信號(hào)通路的傳導(dǎo)，阻止腫瘤組織的生長(zhǎng)。

腫瘤化療常引起骨髓抑制，使療效降低。雙黃升白顆粒是徐振曄教授治療化療后骨髓抑制臨床用方，由淫羊藿、生黃芪、女貞子、天花粉、黃精、骨碎補(bǔ)6味中藥組成。王立芳等［46］在研究其機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，雙黃升白顆粒具有雙重作用，不僅可升高骨髓Notch信號(hào)通路中Notch1、Notch2、Notch3、CSL的表達(dá)，還可抑制其在腫瘤中相關(guān)蛋白表達(dá)。達(dá)到促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞增殖和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

目前已有Notch信號(hào)通路的抑制劑和靶向藥物，但Notch信號(hào)通路在腫瘤微環(huán)境中各部分關(guān)系呈網(wǎng)狀互相關(guān)聯(lián)，靶向藥物很難針對(duì)該通路中單一靶點(diǎn)進(jìn)行治療。中醫(yī)藥在干預(yù)Notch信號(hào)通路治療肺癌的方面研究較少，在中醫(yī)藥和Notch信號(hào)通路方面的研究應(yīng)更加全面揭示其內(nèi)在聯(lián)系，為肺癌的治療提供新的方案。

7 PI3K/AKT/m TOR信號(hào)通路

7.1 PI3K/AKT/m TOR信號(hào)通路的傳導(dǎo)及與肺癌的關(guān)系PI3K/Akt/mTOR通路在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，PI3K是一類異源性二聚體，其下游關(guān)鍵蛋白Akt被激活，可使底物發(fā)生磷酸化，進(jìn)而干預(yù)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Akt可磷酸化下游靶點(diǎn)mTOR，被活化的mTOR可調(diào)控其上游癌基因及抑癌基因的表達(dá)水平［47］。抑癌基因PTEN對(duì)PI3K/Akt/mTOR通路傳導(dǎo)具有抑制作用，若PTEN活性降低或缺失，則會(huì)使PI3K/Akt/mTOR通路異常激活，誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖［48］。

7.2 中醫(yī)藥對(duì)PI3K/AKT/m TOR信號(hào)通路的影響姜黃素是從姜黃科植物根莖中提取出的酚類物質(zhì)，已有研究證實(shí)其具有抗腫瘤的作用。李優(yōu)等［49］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用姜黃素可下調(diào)TGF-β1激活的AKT、mTOR蛋白磷酸化，而使用PI3K抑制劑和mTOR抑制劑的結(jié)果與姜黃素類似，說(shuō)明姜黃素可干預(yù)PI3K/AKT/mTOR通路影響肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。丁志丹等［50］在研究貝母素乙對(duì)肺癌的治療效果時(shí)，設(shè)置對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，貝母素乙組肺癌A549細(xì)胞p-PI3K/PI3K、p-mTOR/mTOR的蛋白表達(dá)明顯下調(diào)。張星星等［51］在探索芪玉三龍湯對(duì)肺癌的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，芪玉三龍湯可降低PIK3CA、Akt及mTOR基因的轉(zhuǎn)錄和p-Akt、p-mTOR、PDK1及p-PDK1蛋白表達(dá)，干預(yù)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，阻止肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

王琦［52］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹可以下調(diào)p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白的表達(dá)，升高LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)。證明八寶丹可以調(diào)控PI3K/AKT/mTOR通路從而干預(yù)肺腺癌A549細(xì)胞的自噬和生長(zhǎng)。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的研究是目前的熱點(diǎn)，在其介導(dǎo)的相關(guān)蛋白及小分子的研究中進(jìn)展頗大，中醫(yī)學(xué)者也可以將其作為靶點(diǎn)探索中醫(yī)藥治療肺癌的機(jī)制。

8 結(jié)語(yǔ)

肺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程非常復(fù)雜，是外界因素和機(jī)體內(nèi)部因素共同作用的結(jié)果，雖然目前對(duì)肺癌的機(jī)制尚未完全闡明，但已經(jīng)證實(shí)信號(hào)通路、免疫、細(xì)胞自噬等都在肺癌的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)藥是我國(guó)五千年歷史文化的結(jié)晶?，F(xiàn)代探索中醫(yī)藥的治療作用已經(jīng)進(jìn)入微觀水平，探討中醫(yī)藥干預(yù)信號(hào)通路治療肺癌的研究越來(lái)越多。本文介紹了MAPK（ERKs、JNK、p38MAPK）信號(hào)通路、Wnt/βcatenin信號(hào)通路、TGF-β/Smads信號(hào)通路等作用機(jī)制及中醫(yī)藥對(duì)該信號(hào)通路的影響。此外，Hippo信號(hào)通路及Hedgehog信號(hào)通路在肺癌的發(fā)生發(fā)展中同樣起到重要作用［53-54］。但現(xiàn)階段，有關(guān)中醫(yī)藥調(diào)控Hippo信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路的研究較少，這也是今后中醫(yī)藥治療肺癌研究的方向。但中醫(yī)藥研究也有不足之處:①中藥的產(chǎn)地、炮制方法及用量等都影響著疾病的治療效果，在細(xì)胞分子水平作用亦會(huì)有差別；②運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究去解釋西醫(yī)生物學(xué)的機(jī)制，難以直接轉(zhuǎn)入臨床，臨床療效證據(jù)不足；③實(shí)驗(yàn)研究多以小樣本為主，樣本量小，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；④中醫(yī)藥對(duì)于細(xì)胞分子機(jī)制的研究仍相對(duì)薄弱，需要進(jìn)一步深入研究。未來(lái)，中醫(yī)研究可運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法，結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)思想，從多角度、多層次深入研究中醫(yī)藥治療肺癌的作用機(jī)制，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的作用。