角膜塑形鏡控制近視進(jìn)展的研究現(xiàn)狀

褚夢琪 趙瑩瑩 吳志毅 倪海龍 魚音慧

作者單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心，杭州 310010

流行病學(xué)調(diào)查顯示，近幾十年來近視的發(fā)病率越來越高，發(fā)病年齡也越來越小[1]?，F(xiàn)有的關(guān)于近視發(fā)展機(jī)制的各種假說中，仍未有一種理論能夠完全解釋近視的病因，在這之中認(rèn)同度最高的理論是光學(xué)離焦學(xué)說。遠(yuǎn)視性光學(xué)離焦的存在，被認(rèn)為是近視發(fā)生和發(fā)展的潛在因素之一[2-3]。另外近2年來，周翔天等[4]提出近視患者眼軸的不適當(dāng)增長是因細(xì)胞外基質(zhì)重塑導(dǎo)致的鞏膜強(qiáng)度和厚度下降所致，其研究表明鞏膜缺氧在近視發(fā)展中起了重要作用，故提出可以通過改善鞏膜缺氧來控制近視的新治療理念。Mariana等[5]提出在后眼球筋膜鞘囊下注射1 種以丙烯酸透明質(zhì)酸等為原料合成的水凝膠，可以有效減緩眼軸增長，并且對眼部健康無不良影響，故該研究者們提出了通過后眼球筋膜鞘囊下注射水凝膠植入物，以此控制近視進(jìn)展的新理念。但現(xiàn)階段，臨床上控制近視進(jìn)展的方式主要還是單焦框架眼鏡[6]、雙光鏡或漸進(jìn)多焦點(diǎn)鏡[7，8]、多焦接觸鏡[9]、周邊近視性離焦鏡[6，8]、低濃度阿托品眼藥水[10，11]、角膜塑形鏡（Orthokeratology，OK鏡）[12，13]等。周邊近視性離焦鏡是近2年來出現(xiàn)的新方式，初步報道控制近視度數(shù)增長的效果達(dá)59%，控制眼軸變長的效果達(dá)60%[6]，但仍需要更大樣本量、更多的研究來進(jìn)一步證實。現(xiàn)已有較多研究證實了低濃度阿托品眼藥水在控制青少年近視進(jìn)展方面的有效性，但停藥后的反彈效應(yīng)和長期使用的安全性仍需進(jìn)一步的研究，目前，該藥在我國尚未獲批上市。角膜塑形鏡因其不僅能有效的控制近視進(jìn)展，而且還能使患者在白天擁有良好的裸眼視力，已成為臨床上控制近視的一大熱點(diǎn)，并被大眾廣為接受。

1 近視的流行病學(xué)調(diào)查

1.1 近視患病率

近幾十年來，各地區(qū)的近視和高度近視患病率一直在增加，美國的近視患病率由1971 ─1972 年的25%上升至2008 ─2013 年的41.9%[14]，歐洲的近視患病率由1983─1987年的13.8%上升至2013─2017年的24.4%[15]、澳大利亞12～13歲兒童的近視患病率由2004─2005的4.4%升至2009─2011年的8.6%[16]，許多東亞國家近視率也增長迅速[17-18]。Emi等[18]報告在日本人群中，在2005 年至2017年中，近視的患病率由37.7%升至45.8%，高度近視則由5.8%升至9.5%。在以全世界人口為基礎(chǔ)的研究中，兒童近視的患病率在1.2%到42.4%之間，差異顯著，這與年齡、種族和近視的定義不同而息息相關(guān)[19]。在中國兒童中，近視患病率的上升趨勢始于7 歲左右，并在整個年齡段呈指數(shù)級增長[20]。中國東部奉化市進(jìn)行的1項為期15年的人口調(diào)查顯示高中生近視和高度近視的患病率日益增加[17]。2001年至2015年，總體近視患病率由79.5%上升至87.7%，中度近視、高度近視均顯著上升，而低度近視患病率則從32.7%下降到24.4%，表明中高度近視患病率的增加是近視患病率上升的主要原因。另外，Pan等[21]從2016年開始，在中國農(nóng)村地區(qū)開展了1項包括2432名一年級學(xué)生和2 346名七年級學(xué)生的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示一年級學(xué)生的近視和高度近視患病率僅為2.4%與0.1%，在七年級學(xué)生中，近視和高度近視的患病率分別為29.4%與0.4%。另一項在中國廣州完成的觀察性隊列研究[22]顯示一年級學(xué)生近視患病率為12.0%，七年級學(xué)生近視患病率為67.4%。這2項研究的主體均是同時期的中國學(xué)齡期兒童，從理論上講，中國兒童基因構(gòu)成的差異不會造成城鄉(xiāng)之間如此明顯的差異，可能是不同的環(huán)境暴露導(dǎo)致了這種差異。第一，農(nóng)村地區(qū)學(xué)生的學(xué)業(yè)壓力相對來說低于城市學(xué)生，近距離用眼的時間會相對較少，而戶外活動的時間會相對更多；第二，隨著城市的快速發(fā)展，城市學(xué)生接觸電子產(chǎn)品，將電子產(chǎn)品應(yīng)用于學(xué)業(yè)的時間更多。因此，近距離用眼時間長、戶外運(yùn)動時間少、電子產(chǎn)品使用多等可能是引起近視患病率上升的重要因素。

1.2 兒童近視始發(fā)年齡

針對近視的發(fā)病年齡，Chua等[23]研究發(fā)現(xiàn)，兒童近視發(fā)病年齡越小，其患嚴(yán)重近視性屈光不正的可能性就越大，說明發(fā)生近視的初始年齡在近視發(fā)展中起著重要作用。根據(jù)不同地區(qū)的文獻(xiàn)報告，不同地區(qū)的兒童近視發(fā)病年齡存在差異。在美國6 歲以下兒童近視患病率相對較低，非西班牙裔白人僅為1.2%，西班牙裔為3.7%，亞洲人為4%[24]。Sara等[25]調(diào)查發(fā)現(xiàn)21世紀(jì)初期的英國白人兒童中6～7歲的兒童近視患病率為1.9%，雖明顯低于亞洲國家該年齡段的近視患病率，但是相較于50年前Sorsby等[26]對英國白人兒童的調(diào)查結(jié)果而言，該年齡段兒童近視患病率已大幅增加。同為21 世紀(jì)初期，東亞地區(qū)6 歲兒童的近視患病率分別為新加坡6.4%[27]，中國香港18.3%[28]和韓國20.4%[29]，這些區(qū)域6歲兒童的近視患病率已達(dá)較高水平，提示東亞地區(qū)兒童的近視發(fā)病年齡可能更小，6歲的年齡分界可能需要進(jìn)行調(diào)整。在東亞地區(qū)的家庭中，兒童入學(xué)較早，并且教育制度相對嚴(yán)格，這使得他們更早的開始了較多時間的近距離用眼，而減少了戶外活動的時間，這可能是導(dǎo)致其近視發(fā)病年齡提前的重要原因。

1.3 近視的危害

目前全球近視患病率約為28.3%，預(yù)計到2050 年，近視患者將達(dá)48億人，約占世界總?cè)丝诘?/2；高度近視也將近10億人，占世界總?cè)丝诘?/10[30]。我國形勢亦不容樂觀，已成為近視高發(fā)地區(qū)，青少年近視患病率也呈上升趨勢。近視眼不是單純的屈光不正，它往往伴隨著眼軸增長、眼球擴(kuò)大以及鞏膜變薄等一系列的病理性改變[31]。高度近視還易引起視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、青光眼、后鞏膜葡萄腫、近視性黃斑病變等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重者可致盲[32，33]。除此之外，近視患者的生活質(zhì)量也會有一定程度的下降，并且驗配眼鏡、屈光手術(shù)、并發(fā)癥的治療等方面也會對患者和社會造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 角膜塑形鏡在近視控制中的應(yīng)用

近年來在青少年近視控制的研究中，角膜塑形鏡被認(rèn)為是控制青少年近視增長的最有效方法之一[34]，它是一種根據(jù)人眼角膜形態(tài)特殊設(shè)計的高透氧性硬性角膜接觸鏡。采用特殊的反幾何設(shè)計以及獨(dú)特的夜間配戴方式[35]，通過中央部平坦的基弧對角膜產(chǎn)生機(jī)械壓力，中周部較陡的反轉(zhuǎn)弧產(chǎn)生負(fù)壓吸引作用，使角膜形態(tài)發(fā)生合理的重新塑形，暫時性有效地降低患者近視度數(shù)，使得配戴者能夠在白天擁有良好的裸眼視力，并且在反轉(zhuǎn)弧區(qū)形成了周邊近視性離焦，進(jìn)而減緩眼軸的增長，控制近視的進(jìn)展。

2.1 角膜塑型鏡控制近視進(jìn)展的有效性及影響因素

目前運(yùn)用角膜塑形鏡控制青少年近視進(jìn)展的有效性已得到廣泛認(rèn)可。Cho等[36]研究發(fā)現(xiàn)角膜塑型鏡組（試驗組）兒童眼軸平均增長（0.36±0.24）mm，單焦框架鏡組（對照組）兒童眼軸平均增長（0.63±0.26）mm，試驗組較對照組眼軸增長減少43%。He等[37]和Lyu等[38]的研究也得到了相似結(jié)果，相對于配戴單焦框架鏡或者單焦角膜接觸鏡的對照組，角膜塑形鏡組的眼軸增長減少了32%～57%。這些研究的結(jié)果都充分驗證了角膜塑形鏡控制近視進(jìn)展的有效性。

日本的1項研究[39]報道了患者配戴角膜塑形鏡后5年的眼軸增長情況，結(jié)果顯示角膜塑形鏡組5年內(nèi)眼軸長度增加0.99 mm，明顯低于對照組的1.41 mm，進(jìn)一步分析得出角膜塑形鏡的治療效果在第1 年更大，眼軸增長減少量從第1年的50%下降至第5年的30%。2組間的眼軸增長速度在第1年、第2年和第3年差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但在剩下的2年內(nèi)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，得出該項結(jié)果的原因可能有多個方面：其一可能是因為在隨訪后期患者本身的年齡增大，眼軸增長速度自然減慢，故而在最后2年，2組間的差異并不顯著；其二也可能是因為角膜塑形鏡控制近視的增長，在長期的控制效果上出現(xiàn)了一個平臺期；其三還存在個體差異性、隨機(jī)誤差等原因，這需要后期更多的研究加以論證。

Zhu等[40]對比了角膜塑形鏡組與單焦框架鏡組控制近視進(jìn)展的有效性，發(fā)現(xiàn)前者能有效減緩兒童近視的進(jìn)展，在第1 年和第2 年的隨訪期間，其眼軸增長減少量分別為59%和50%。這項研究不僅包含了中低度近視的患者，還包含了高度近視（-6.00～-10.00 D）的兒童（高度近視患者角膜塑形鏡均為部分矯正，其中-6.00 D由角膜塑形鏡夜間矯正，殘余的近視度數(shù)由白天配戴框架鏡矯正），結(jié)果顯示低度近視、中度近視和高度近視組的眼軸增長減緩率分別為49%、59%和46%，表明角膜塑形鏡對低、中、高度近視兒童的近視控制效果相當(dāng)。Yu等[41]也得出了類似結(jié)果，其研究對象為屈光參差的兒童，一眼為中度近視，另一眼為高度近視，均配戴角膜塑形鏡。1年隨訪期結(jié)束后，結(jié)果顯示雙眼均有良好的近視防控效果。因此，在臨床工作中，對于高度近視的患者，在充分評估安全性的情況下，可以選擇角膜塑形鏡部分矯正聯(lián)合白天配戴低度框架鏡的治療方案來控制近視的進(jìn)展。

Chen等[42]對52名中國兒童進(jìn)行了瞳孔大小對眼軸增長影響的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在角膜塑形鏡組，瞳孔直徑大于平均值的患者眼軸增長更慢；在單焦框架鏡組，瞳孔大小對眼軸增長沒有顯著影響。角膜塑形鏡是通過在反轉(zhuǎn)弧區(qū)形成了周邊近視性離焦，從而減緩眼軸增長，控制近視進(jìn)展。那么，瞳孔大小在其中可能產(chǎn)生了作用，因為更多的周邊光線能通過較大的瞳孔進(jìn)入眼內(nèi)進(jìn)而產(chǎn)生更多的近視性離焦，因而瞳孔直徑大的角膜塑形鏡使用者，近視控制的效果會更好。符愛存等[43]分析了角膜塑形鏡組與單焦框架鏡組間的性別、年齡、基礎(chǔ)眼軸長度等各參數(shù)對眼軸增長量的影響，發(fā)現(xiàn)女性、年齡越小、近視發(fā)生越早、基礎(chǔ)近視度數(shù)越高、入選研究前2年每年增加的近視度數(shù)越大、角膜散光越大、瞳孔直徑越大和基礎(chǔ)眼軸越長的近視患者配戴角膜塑形鏡的效果較框架鏡好。該研究納入的樣本量較大，納入指標(biāo)也較多，比較全面的考慮了影響近視進(jìn)展的眾多因素，但是也忽略了指標(biāo)之間可能存在的相互影響，因此后續(xù)對此結(jié)論將進(jìn)行進(jìn)一步研究驗證。

2.2 停戴角膜塑形鏡后的后續(xù)發(fā)展

雖然已有眾多研究證實角膜塑形鏡能有效控制近視的進(jìn)展，但少有研究評估角膜塑形鏡治療期結(jié)束后是否會出現(xiàn)退行或反彈效應(yīng)。Cho等[44]招募了ROMIO[36]和TO-SEE[45]近視防控研究中已進(jìn)行了2 年角膜塑形鏡控制近視的受試者，平均年齡為11歲。角膜塑形鏡組受試者分為OKc組（在研究期間，受試者繼續(xù)配戴角膜塑形鏡）與OKd組（該組患者經(jīng)歷2 個階段，第1 階段為受試者停止配戴角膜塑形鏡7個月，戴上單焦框架眼鏡，第2階段為之后再繼續(xù)配戴7個月的角膜塑形鏡）。從最初的近視控制研究開始，配戴單焦框架鏡的對照組繼續(xù)戴眼鏡作為對照，使用IOL Master在預(yù)定隨訪時間內(nèi)測量眼軸長度，結(jié)果顯示，OKd受試者在第1階段眼軸增長顯著加快，在第2階段恢復(fù)配戴角膜塑形鏡之后，眼軸增長速度與OKc組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因而，在配戴了角膜塑形鏡之后再停戴，可能會出現(xiàn)眼軸增長加快的現(xiàn)象。與之不同的是，楊麗娜等[46]研究發(fā)現(xiàn)，平均年齡為13歲的141例患者在長期配戴角膜塑形鏡后，停戴3個月及以上均未見近視度數(shù)有明顯增長。得出以上2 種不同的結(jié)論，可能是因為2組研究中患者停戴角膜塑形鏡的年齡不同，當(dāng)患者年齡較大時停戴，近視進(jìn)展快速期已過，停戴角膜塑形鏡后近視進(jìn)展仍處于比較平穩(wěn)的狀態(tài)，所以在停戴角膜塑形鏡后患者近視度數(shù)未有明顯增長；當(dāng)然也可能有個體差異的存在，后續(xù)需要更多研究進(jìn)行進(jìn)一步論證。另外，COMET研究組調(diào)查發(fā)現(xiàn)[47]，兒童進(jìn)入近視穩(wěn)定期的平均年齡為15.61歲，近視穩(wěn)定期的平均度數(shù)為-4.87 D。種族與進(jìn)入近視穩(wěn)定期的年齡相關(guān)，性別及父母中近視的人數(shù)與穩(wěn)定期年齡無關(guān)，而穩(wěn)定期近視程度相關(guān)的因素為種族與父母中近視的人數(shù)，父母均為近視患者的兒童要比父母均不是近視患者的兒童在穩(wěn)定期近視程度要高，數(shù)值約為-1.00 D。由此可見，在臨床上，對于應(yīng)用角膜塑形鏡控制近視進(jìn)展的兒童，在16周歲時可以考慮停戴角膜塑形鏡，因為該年齡段已進(jìn)入近視穩(wěn)定期，而對于父母雙方均近視的兒童，進(jìn)入近視穩(wěn)定期的近視程度更深，故可以盡早進(jìn)行近視進(jìn)展防控，比如配戴角膜塑形鏡、應(yīng)用周邊近視性離焦鏡等，但是該結(jié)論仍需更多多中心、前瞻性的研究來進(jìn)一步論證，以期可以更好地指導(dǎo)臨床工作。

2.3 角膜塑形鏡的安全性

所有的治療都有風(fēng)險，尤其是操作不當(dāng)時，角膜塑形鏡也不例外。在配戴角膜塑形鏡的過程當(dāng)中，可能會遇到的不良反應(yīng)包括角膜染色、角膜上皮糜爛、結(jié)膜充血以及乳頭狀結(jié)膜炎等[48]，但值得高興的是這些小問題均能得到滿意的解決，并且對視力沒有任何影響。Hu等[49]指出角膜塑形鏡治療兒童近視是安全的，影響安全的危險因素包含年齡、近視屈光程度、過敏性結(jié)膜炎病史，其中高度近視是嚴(yán)重不良事件的危險因素。Liu和Xie[50]在回顧170篇論文的基礎(chǔ)上對角膜塑形鏡的安全性進(jìn)行了評估，作者得出結(jié)論：如果患者的依從性良好，角膜塑形鏡治療是安全的，其中還詳細(xì)提到，角膜塑形鏡最嚴(yán)重的并發(fā)癥是微生物性角膜炎，可導(dǎo)致永久性失明，其通常與操作不當(dāng)、不遵守護(hù)理程序有關(guān)。微生物性角膜炎可導(dǎo)致永久性的角膜瘢痕，該瘢痕通常位于角膜中心位置，通常需要數(shù)周至數(shù)月的時間治療；其中大約有10%的病例需要手術(shù)治療。因此，當(dāng)臨床醫(yī)師向家長建議控制近視進(jìn)展的治療方案時，應(yīng)注意告知角膜塑形鏡如使用不當(dāng)會具有導(dǎo)致感染性角膜炎、角膜瘢痕和不可逆性視力喪失的風(fēng)險。其次，在驗配角膜塑形鏡時，要嚴(yán)格遵守臨床實踐指南[51]，指導(dǎo)患兒和患兒家屬配戴角膜塑形鏡時要做好正確的宣教，制定嚴(yán)格的隨訪計劃等，以期將并發(fā)癥和其他相關(guān)問題降至最低。

綜上所述，角膜塑形鏡在控制近視進(jìn)展方面發(fā)揮了重要作用，其有效性和安全性也得到了臨床驗證，而有關(guān)角膜塑形鏡控制近視進(jìn)展的影響因素仍需進(jìn)一步研究，可提高角膜塑形鏡的可預(yù)測性、更好地發(fā)揮其控制近視進(jìn)展的作用。此外，停止配戴角膜塑形鏡后近視的后續(xù)進(jìn)展和是否會出現(xiàn)反彈效應(yīng)仍需要繼續(xù)觀察與探討。未來的研究可以進(jìn)一步拓展到：①對比評估角膜塑形鏡與低劑量阿托品治療近視進(jìn)展的有效性差異；②角膜塑形鏡控制近視進(jìn)展的機(jī)制研究，對于更好地控制近視有重要意義。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明褚夢琪：收集查閱分析文獻(xiàn)，參與選題，進(jìn)行文章撰寫。趙瑩瑩：修改論文及技術(shù)性指導(dǎo)，文章審閱。吳志毅：技術(shù)性指導(dǎo)，文章審閱。倪海龍：進(jìn)行選題，文章內(nèi)容審閱及修改，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改、審校。魚音慧：技術(shù)性指導(dǎo)，文章審閱