基于“異病同治”理論探討恒古骨傷愈合劑在4種骨傷科疾病治療中的應(yīng)用

王景霞，陳衛(wèi)衡，陳紹紅，王承德，童培建，孫建寧，楊少鋒，高學敏

(1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；3.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006；4.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

“異病同治”是指不同的疾病，在其發(fā)展過程中，由于出現(xiàn)了相同的病機，而采用同一方法治療的法則。中醫(yī)治病不是著眼于“病”的異同，而是重在“證”的區(qū)別，即“證同治亦同，證異治亦異”?！爱惒⊥巍笔侵嗅t(yī)學辨證論治體系的重要內(nèi)容，也是中醫(yī)最基本的治療原則之一，其源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，發(fā)揚于《傷寒論》和《金匱要略》，并在后世的臨床應(yīng)用中發(fā)揮了重要的指導作用。恒古骨傷愈合劑是現(xiàn)代中醫(yī)臨床“異病同治”的一種代表性藥物。恒古骨傷愈合劑是在總結(jié)云南元陽彝族600年古方用藥的經(jīng)驗基礎(chǔ)上研制而成的骨病用藥，收載于2020年版《中華人民共和國藥典·一部》，方由三七、紅花、人參、黃芪、杜仲、鱉甲、鉆地風、洋金花、陳皮組成，用于治療骨折、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥等。本文總結(jié)了中醫(yī)對4種骨傷疾病發(fā)病機理的認識，分析了恒古骨傷愈合劑的方解，梳理了恒古骨傷愈合劑治療4種骨傷疾病的藥理機制，并概述了恒古骨傷愈合劑的臨床運用，以期揭示恒古骨傷愈合劑能“一藥多用”和“異病同治”的科學內(nèi)涵，充分發(fā)揮其在治療骨傷科疾病中的應(yīng)用價值。

1 中醫(yī)對4種骨傷疾病發(fā)病機理的認識

中醫(yī)文獻中無新鮮骨折與陳舊骨折之分，統(tǒng)稱為骨折。中醫(yī)在骨折的復位、固定、藥物治療等方面，積累了豐富的經(jīng)驗。中醫(yī)文獻中也沒有股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥等病名的記載。根據(jù)其發(fā)病部位、臨床癥狀等，股骨頭壞死屬中醫(yī)“骨蝕”范疇，骨關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“骨痹”范疇，腰椎間盤突出癥屬中醫(yī)“腰腿痛”范疇。

雖然現(xiàn)代醫(yī)學認為骨折、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎和腰椎間盤突出癥這4種疾病的發(fā)病原因各不相同，但中醫(yī)學認為其發(fā)病原因有相似之處。骨折的病因有外因和內(nèi)因兩大類，外力傷害最為重要，骨折后瘀血阻滯經(jīng)脈，正如《諸病源候論》所言“若因墜落損傷，即血行失度，隨傷損之處停積”，《醫(yī)宗金鑒·正骨心法要旨》所言“凡跌打損傷、墜墮之證，惡血留內(nèi)”。骨折的主要內(nèi)因與年老體弱、肝腎虧虛、骨脆易折有關(guān)。中醫(yī)學認為股骨頭壞死的主要病因為先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，損及肝腎，或外力創(chuàng)傷，或感受風寒濕邪，造成血脈閉阻，筋骨失養(yǎng)，導致股骨頭血供受損或中斷，股骨頭失養(yǎng)。中醫(yī)學認為骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與年老肝腎不足、長期慢性勞損、外感風寒濕邪密切相關(guān)，如《素問·五臟生成篇》記載：“骨痹不已，復感于邪，內(nèi)舍于腎?！敝嗅t(yī)學認為腰椎間盤突出癥與腎關(guān)系密切，腰為腎之府，風寒濕邪侵襲、勞累過度、跌撲損傷、體虛腎虧均可引發(fā)腰痛，如《雜病源流犀燭·腰臍病源流》指出：“腰痛，精氣虛而邪客病也?！I虛其本也，風寒濕熱痰飲，氣滯血瘀閃挫其標也?！?/p>

綜上所述，中醫(yī)學認為骨折、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎和腰椎間盤突出癥這4種疾病的發(fā)病機理有相似之處，是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果，外因主要以跌撲閃挫多見，血溢脈外，瘀血阻滯，引起腫脹疼痛。風寒濕邪閉阻經(jīng)脈，閉塞不通，也可引起腫脹、疼痛。內(nèi)因多為先天不足、后天失養(yǎng)、飲食勞倦所致精血虧虛、氣血不足、筋骨失養(yǎng)。這些病因會影響骨折的愈合、股骨頭的血行恢復、腰椎間盤突出癥狀的緩解以及骨關(guān)節(jié)營養(yǎng)的改善。由于上述4種疾病的病因病機基本相同，且具有共同的證候?qū)傩?，所以可以采用相同的治療方法，即中醫(yī)學“異病同治”“同證同治”之理。針對這4種疾病的病因病機，中醫(yī)學認為可采用活血行氣、祛風散寒、除濕蠲痹之法以祛邪，使經(jīng)脈筋骨血行通暢；并可采用補益氣血、滋補肝腎、強筋壯骨之法以扶正，使經(jīng)脈筋骨營養(yǎng)充足，共同恢復經(jīng)脈筋骨的正常功能。

2 恒古骨傷愈合劑的方解

恒古骨傷愈合劑以三七、紅花為君藥。三七味甘、苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)?！侗静菥V目》載三七“止血散血，定痛”，《醫(yī)學衷中參西錄》言其“化瘀血不傷新血，允為理血妙品……若跌打損傷，內(nèi)連臟腑經(jīng)絡(luò)作疼痛者，外敷、內(nèi)服奏效尤捷”。三七入血分，功善止血，且化瘀生新，止血不留瘀，又能活血化瘀、消腫定痛，是治療外傷出血、跌打損傷、筋斷骨折、瘀血閉阻、經(jīng)脈不通所致血瘀腫痛的佳品。紅花味辛，性溫，歸心、肝經(jīng)?！侗静菥V目》謂其“活血潤燥，止痛散腫，通經(jīng)”，《本草經(jīng)疏》言其“為肝經(jīng)血分藥也。入酒良，乃行血之要藥”。紅花善于通利血脈、消腫止痛，為治療跌打閃挫、筋骨損傷、瘀血腫痛及風寒濕邪閉阻經(jīng)脈而致關(guān)節(jié)痹痛的要藥。二者合用協(xié)同增效，共同達到活血化瘀、通利血脈、散結(jié)生新、消腫止痛的目的。

該方以人參、黃芪、杜仲、鱉甲為臣藥。人參甘、微苦，微溫，歸脾、肺、心、腎經(jīng)?！侗静輦湟份d其“大補元氣”，《本草經(jīng)疏》言其“血不自行，氣壯則行，故通血脈”。人參健脾氣、益腎氣，能大補元氣、補氣生血、補腎填精，為治療氣血不足、精血虧虛、筋骨失養(yǎng)的要藥。氣為血帥，氣虛則行血無力。人參能益氣行滯，又是治療氣虛血瘀、經(jīng)脈閉阻的良藥。黃芪甘，微溫，歸脾、肺經(jīng)?！度杖A子本草》謂其“助氣，壯筋骨，長肉，補血”，《本草逢原》曰其“通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)”，《本草思辨錄》言其“惟補虛通痹，則耆之專司”。黃芪既能健脾益氣、補氣生血，以營養(yǎng)四肢百骸，壯筋骨；又能益氣行滯，活血化瘀，通行經(jīng)脈。人參、黃芪合用，通補結(jié)合，以補為主，可輔助君藥益氣活血、益氣行滯，共為臣藥。杜仲甘溫，入肝腎經(jīng)，能補肝益腎，腎充則骨強，肝充則筋健，以強筋壯骨，是治療肝腎不足、筋骨失養(yǎng)、腰膝痹痛的要藥。鱉甲咸寒，為血肉有情之品，入肝、腎經(jīng)，能滋補肝腎、榮養(yǎng)筋骨；咸以軟堅，善入血分，又能通利血脈、軟堅散結(jié)。杜仲、鱉甲合用，既能輔助君藥增強滋養(yǎng)肝腎、補益精血、強筋壯骨的功效，以治其本；又能祛瘀血、通經(jīng)脈、散瘀結(jié)、止痹痛，以治其標。

該方以鉆地風、洋金花為佐藥，以陳皮為佐使藥。鉆地風具有舒筋活絡(luò)、祛風活血的功效。洋金花辛溫有毒，具有良好的麻醉止痛作用。二者合用，佐助君藥增強祛風除濕、通經(jīng)活絡(luò)、麻醉止痛的功效。陳皮辛香走竄，溫通苦燥，具有理氣健脾、燥濕化痰的功效?！侗静輦湟份d“凡補藥澀藥，必佐陳皮以利氣”。陳皮與人參、黃芪、鱉甲、杜仲等滋補藥同用，令其補而不滯；與三七、紅花、鉆地風、洋金花等活血化瘀、祛風除濕、散結(jié)消腫之品合用，兼有理氣化痰通絡(luò)和調(diào)和諸藥的功效。

諸藥合用，既能活血化瘀、散結(jié)生新，又能滋補肝腎、榮養(yǎng)筋骨，謹守上述4種骨傷疾病的共同病機——“瘀血阻絡(luò)，筋骨失養(yǎng)”，方證對應(yīng)，體現(xiàn)了扶正祛邪、標本兼顧的治療原則和通補結(jié)合、寓消于補的組方特色。緩解疼痛也是治療上述4種骨傷疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。方中三七、紅花不僅能活血化瘀、散結(jié)生新，還具有活血止痛、消腫止痛的功效，輔以洋金花麻醉止痛，能很好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛的功效。這就是恒古骨傷愈合劑“一藥多用”的機理所在，是中醫(yī)學“異病同治”“同證同治”“辨證用藥”的特色所在。

3 恒古骨傷愈合劑治療4種骨傷疾病的藥理機制

3.1 治療骨折的藥理機制恒古骨傷愈合劑可提高骨折兔骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-2、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor beta1，TGF)-β1、血小板衍生因子、堿性成纖維細胞生長因子的水平，而以上因子水平的提高有利于骨折愈合；促進骨內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、核心結(jié)合因子α1(core binding factor alpha 1，CBFα1)和BMP-2基因表達；增強骨細胞活力，抑制破骨細胞凋亡，促進骨修復[1]。恒古骨傷愈合劑可以使骨折兔血清中抑制骨形成的Dickkopf-1蛋白的水平降低[2]；能夠引起骨質(zhì)疏松性骨折樹鼩雌二醇和骨代謝指標的變化[3]；可提高骨質(zhì)疏松性骨折樹鼩的免疫力[4]；通過激活TGF-β/BMP-7信號通路，有效抑制骨吸收和促進骨形成，從而改善骨質(zhì)疏松癥[5]；可提高去勢雌性大鼠的全身骨密度，延緩骨量的丟失，減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生[6]；通過激活TGF-β/Smad 信號通路，促進成骨細胞增殖，從而達到治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的效果[7]；可以增加新西蘭白兔腰椎的骨密度和血清磷含量，改善腰椎的機械性能(包括最大載荷、剛度和能量吸收能力)及其骨微結(jié)構(gòu)[8]。

3.2 治療股骨頭壞死的藥理機制趙宏斌等[9-11]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量大腸桿菌內(nèi)毒素加甲基強的松龍制作的兔股骨頭壞死模型中股骨頭內(nèi)BMP-2、CBFα1和VEGF基因的表達受抑制，而恒古骨傷愈合劑可促進壞死股骨頭內(nèi)源性BMP-2、CBFα1和VEGF基因的表達。胡敏等[12-13]研究表明，恒古骨傷愈合劑可有效促進早期激素性股骨頭壞死兔模型壞死股骨頭的修復，減輕骨細胞受損程度，提高骨小梁密度，降低空骨陷窩比率，減少骨壞死面積和髓腔內(nèi)脂肪細胞數(shù)量以及骨細胞變性、骨髓腔出血和狹窄程度等。

3.3 治療骨關(guān)節(jié)炎的藥理機制骨關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)軟骨損害為特征，與骨內(nèi)壓增高、軟骨細胞凋亡、炎性因子升高、金屬蛋白酶升高等密切相關(guān)[14]。骨內(nèi)壓增高時，血液動力學發(fā)生改變，營養(yǎng)軟骨的血管血流量減少，軟骨養(yǎng)分喪失，繼而引起軟骨的降解[14]。白細胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF)-α、環(huán)氧化酶-2、核因子-κB、前列腺素E2、一氧化氮等炎性因子通過刺激膝關(guān)節(jié)周圍軟組織，可以加快關(guān)節(jié)軟骨退變的速度和炎癥的生成，使膝關(guān)節(jié)功能活動發(fā)生障礙，而慢性無菌性炎癥難以做到完全清除，最終使膝關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)反復疼痛和活動功能障礙[15]。恒古骨傷愈合劑能改善微循環(huán)，降低血清、滑膜和軟骨組織中的炎性因子，保護軟骨細胞和維護軟骨的完整性，延緩軟骨內(nèi)膠原的破壞[16]。

3.4 治療腰椎間盤突出癥的藥理機制在椎間盤突出癥的病變過程中，神經(jīng)根微循環(huán)障礙、局部功能性缺血、炎性化學性刺激和髓核組織暴露造成的局部自身免疫反應(yīng)，均可導致疼痛的發(fā)生[17]。臨床上單純通過切除腰椎間盤來解除椎間盤突出壓迫并不能有效緩解疼痛，反而采用消除水腫或抗炎止痛的方法能有效緩解癥狀，說明在腰椎間盤突出的進展中，炎性因子起著重要作用，而恒古骨傷愈合劑能有效降低炎性因子TNF-α、IL-1β的水平[18]。恒古骨傷愈合劑還能改善微循環(huán)，提高毛細血管壁通透性，修復組織、神經(jīng)根的損傷，減少炎性物質(zhì)釋放，從而緩解肌肉痙攣和減輕腰腿疼痛[19]。

綜上可知，恒古骨傷愈合劑可促進骨分化、抑制骨吸收，改善血液微循環(huán)，促進骨重建，減少炎性物質(zhì)釋放[15]，這是其治療骨折、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥這4種疾病的共同藥理作用機制。

4 恒古骨傷愈合劑的臨床應(yīng)用

4.1 治療骨折恒古骨傷愈合劑可用于治療脛骨中下段骨折[20]、肋骨骨折[21]、橈骨遠端粉碎性骨折及關(guān)節(jié)內(nèi)骨折[22]、股骨干骨折[23]、骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折[24]、脛骨骨折晚期并發(fā)骨不連[25]等。脛骨骨折、橈骨粉碎性骨折及關(guān)節(jié)內(nèi)骨折、股骨干骨折等多為外力損傷所致，骨折多不穩(wěn)定，手術(shù)固定為其主要治療方法，但是術(shù)后易發(fā)生患肢腫脹、骨折延遲愈合或不愈合、骨不連等，所以對于此類骨折常采用手術(shù)聯(lián)合中醫(yī)綜合療法治療。瘀血是骨折的主要病理產(chǎn)物，貫穿于骨折的整個過程，去留與否直接影響骨折愈合。骨折斷端由于瘀血阻滯，血液循環(huán)不好，骨痂形成過少，成骨作用差，從而導致骨折愈合較慢或不愈合。正如清代陳士鐸《辨證錄》所言：“血不活則瘀不去，瘀不去則骨不連接?！惫钦塾媳举|(zhì)上是“瘀去、新生、骨合”的過程[26-27]，故治療宜活血化瘀、接骨續(xù)筋。恒古骨傷愈合劑具有活血化瘀、續(xù)筋接骨的功效，能促進骨折的愈合。現(xiàn)代醫(yī)學認為骨折的愈合是一個復雜的過程，骨代謝相關(guān)血清指標可反映骨折的愈合情況。堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)可促進鈣磷在骨骼內(nèi)沉積，有利于骨折斷端愈合；骨鈣素是參與骨細胞合成的非膠原蛋白，骨鈣素值越高，骨轉(zhuǎn)換率越快，骨折愈合的也越快；Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(carboxyterminal propeptide of type I procollagen，PⅠCP)是人體骨組織中含有的一種膠原，可以反映成骨細胞的活性[28-30]。恒古骨傷愈合劑可促進骨折患者的成骨細胞合成并分泌ALP，提高骨鈣素和PⅠCP的含量，增強成骨細胞活性，促進新骨形成[20]；增加骨折部位骨痂的數(shù)量和骨密度，促進軟骨細胞分化成熟與纖維組織形成，加快局部骨痂組織新陳代謝，從而促進骨折愈合、縮短治療時間和減輕患者病痛[23]。

4.2 治療股骨頭壞死恒古骨傷愈合劑還可用于治療創(chuàng)傷性股骨頭壞死、激素性股骨頭壞死、酒精性股骨頭壞死等疾病[31-35]。股骨頭壞死是由創(chuàng)傷、長期使用激素、過量飲酒或接觸射線等引起股骨頭血液循環(huán)障礙，骨組織缺血、細胞調(diào)亡，繼而骨小梁紊亂、斷裂等股骨頭結(jié)構(gòu)改變，最終發(fā)生股骨頭塌陷[36]。股骨頭壞死主要由高凝、高脂、低纖溶等因素導致骨細胞、骨髓造血細胞和脂肪細胞壞死的病理過程[34]。中醫(yī)學認為，該病的主要病因病機為瘀血與肝腎虧虛，多采用活血化瘀、補益肝腎的治法。恒古骨傷愈合劑具有活血益氣、滋補肝腎的功效，能增加股骨頭局部骨密度和平均骨密度，降低血漿黏度、全血高切黏度、血細胞比容以及甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白的水平，有助于促進血液循環(huán)[31]。組方中的紅花、三七能降低血液黏稠度，促進血液循環(huán)，降低微血管栓塞的風險和股骨頭內(nèi)壓力；黃芪、人參能增強人體造血功能，有利于改善股骨頭的供血情況；杜仲可促進人體成骨細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子，刺激人體生長激素的分泌，增加鈣吸收，促進壞死區(qū)骨的修復[35-36]。

4.3 治療骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎是老年人常見的一種退行性關(guān)節(jié)疾病，主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵直、活動受限等，與衰老、肥胖、過度使用關(guān)節(jié)、創(chuàng)傷、炎癥、代謝障礙等因素有關(guān)[16，37]。中醫(yī)學認為骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的根本在于年老腎虛，而關(guān)鍵因素為勞損導致的瘀血阻絡(luò)[38]。恒古骨傷愈合劑具有活血益氣、滋補肝腎、消腫止痛的功效，可以明顯改善膝關(guān)節(jié)疼痛和增加行走距離，有利于關(guān)節(jié)功能的恢復[16]。組方中的紅花可以降低關(guān)節(jié)滑膜腫脹厚度、關(guān)節(jié)軟骨含水率以及血清、滑膜和軟骨組織中的炎性因子水平，從而減輕軟骨損傷[39]；人參能促進第2代軟骨細胞Ⅱ型膠原的表達；黃芪能增加骨關(guān)節(jié)炎滑膜組織中超氧化物歧化酶的活性，減少丙二醛的含量，增加關(guān)節(jié)軟骨中葡糖胺聚糖的含量，促進退變軟骨的修復[40]。

4.4 治療腰椎間盤突出癥腰椎間盤突出癥引起腰腿疼的機制主要與神經(jīng)根的機械壓迫、炎癥刺激以及自身免疫反應(yīng)有關(guān)。中醫(yī)學認為，該病多因肝腎虧損，氣血衰弱，風寒濕邪侵襲，氣血瘀滯，經(jīng)脈受阻，失去血脈濡養(yǎng)，不通則痛而引發(fā)。恒古骨傷愈合劑具有活血益氣、滋補肝腎、消腫止痛的作用。趙宏斌等[41]采用恒古骨傷愈合劑治療腰椎間盤突出癥患者37例，隨訪10～48個月，結(jié)果顯示優(yōu)良率達86.5%；并認為該組方中三七、紅花、人參、黃芪、杜仲等藥物可以促進微循環(huán)，增加毛細血管通透性，加快損傷組織的修復和水腫的吸收，減少炎性滲出物對神經(jīng)末梢的刺激，具有良好的消腫止痛功效。

5 小 結(jié)

同一疾病，由于病因病機不同，而治法不同；不同疾病，因病因病機相同，故治法相同。證候相同，則治法相同，這是中醫(yī)學辨證論治的精髓，即“同病異治”和“異病同治”。雖然現(xiàn)代醫(yī)學認為骨折、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥這4種骨傷疾病的發(fā)病機制不同，但中醫(yī)學認為其病因病機基本相同，均為瘀血風濕痹阻、肝腎氣血虧虛、經(jīng)脈筋骨失養(yǎng)所致。恒古骨傷愈合劑針對這4種疾病的共同病機，遣方用藥，藥精方簡，君臣有序，通補結(jié)合，標本兼顧，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“圓機活法”“異病同治”“辨證用藥”的理法特色。恒古骨傷愈合劑的藥理機制研究及臨床應(yīng)用研究，為恒古骨傷愈合劑“一藥多用”和“異病同治”提供了現(xiàn)代科學依據(jù)，為指導臨床合理用藥提供了借鑒。今后，應(yīng)進一步開展大樣本、多中心隨機對照臨床試驗研究，挖掘恒古骨傷愈合劑的臨床價值，為其安全性、有效性提供更加充分的循證依據(jù)，以滿足骨傷科疾病的臨床用藥需求。