從脾論治橋本氏甲狀腺炎及其并發(fā)癥*

劉暢，賴倚文，高天舒

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 遼寧沈陽(yáng) 110847

2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 遼寧沈陽(yáng) 110032

橋本氏甲狀腺炎（HT）是最常見的自身免疫性甲狀腺炎（AIT），是一種以甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）升高和甲狀腺組織大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為典型特征的的器官特異性自身免疫病，占甲狀腺疾病的20%以上，好發(fā)于20～50歲女性。我國(guó)TPOAb陽(yáng)性率為10.19%，TgAb陽(yáng)性率為9.7%[1]。本病病程進(jìn)展可能出現(xiàn)不孕、橋本腦?。℉E）等并發(fā)癥，HE發(fā)病率約為2.10/10萬(wàn)[2]，HT引起的女性排卵功能障礙、不孕等約占下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)的5%～15%[3]。

HT屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”、“虛勞”范疇。足太陰脾經(jīng)“上膈，挾咽”，所治即所及，經(jīng)氣的充盈與否會(huì)對(duì)甲狀腺的病理生理產(chǎn)生影響。本課題組前期體質(zhì)學(xué)研究結(jié)果表明甲功正常期HT以氣虛質(zhì)最多[4]，普遍表現(xiàn)為脾虛，臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)“健脾益氣”法對(duì)治療HT有明顯療效[5-6]。脾虛則生痰、瘀，二者又能夠相互轉(zhuǎn)化，推動(dòng)病情，出現(xiàn)伴發(fā)癥狀。因此，導(dǎo)師高天舒教授提出本病的基本病機(jī)是脾氣虛弱，夾痰夾瘀，壅于頸前。筆者根據(jù)中醫(yī)理論結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，從脾的病理生理，HT的病變發(fā)展，脾虛與免疫及HT的關(guān)系以及治療的有效方法幾個(gè)方面進(jìn)行論述，從脾探析HT，旨在為從脾論治HT及其并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

脾的病理生理

1 脾的生理功能

脾臟的健運(yùn)與否決定著人體的正氣是否充足，故脾虛是疾病發(fā)生的關(guān)鍵。早在先秦時(shí)期，《靈樞·五癃津液別》中就明確記載了“脾為之衛(wèi)”的理論，脾氣健運(yùn)對(duì)衛(wèi)氣抵御外邪的功能有著重要作用。漢代醫(yī)家張仲景在《金匱要略》中提出“脾旺不受邪”的理論，金元李東桓進(jìn)一步發(fā)展了這一理論，認(rèn)為“內(nèi)傷脾胃，百病由生”。皆說(shuō)明脾的功能健旺對(duì)抗病防御起著關(guān)鍵作用。故重視補(bǔ)脾對(duì)預(yù)防疾病的發(fā)生和提高機(jī)體的抗病能力都有重要作用，正如《寓意草·論善后之法》中所說(shuō):“理脾則百病不生”。歷代醫(yī)家均認(rèn)為脾是抗病防御的中心環(huán)節(jié)，脾氣健運(yùn)是機(jī)體自穩(wěn)且具備防御功能的關(guān)鍵，提示脾與免疫功能相關(guān)。脾虛則百病生，故臨床治脾至關(guān)重要。

《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論》中記載：“脾脈者……孤臟以灌四傍”。脾居中央，化生氣血，灌溉四傍，四肢百骸及其余四臟的充養(yǎng)皆依賴于脾的運(yùn)化功能，且脾主肌肉，若脾虛則肌肉不充，筋骨失養(yǎng)，與甲狀腺激素（TH）能促進(jìn)骨的生長(zhǎng)發(fā)育，維持其強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)以及TH能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)密切相關(guān)。TH對(duì)心臟還有顯著的正性肌力作用，對(duì)心功能及血液系統(tǒng)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，皆與脾統(tǒng)血的功能相關(guān)。

2 脾虛致痰瘀

脾主運(yùn)化，脾氣健運(yùn)，周身水液才能正常代謝輸布，若脾虛失健，水液代謝失調(diào)，津液停滯，化而為痰。脾為后天之本，氣血生化之源，若脾氣虛弱，化源匱乏而使氣血生成不足或因氣虛無(wú)力運(yùn)血均可致瘀。脾虛生痰，痰作為有形之邪，又阻滯氣機(jī)，妨礙血的運(yùn)行而生瘀。脾虛所生之瘀，又反過(guò)來(lái)影響氣機(jī)，津液內(nèi)停，化為痰濕。脾虛生痰瘀，痰瘀又相互轉(zhuǎn)化，加重病情，出現(xiàn)伴發(fā)癥狀。

HT的病變發(fā)展

HT早期由于遺傳和環(huán)境等因素導(dǎo)致甲狀腺腺體破壞，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及散在的單核細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺組織。超聲表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)實(shí)質(zhì)回聲不均勻減低，此期實(shí)質(zhì)血流最為豐富[7]。中后期大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)攻擊甲狀腺腺體濾泡，濾泡變小萎縮，腔內(nèi)膠質(zhì)減少，細(xì)胞失去正常形態(tài)，濾泡結(jié)構(gòu)被破壞，濾泡間形成纖維間隔，出現(xiàn)致密透明的纖維組織。此期甲狀腺因不能代償，功能逐漸降低，超聲表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)回聲彌漫性減低，出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)樣條索狀強(qiáng)回聲改變，并伴結(jié)節(jié)樣的回聲改變，實(shí)質(zhì)血流降低[7]。

HT中后期明顯出現(xiàn)甲狀腺的纖維樣改變，甲狀腺纖維化的病機(jī)主要與痰、瘀、虛有關(guān)[8]。故HT病理進(jìn)程中出現(xiàn)的甲狀腺纖維化可能緣于脾虛所生之痰、瘀，痰瘀又可引發(fā)HT的伴發(fā)癥狀：痰瘀阻滯胞宮，則伴發(fā)不孕；痰瘀上犯清竅，痹阻腦絡(luò)，則伴發(fā)認(rèn)知功能障礙。故痰瘀不僅是HT病程中的病理產(chǎn)物，也是導(dǎo)致HT伴發(fā)癥狀最重要的病理因素。

從免疫學(xué)角度探析脾虛與HT及其并發(fā)癥的關(guān)系

1 脾虛與HT

機(jī)體處在正常的免疫應(yīng)答中時(shí)，免疫細(xì)胞不會(huì)破壞自身組織，而維持免疫應(yīng)答的順利進(jìn)行與各種免疫細(xì)胞是否健全和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是否正常有關(guān)。HT所引起的甲狀腺組織結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致甲狀腺功能低下的原因與其免疫應(yīng)答處于異常情況，T淋巴細(xì)胞亞群平衡失調(diào)，出現(xiàn)抑制性T淋巴細(xì)胞的遺傳性缺陷，使其對(duì)B淋巴細(xì)胞形成自身抗體不能發(fā)揮正常抑制作用，生成大量破壞性的甲狀腺自身抗體密不可分[9]，T淋巴細(xì)胞亞群中Th1/Th2的免疫失衡和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）/Th17的失衡在HT發(fā)病中尤為關(guān)鍵，是機(jī)體免疫功能紊亂的重要表現(xiàn)。

脾虛證也涉及到免疫學(xué)的各個(gè)方面，其免疫學(xué)本質(zhì)包括T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡[10]等，這與HT免疫監(jiān)控失常時(shí)出現(xiàn)的情況不謀而合。謝鳴[11]等研究表明，脾虛模型存在T細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)功能的紊亂，李家邦[12]等研究表明，脾虛模型大鼠免疫功能失調(diào)，Th1/Th2細(xì)胞比例失衡，李萍[13]等研究結(jié)果提示健脾可恢復(fù)Treg/Th17細(xì)胞間的免疫平衡，以上皆說(shuō)明脾虛時(shí)自身免疫系統(tǒng)的紊亂。且HT發(fā)展到疾病晚期時(shí)的臨床癥狀與脾虛證患者由于氣血生化障礙使病情發(fā)展到一定程度時(shí)出現(xiàn)的全身性虛損證候大致相同。綜上，脾虛與HT關(guān)系密切，是其發(fā)病的重要因素，亦是其病機(jī)的中心環(huán)節(jié)。探析HT的病因病機(jī)及治療時(shí)，當(dāng)以脾為先。

2 HT與不孕

不孕的兩個(gè)常見原因，多囊卵巢綜合征[14]和子宮內(nèi)膜異位癥[15]中甲狀腺自身抗體滴度均遠(yuǎn)高于正常女性，提示不孕與甲狀腺自身免疫密切相關(guān)。T細(xì)胞異常是HT和不孕的共同免疫基礎(chǔ)[16]，Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，分泌干擾素-γ（IFN-γ）等多種細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，是甲狀腺自身免疫反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)因子，其介導(dǎo)的促炎免疫應(yīng)答與胚胎植入失敗有關(guān)。Th2細(xì)胞通過(guò)釋放白介素-4（IL-4），白介素-5（IL-5）和白介素-10（IL-10）介導(dǎo)體液免疫，抑制Th1細(xì)胞功能。在生理狀態(tài)下，Th1、Th2細(xì)胞處于互相調(diào)節(jié)，互相制約的動(dòng)態(tài)平衡。Th1/Th2免疫失衡時(shí)，IFN-γ的高分泌和IL-4、IL-10的減少參與HT和不孕的發(fā)病。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身免疫者體內(nèi)NK細(xì)胞增加40%，其過(guò)度活化增強(qiáng)細(xì)胞毒作用并向子宮遷移可能導(dǎo)致受孕失敗。此外，有研究表明甲狀腺自身抗體可能通過(guò)人絨毛膜促性腺激素受體[18]或靶向透明帶[19]改變生育能力。

3 HT與認(rèn)知功能障礙

免疫細(xì)胞可能通過(guò)調(diào)控成體海馬神經(jīng)發(fā)生進(jìn)而影響認(rèn)知功能[20]，T細(xì)胞異常是HT和認(rèn)知功能障礙的共同免疫學(xué)基礎(chǔ)，CD4+T淋巴細(xì)胞的損耗導(dǎo)致海馬神經(jīng)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)顯著減少[21]，Th17細(xì)胞通過(guò)外周淋巴組織產(chǎn)生促神經(jīng)源性細(xì)胞因子間接影響神經(jīng)發(fā)生[22]，Treg細(xì)胞則是通過(guò)產(chǎn)生IL-10促進(jìn)正常和缺血小鼠SVZ的神經(jīng)發(fā)生[23]。有研究表明，HT患者血清中白介素-6（IL-6）增加[24]，而IL-6與執(zhí)行功能和處理素的的能力呈負(fù)相關(guān)[25]，且IL-6等炎性因子的釋放介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)生中的損傷作用，因此，認(rèn)知功能障礙還可能由CX3CL1/CX3CR1信號(hào)通路介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的交叉連接部分的損傷引起。此外，肥大細(xì)胞的缺失也可能導(dǎo)致明顯的海馬神經(jīng)損傷。

益氣化痰活血——有效方法

脾氣虧虛是HT的發(fā)病根本，故在治療時(shí)應(yīng)以補(bǔ)脾為先。本課題組前期臨床研究[5]證明加味補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合中藥外敷法能有效改善HT患者臨床癥狀及甲狀腺功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[26]證明Th17細(xì)胞通過(guò)JAK2/STAT3 途徑參與NOD.H-2h4小鼠AIT的免疫應(yīng)答，miRNA-155可能通過(guò)抑制SOCS1促進(jìn)Th17細(xì)胞分化介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與AIT發(fā)生。補(bǔ)中益氣湯能減少淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，改善免疫失常，原因可能是通過(guò)影響miR155-SOCS1軸反饋性調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞分化。夏仲元等研究結(jié)果[27]也證明，補(bǔ)中益氣顆粒能夠改善HT甲狀腺功能，與本課題組研究結(jié)果一致。

HT出現(xiàn)不孕、認(rèn)知功能障礙等伴發(fā)癥狀則是在脾虛的基礎(chǔ)上夾痰夾瘀，故在補(bǔ)脾以扶正固本的基礎(chǔ)上還應(yīng)化痰祛瘀以治標(biāo)。因此，導(dǎo)師高天舒教授在補(bǔ)中益氣湯的基礎(chǔ)上自擬益氣化痰活血方，本課題組前期臨床研究結(jié)果顯示[28，29]益氣化痰活血方不僅能緩解HT患者臨床癥狀、改善甲狀腺功能，同時(shí)能顯著降低甲狀腺自身抗體滴度，改善甲狀腺腫大，且能調(diào)節(jié)血脂，改善記憶力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[6，30，31]提示益氣化痰活血方能減輕AIT小鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞及間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度，提示此方能通過(guò)降低Th17細(xì)胞分化的始動(dòng)因子或通過(guò)影響miR155-SOCS1軸反饋性調(diào)控JAK/STAT3信號(hào)通路、下調(diào)Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RORγt、RORα及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白STAT3的表達(dá)、增強(qiáng)Th1，Th2，Treg進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞分化，從而減少白介素-17釋放發(fā)揮免疫抑制作用，減輕AIT的程度。益氣化痰活血方還可能通過(guò)調(diào)節(jié)亞臨床甲減大鼠的甲狀腺功能及海馬BDNF改善記憶能力[32]。黃燕[33]等應(yīng)用健脾化痰活血法治療不孕證也取得良好療效，結(jié)果顯示此法對(duì)排卵期子宮內(nèi)膜厚度、全身癥狀和BMI的改善均有積極影響。在HT所致不孕、認(rèn)知功能損傷發(fā)病中痰瘀是最重要的病理因素，說(shuō)明此方在HT中后期出現(xiàn)伴發(fā)癥狀時(shí)，即脾虛痰瘀期也能發(fā)揮良好療效，在健脾益氣的基礎(chǔ)上又化痰祛瘀，從發(fā)病根本到致病因素均可有效緩解。

結(jié) 語(yǔ)

脾氣虧虛是HT形成的重要原因，健脾益氣是HT及其并發(fā)癥的根本治則，化痰活血是對(duì)健脾益氣法的有效補(bǔ)充。從脾論治HT及其并發(fā)癥可為HT及其并發(fā)癥的中醫(yī)藥治療提供重要參考。