從心腎探析創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙病機(jī)及中藥防治研究*

楊紹杰，陳玉狀，朱國(guó)旗

安徽中醫(yī)藥大學(xué)新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 安徽合肥 230038

在人類社會(huì)，巨大的自然災(zāi)難和殘酷的戰(zhàn)爭(zhēng)會(huì)使人的認(rèn)知行為發(fā)生改變，古今中外，人類對(duì)這些災(zāi)難性事件發(fā)生后的情緒反應(yīng)幾乎一致——驚嚇或恐懼，直到1980年，美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)將這種共性的情緒反應(yīng)正式命名為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post-traumatic stress disorder，PTSD）[1]。PTSD是一種創(chuàng)傷或壓力相關(guān)疾病，該疾病是由人們突然經(jīng)歷或目睹對(duì)心理上有巨大創(chuàng)傷性或?yàn)?zāi)難性的事件（如海嘯、恐怖襲擊、重大車禍等）后延遲發(fā)生并長(zhǎng)期性存在的心理障礙，主要有四大癥狀:創(chuàng)傷記憶再體驗(yàn)、刻意回避、認(rèn)知和情緒負(fù)面化以及過(guò)度覺(jué)醒，或伴有抑郁、失眠、精神分裂等，且患病后生活質(zhì)量明顯降低，嚴(yán)重危害人們的身心健康[2]。

2019 年，突如其來(lái)的新冠肺炎疫情打亂人們正常安定的生活節(jié)奏，此次疫情可以作為威脅人類健康的災(zāi)難性事件，有研究表明，新冠肺炎疾病會(huì)增加公眾患各類精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而前線醫(yī)務(wù)人員已成為PTSD的易患人群，患病率已經(jīng)超過(guò)10%[3，4]。目前，新冠肺炎疫情在我國(guó)已得到非常有效地控制，筆者認(rèn)為，在后疫情時(shí)期，PTSD的干預(yù)和防治將是世界各國(guó)心理健康工作的重點(diǎn)，且加強(qiáng)應(yīng)用中醫(yī)藥手段防治PTSD也將會(huì)成為醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

PTSD現(xiàn)代研究概要

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PTSD具體的發(fā)病機(jī)理并沒(méi)有全面深入的研究，現(xiàn)認(rèn)為，影響PTSD疾病發(fā)生的因素主要有以下幾點(diǎn):（1）基因表達(dá):PTSD的發(fā)生與DNA甲基化、HPA軸基因表達(dá)改變和炎癥基因的表達(dá)相關(guān)，研究表明，NR3C1和FKBP5的甲基化與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，且FKBP5位點(diǎn)cg07485685的甲基化可作為反向預(yù)測(cè)因子來(lái)表示PTSD癥狀的嚴(yán)重程度，NR3C1基因表達(dá)亦可作為PTSD診斷潛在替代生物標(biāo)記物[5-7]。（2）炎癥因子:通過(guò)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，可導(dǎo)致外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，機(jī)體的炎性因子白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）能夠影響大腦的形態(tài)、功能和認(rèn)知水平，進(jìn)一步影響神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性和記憶學(xué)習(xí)，從而對(duì)PTSD的發(fā)生產(chǎn)生影響[8]。（3）腦結(jié)構(gòu)功能:大腦結(jié)構(gòu)中，杏仁核參與機(jī)體情緒反應(yīng)，前額葉皮層和前扣帶皮層與人的注意力、情緒和覺(jué)醒調(diào)節(jié)有關(guān)，腦島與身體內(nèi)部感受和身體意識(shí)有關(guān)，海馬負(fù)責(zé)長(zhǎng)期記憶的形成，PTSD患者大腦中這些結(jié)構(gòu)受損均能導(dǎo)致其功能的異常，加快疾病的發(fā)展進(jìn)程[9，10]。（4）神經(jīng)內(nèi)分泌:HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的主要組成部分，PTSD患者的HPA軸活性受到抑制，導(dǎo)致其功能失調(diào)，后逐漸引起兒茶酚胺水平升高，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和皮質(zhì)醇（COR）水平降低，從而加速并維持PTSD疾病的發(fā)展[11]。

目前，針對(duì)性治療PTSD疾病的西醫(yī)藥物嚴(yán)重缺乏，現(xiàn)用于治療該病的藥物，其作用機(jī)制主要是緩解疾病的癥狀、阻斷創(chuàng)傷記憶形成途徑以及改善疾病的病理學(xué)變化，西醫(yī)治療藥物雖有確切療效，但也存在一定的副作用，如食欲減退和失眠等，臨床上常用的治療藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如帕羅西汀、舍曲林，抗腎上腺素能藥，例如哌唑嗪，以及非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑等[12，13]。

PTSD中醫(yī)學(xué)歸屬

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，因該疾病名首見(jiàn)于1980年《精神障礙統(tǒng)計(jì)診斷手冊(cè)》第3版，所以中醫(yī)學(xué)古代醫(yī)籍并無(wú)該疾病名稱的記載，但與疾病相關(guān)的臨床癥狀描述確有類似載錄[14]。按照中醫(yī)學(xué)理論，PTSD當(dāng)歸于情志病，其癥狀表現(xiàn)屬于百合病、臟躁、驚悸、怔忡、不寐、郁證、奔豚氣等疾病范疇[15]，例如《金匱要略》論百合病曰:“百合病者……意欲食復(fù)不能食，常默然，欲臥不能臥，欲行不能行，飲食或有美時(shí)，或有不用聞食臭時(shí)，如寒無(wú)寒，如熱無(wú)熱，口苦，小便赤，諸藥不能治，得藥則劇吐利，如有神識(shí)之疾，而身形如和，其脈微數(shù)?！闭撆K躁曰:“婦人臟躁，喜悲傷欲哭，象如神靈所作，數(shù)欠伸，甘麥大棗湯主之?！盵16]《濟(jì)生方》記載驚悸、怔忡有言:“驚者，心卒動(dòng)而不寧也，悸者，心跳動(dòng)而怕驚也，怔忡者，心中躁動(dòng)不安，惕惕然后人將捕之也?！薄毒霸廊珪氛撚糇C曰:“又若憂郁病者，······此其戚戚悠悠，精神但有消索，神志不振，心脾日益耗傷。”《諸病源候論》論奔豚氣曰:“心中踴踴，如事所驚，如人所恐，五臟不定，食飲輒嘔，氣滿胸中，狂癡不定，妄言妄見(jiàn)。”[17]由此可見(jiàn)，古籍記載之疾病癥狀與PTSD的臨床表現(xiàn)頗有相似之處。

PTSD中醫(yī)病因病機(jī)探析

1 驚自外來(lái)，恐由內(nèi)生

中醫(yī)學(xué)對(duì)PTSD病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)是基于傳統(tǒng)經(jīng)典理論，雖PTSD疾病名未被中醫(yī)典籍記載，但該疾病的發(fā)生與重大交通事故、海嘯、恐怖襲擊等突然的創(chuàng)傷性事件有關(guān)，因此根據(jù)中醫(yī)情志理論，多認(rèn)為PTSD的病因是由驚而起，因驚致恐而發(fā)病。

驚，在《黃帝內(nèi)經(jīng)大詞典》中解釋為突然遇到非常事之變故而導(dǎo)致精神上倏然緊張的一種情感體驗(yàn)。亦描述為人在無(wú)思想準(zhǔn)備的情況下，突然受外界刺激，如突然聽(tīng)到巨響、偶然目擊異物或者忽然遇險(xiǎn)臨危等情況，出現(xiàn)的一種精神高度緊張、心悸不安致使心中惕惕然的情感變化[18]?！蹲C治準(zhǔn)繩》描述驚時(shí)提到:“驚者，因外有所觸而卒動(dòng)?！薄蹲C治匯補(bǔ)》一書也寫道:“驚因觸于外事，內(nèi)動(dòng)其心，心動(dòng)則神搖”。臨床診斷PTSD疾病的必要條件是創(chuàng)傷性事件的突然發(fā)生，這種突然性事件的發(fā)生會(huì)使人的精神受到過(guò)于強(qiáng)烈的刺激而不能自我調(diào)節(jié)適應(yīng)，導(dǎo)致神氣失常[19]。而根據(jù)“驚”在中醫(yī)學(xué)中的內(nèi)涵和描述，可以認(rèn)為PTSD發(fā)生的根本原因即是驚自外來(lái)。

恐與驚關(guān)聯(lián)密切，《素問(wèn)玄機(jī)原病式》說(shuō)到:“恐者，善驚之謂也。”但二者又有不同。張從正的《儒門事親》辨析驚恐時(shí)寫道:“驚者為自不知，恐者為自知故也，蓋驚者聞聲響即驚，恐者，心中恍恍然自知，如人將捕之狀?！毙掳册t(yī)家汪必昌于《醫(yī)階辨證》也提出驚恐有異:“驚者，外有所觸而心動(dòng)惕不安?？终?，外無(wú)所觸，而心?？謶?，不能獨(dú)宿獨(dú)處。”由此可見(jiàn)，恐為內(nèi)生。在PTSD疾病發(fā)生過(guò)程中，很清楚看到，驚和恐具有先后順序關(guān)系，即先是人經(jīng)歷或目睹外界發(fā)生的且對(duì)人本身具有重大創(chuàng)傷性的事件，外觸生驚，一段時(shí)間內(nèi)，因?qū)υ撌录哂幸欢ǖ目謶终J(rèn)知，出于自我保護(hù)意識(shí)，會(huì)處于一種高度警戒的規(guī)避狀態(tài)，如果這種高度警戒的不良精神狀態(tài)持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，就會(huì)導(dǎo)致PTSD精神疾病的發(fā)生，患病后即使沒(méi)有具體的外界應(yīng)激源，患者也會(huì)長(zhǎng)期性存在高度警覺(jué)的刻意規(guī)避狀態(tài)以及創(chuàng)傷性事件的記憶閃現(xiàn)，而這些臨床表現(xiàn)恰是源于之前的外界應(yīng)激刺激在人體內(nèi)部形成的持續(xù)且反復(fù)發(fā)作的恐懼心理狀態(tài)[19]。所以，因驚致恐是PTSD發(fā)生的重要原因。

2 心藏神，驚者神亂；腎藏精，恐者精卻

心藏神明，是人體的生命活動(dòng)和精神活動(dòng)的主宰?！端貑?wèn)》說(shuō):“心者，生之本，神之變也?！盵20]《靈樞》曰:“心者，五臟六腑之大主，精神之所舍也?！盵21]心神的清明與否，直接涉及到全身臟腑的治亂，維持一身之安危，正如《素問(wèn)》所說(shuō):“主明則下安，主不明則十二官危，使道閉塞而不通，形乃大傷?！鼻橹净顒?dòng)是人對(duì)外界事物的心理反應(yīng)，形神合一是正常情志的基本保證，神機(jī)在心，精神情緒的變化均由心所主，心神安寧則身心愉悅，形體舒暢，而情志內(nèi)傷是導(dǎo)致形神失和的重要因素。心藏神，為五臟六腑之主，故七情致病，內(nèi)損五臟，首傷心神，即任何一種情志失調(diào)都會(huì)傷及心神。如張介賓在《類經(jīng)》提及:“情志之所傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無(wú)不從心而發(fā)。”[22]神明既傷，形體不能安寧，臟腑失和，故《靈樞》又曰:“悲哀憂愁則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖?！辈⑶仪橹緝?nèi)傷，氣機(jī)逆亂，氣血失和，又致火熱內(nèi)生，既可擾亂神明，亦可傷津耗氣，灼傷脈絡(luò)，影響血液運(yùn)行，從而間接影響心神。驚為七情之一，故驚之所傷，心先受之[23]。《素問(wèn)》論曰:“驚則心無(wú)所倚，神無(wú)所歸，慮無(wú)所定，故氣亂矣?！敝赋鐾蝗皇荏@，能使人心神失常，氣行紊亂，氣血失調(diào)，表現(xiàn)出心神不寧、驚恐不安，神不自主而發(fā)心悸等病?！鹅`樞》言:“心，怵惕思慮則傷神，神傷則恐懼自失。”認(rèn)為怵惕思慮可損傷心神，使神失所主，表現(xiàn)為恐懼不能自控[24]。因此認(rèn)為，外來(lái)之極驚擾亂心神而致心氣虛是PTSD發(fā)生的首病機(jī)。

腎藏精，腎之精氣系維持人體正常情志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精充盈，才能維持正常的情志活動(dòng)。李時(shí)珍在《本草綱目》載:“腦為元神之府?！闭J(rèn)為腦是產(chǎn)生情志活動(dòng)的中樞部位。腎主腦髓，腎精足而腦髓充盈則腦功能才可正常發(fā)揮，維持整個(gè)人體情志與精神活動(dòng)，即腎精生髓，髓通于腦[25]。正如《素問(wèn)》曰:“腎主骨生髓?！薄鹅`樞》曰:“腦為髓之海。”又曰:“人始生，先成精，精成而腦髓生?！笨譃槟I之志，過(guò)恐則傷腎精。這是基于古代醫(yī)家對(duì)臨床上過(guò)恐致病征象的觀察總結(jié)。如《靈樞》言:“恐懼而不解則傷精，精傷則骨酸痰厥，精時(shí)自下?！敝赋隹謶值那橹緺顟B(tài)若長(zhǎng)時(shí)間得不到緩解，會(huì)導(dǎo)致腎精的損傷，腎精虧損，腎封藏失職，出現(xiàn)遺精滑精等病癥?！额惤?jīng)》說(shuō)到:“恐懼傷腎則傷精，故致精卻。卻者，退也。精卻則升降不交，故上焦閉?！闭f(shuō)明恐懼對(duì)腎的損傷能導(dǎo)致腎精衰退減弱，心腎不交，水火不能相濟(jì)而血?dú)忾]塞，若腎之精氣衰敗不能升，甚則反降，就會(huì)形成“恐則氣下”之狀。故認(rèn)為，過(guò)恐而致腎精不足，封藏失職，志氣衰敗是PTSD持續(xù)且反復(fù)發(fā)作的核心病機(jī)[26]。

基于上述，外觸生驚以致恐由內(nèi)生，驚恐之傷先由心感受，繼由腎承受，驚傷心神，恐損腎精，正如《類經(jīng)》所言:“恐動(dòng)于心則腎應(yīng)?！毙纳窈湍I精受損，則氣機(jī)紊亂，志意失藏，進(jìn)而損于五臟，使臟腑失和，功能失調(diào)，從而表現(xiàn)出PTSD涉及多臟腑病變的復(fù)雜且持續(xù)的臨床癥狀。

安心神及益腎精中藥對(duì)PTSD作用研究

中醫(yī)藥有許多補(bǔ)心安神及益腎填精功效的方劑，例如甘麥大棗湯、安神定志丸、養(yǎng)心湯、金匱腎氣丸等，這些經(jīng)典方劑對(duì)于改善PTSD疾病的臨床癥狀均有良好的療效[27-31]。例如珍珠養(yǎng)心安神湯臨床服藥三個(gè)月后，能改善患者PTSD癥狀，降低血漿白介素2（IL-2）、白介素8（IL-8）、IL-6、血清丙二醛（MDA）、去甲腎上腺素（NE）、一氧化氮（NO）和人血管活性腸肽（VIP）含量，升高促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平[32]；運(yùn)用地黃飲子加減方輔以心理療法，臨床治療地震后應(yīng)激反應(yīng)以及應(yīng)激障礙病人，亦收到滿意的治療效果[33]。

補(bǔ)心安神類方劑防治PTSD的實(shí)驗(yàn)研究表明，甘麥大棗湯能夠改善SPS應(yīng)激后大鼠的焦慮樣行為和空間學(xué)習(xí)記憶能力，改善海馬內(nèi)炎性因子IL-1β、TNF-α和IL-6紊亂，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素ACTH、COR、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺素（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、黃體生成素（LH）及睪酮含量[34]。朱砂安神丸能夠拮抗大鼠的條件性恐懼，促進(jìn)恐懼記憶的消退，其作用機(jī)制可能與保護(hù)海馬神經(jīng)元、調(diào)節(jié)海馬突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性有關(guān)，或是參與調(diào)節(jié)BLA區(qū)域單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量以及該區(qū)域中c-Fos蛋白表達(dá)水平，同時(shí)朱砂安神丸促進(jìn)條件性恐懼消退亦在于能改善因恐懼引起的睡眠障礙[35-37]。

益腎填精方劑對(duì)PTSD藥理作用研究指出，金匱腎氣丸能夠恢復(fù)PTSD孕鼠神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（Ntf3）相關(guān)基因甲基化水平，從而解除其PTSD的主要癥狀，同時(shí)對(duì)PTSD孕鼠子代生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及行為學(xué)有改善作用，調(diào)節(jié)子鼠5羥色胺（5-HT）和血清多巴胺（DA）水平，降低應(yīng)激損傷[38-40]。龜鹿二仙膠通過(guò)抑制SPS應(yīng)激模型大鼠HPA軸負(fù)反饋功能的增強(qiáng)，改善模型大鼠的行為學(xué)異常，其作用機(jī)制可能與龜鹿二仙膠調(diào)節(jié)海馬和杏仁核中GR、MR和CRF1R的表達(dá)有關(guān)，另外，龜鹿二仙膠能參與PTSD情感障礙的調(diào)節(jié)，降低PTSD大鼠的高警覺(jué)狀態(tài)及驚恐逃避情感反應(yīng)，提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和認(rèn)知功能，對(duì)PTSD良好的干預(yù)治療效應(yīng)，其作用機(jī)理可能與改善情感行為和認(rèn)知功能以及調(diào)節(jié)海馬GR、5-HT1A和5-HT2A受體表達(dá)有關(guān)[41-43]。

小結(jié)

當(dāng)今社會(huì)，各國(guó)災(zāi)難性事件頻頻發(fā)生，而PTSD作為一種災(zāi)后發(fā)生的精神性疾病，嚴(yán)重危害人類健康，因此受到廣泛關(guān)注。近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)PTSD的防治報(bào)道日益增多，實(shí)驗(yàn)研究碩果累累，但仍要清晰認(rèn)識(shí)到在該領(lǐng)域的研究時(shí)間短，研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱之不足?；凇靶牟厣?，驚者神亂；腎藏精，恐者精卻”論述，通過(guò)對(duì)PTSD中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)進(jìn)行分析，以及補(bǔ)心安神和益腎填精中藥在實(shí)驗(yàn)研究中對(duì)PTSD的明顯改善作用，筆者認(rèn)為，心腎共治或可成為中醫(yī)藥防治PTSD的一條行之有效的途徑，對(duì)中醫(yī)藥治療現(xiàn)代情志病有重要意義。