強(qiáng)直性脊柱炎的診治進(jìn)展

章何陋，吳奕江，高煬，全仁夫

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州 311201)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種血清反應(yīng)陰性的脊柱關(guān)節(jié)病，多發(fā)生于中青年人群，男性略多于女性[1]。因種族不同，AS的患病率也不同[2]。目前已知AS的發(fā)生與人類白細(xì)胞抗原B27(human leucocyte antigen-B27，HLA-B27)的高表達(dá)有關(guān)，但AS的具體發(fā)生機(jī)制目前尚未完全清楚。AS主要累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)，有時也可累及周圍關(guān)節(jié)、眼(葡萄膜炎)、心臟及肺[3]。AS早期無特異性臨床表現(xiàn)，容易誤診或漏診。隨著病情發(fā)展，AS患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直及活動功能喪失。早期診斷和治療AS，可以降低AS的致殘率，有利于改善患者的生活質(zhì)量。近年來有關(guān)AS的研究逐漸增多，其診斷及治療方式也有了新的變化，現(xiàn)將AS的診治進(jìn)展綜述如下。

1 AS的病因

1.1 遺 傳自Brewerton等[4]發(fā)現(xiàn)AS的發(fā)生與HLA-B27密切相關(guān)以來，有關(guān)AS遺傳因素的研究逐漸增多。Ramos等[5]報(bào)道，AS患者的HLA-B27陽性率約為90%，而健康人群的HLA-B27陽性率約為5%。Brown等[6]研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎發(fā)生AS的一致率為75%，異卵雙胞胎發(fā)生AS的一致率為 12.5%，HLA-B27陽性雙胞胎發(fā)生AS的一致率為27%；而進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HLA-B27、HLA-B60和HLA-DR1與AS疾病相關(guān)。Chung等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B27陽性個體發(fā)生AS的風(fēng)險是HLA-B27陰性個體的200～300倍。然而，有文獻(xiàn)[8]報(bào)道，只有1%～5%的HLA-B27陽性個體發(fā)生AS。HLA-B27抗原具有高度遺傳多態(tài)性，隨著HLA基因分型技術(shù)的成熟和發(fā)展，目前已可以從HLA基因亞型水平探討AS的發(fā)生機(jī)制。HLA基因有超過100個亞型，各亞型有不同的分布特征，如HLA-B2705分布范圍最廣，而HLA-B2701、HLA-B2708、HLA-B2710、HLA-B2711及HLA-B2712等分布范圍有限。我國的HLA基因亞型主要以HLA-B2704及HLA-B2705為主。不同的HLA基因亞型雖僅相差一個或幾個氨基酸，但卻對AS有不同的易感性，如HLA-B2704及HLA-B2705與AS密切相關(guān)，而HLA-B2706及HLA-B2709則與AS的關(guān)聯(lián)性較低[9-10]。

目前已知與AS發(fā)生有關(guān)的基因有100多種。Ellinghaus等[11]通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，在與AS相關(guān)的基因中，20.44%為主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)變異(主要是HLA-B27，但也有HLA-B40、HLA-B51、HLA-B7、HLA-B2及HLA-DPB1)，7.38%為非MHC變異，其余約72%仍有待確認(rèn)；因此AS的發(fā)生雖然與遺傳有關(guān)，但HLA-B27只是遺傳因素中的一小部分。除了HLA基因，還有一些基因與AS的發(fā)生有關(guān)[12]：①內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶(endoplasmic reticulum aminopeptidase，ERAP)，如ERAP-1及ERAP-2；②亮氨酸/半胱氨酸氨基肽酶；③白細(xì)胞介素(interleukin，IL)基因，如IL-23基因及IL-27基因；④CD8+T細(xì)胞分化相關(guān)基因，如人類runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3及T-bet轉(zhuǎn)錄因子。ERAP可以編碼一種在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表達(dá)的氨基肽酶，并參與制備向免疫效應(yīng)細(xì)胞呈遞MHCI類的多肽，這表明HLA-B27誘導(dǎo)AS的機(jī)制可能涉及多肽的異常表達(dá)[13]。HLA-B27的肽鏈錯誤折疊可引起未折疊蛋白反應(yīng)，從而導(dǎo)致AS的發(fā)生[14]。

1.2 微生物及免疫有文獻(xiàn)[1]報(bào)道，約70%的AS患者伴有腸道黏膜炎癥，其中約5%的患者可進(jìn)一步發(fā)展為炎癥性腸病；15%～20%的AS患者伴有炎癥性腸病、銀屑病和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎中的的任一種疾病。由此可知，人體皮膚及黏膜屏障的損傷以及免疫系統(tǒng)受其接觸微生物的影響，也與AS的發(fā)生有關(guān)。肺炎克雷伯菌是第一個被報(bào)道的與AS有關(guān)的致病菌[15]。有動物實(shí)驗(yàn)研究證明[16-17]，改變小鼠腸道微生物群落可以延緩AS的進(jìn)展。Ziebolz等[18]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者的牙周病發(fā)生率遠(yuǎn)高于非AS患者，說明一些非腸道致病菌也與AS存在關(guān)聯(lián)。此外，抗CD74抗體可能通過與免疫活性細(xì)胞表面的CD74結(jié)合而參與誘導(dǎo)AS的發(fā)病[19]；腫瘤壞死因子-α、IL-23和IL-17能抑制AS患者的炎癥反應(yīng)[20-21]；輔助性T細(xì)胞17(一種新的CD4+T細(xì)胞亞群)可以通過分泌 IL-17、IL-6等因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，也能與IL-1等因子發(fā)揮協(xié)同作用，加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重AS患者的病情[22]。上述這些在AS患者和健康人之間存在的免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子的差別，也表明免疫機(jī)制對AS的發(fā)生具有重要作用。

1.3 其 他近年來的研究發(fā)現(xiàn)了一些與脊柱結(jié)構(gòu)性損傷有關(guān)的生物標(biāo)志物，如基質(zhì)金屬蛋白酶-3[23]、鈣防衛(wèi)蛋白[24]、抗胰島素蛋白、內(nèi)脂素[25]和肝細(xì)胞生長因子[26]等。由于AS以脊柱和骨盆等中軸骨受累為主，生物力學(xué)的機(jī)械應(yīng)力也可能是引起AS的重要因素。一項(xiàng)對AS患者關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的免疫組織化學(xué)研究[27]表明，富含成纖維細(xì)胞的肉芽組織不僅能侵蝕軟骨下骨，而且也具有成骨能力，可以導(dǎo)致AS患者的關(guān)節(jié)強(qiáng)直。

2 AS的診斷

目前AS的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床多通過將具體癥狀、影像學(xué)指標(biāo)以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相結(jié)合進(jìn)行綜合判斷。AS應(yīng)注意與以下疾病相鑒別：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥、脊柱結(jié)核、脊柱先天性畸形、彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥及髂骨致密性骨炎等。

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前，臨床診斷AS使用最廣泛的標(biāo)準(zhǔn)是1984年美國風(fēng)濕病協(xié)會發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]。多數(shù)早期AS患者沒有典型的臨床表現(xiàn)，而當(dāng)中軸關(guān)節(jié)出現(xiàn)放射學(xué)改變時才進(jìn)行治療會延誤治療時機(jī)，因此不能單純使用美國風(fēng)濕病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)診斷AS。歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究小組(European Spondyloarthropathy Study Group，ESSG)于1991年提出了脊柱關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，盡管這一標(biāo)準(zhǔn)不以臨床診斷為目的，但對于鑒別非典型或未分化脊柱關(guān)節(jié)炎卻有一定的指導(dǎo)意義。國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會(Assessment of SpondyloArthritis International Society，ASAS)于2004年通過一項(xiàng)國際間的合作制定了中軸型和外周型脊柱關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，于2009年制定了中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]，于2011年制定了外周型脊柱關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[30]。在ASAS制定的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中，對于放射學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎的患者，采用核磁共振進(jìn)行檢查，并將腰背痛等臨床表現(xiàn)與HLA-B27和CRP(C-reaction protein，CRP)等實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合進(jìn)行判斷，更有利于疾病的早期診斷。

2.1.1美國風(fēng)濕病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)患者符合下列項(xiàng)目中的④并附加①～③項(xiàng)中的任何1項(xiàng)即可診斷為AS：①腰背痛病程至少為3個月，疼痛程度隨活動改善，但休息后不減輕；②腰椎前屈、后伸和側(cè)屈活動受限；③胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和同性別健康人的正常值；④雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級。

2.1.2ESSG標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)患者有炎癥性脊柱痛或以下肢為主的非對稱性滑膜炎，并附加以下項(xiàng)目中的任何1項(xiàng)即可診斷為AS：①陽性家族史；②銀屑病；③炎癥性腸?。虎荜P(guān)節(jié)炎發(fā)病前1個月內(nèi)有尿道炎、宮頸炎或急性腹瀉病史；⑤雙側(cè)臀部交替性疼痛；⑥肌腱附著點(diǎn)炎；⑦骶髂關(guān)節(jié)炎。如果符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不包括②、⑤、⑥、⑦項(xiàng)，則診斷為未分化脊柱關(guān)節(jié)炎。

2.1.3ASAS標(biāo)準(zhǔn) ASAS于2009年制定的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，適用于慢性腰背痛患者，且發(fā)病年齡小于45歲。當(dāng)患者影像學(xué)檢查(MRI或X線)提示骶髂關(guān)節(jié)炎，加上至少1項(xiàng)脊柱關(guān)節(jié)病特征，或HLA-B27陽性加上至少2項(xiàng)脊柱關(guān)節(jié)病特征即可診斷為AS。脊柱關(guān)節(jié)病特征為：①炎性腰背痛；②關(guān)節(jié)炎；③跟腱炎；④葡萄膜炎；⑤指(趾)炎；⑥銀屑??；⑦克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎；⑧非甾類消炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)治療有效；⑨脊柱關(guān)節(jié)病家族史；⑩HLA-B27陽性，CRP水平升高。

2.2 影像學(xué)檢查AS會累及大多數(shù)患者的中軸關(guān)節(jié)，但由于疾病早期脊柱及骶髂關(guān)節(jié)病變隱匿，多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，此時進(jìn)行MRI等影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的解剖結(jié)構(gòu)異常以及關(guān)節(jié)面骨質(zhì)侵蝕或骨質(zhì)增生硬化等病理改變。其他一些影像學(xué)檢查如放射性核素骨顯像及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像等，這些檢查的顯像不明顯或無法對AS做出明確的判斷，因此不推薦用于AS的診斷。

2.2.1X線檢查 AS患者的脊柱X線片可表現(xiàn)為[31]：脊柱生理曲度變直，關(guān)節(jié)面模糊，軟骨下骨骨質(zhì)增生或硬化，椎體骨質(zhì)疏松和呈方形改變，關(guān)節(jié)間隙變窄，前后縱韌帶及椎間韌帶鈣化或骨化，脊柱呈“竹節(jié)樣”改變。然而在AS的早期，由于脊柱尚未出現(xiàn)典型的影像學(xué)表現(xiàn)，醫(yī)生無法通過單純的脊柱X線檢查診斷AS。AS的炎癥性改變和結(jié)構(gòu)性損傷多首先發(fā)生在骶髂關(guān)節(jié)處，因此骶髂關(guān)節(jié)X線檢查可作為診斷AS的首選影像學(xué)方法。AS骶髂關(guān)節(jié)病變的X線表現(xiàn)可分為5級[32]：0級為正常；Ⅰ級為可疑；Ⅱ級為輕度骶髂關(guān)節(jié)炎；Ⅲ級為中度骶髂關(guān)節(jié)炎；Ⅳ級為骶髂關(guān)節(jié)融合。骶髂關(guān)節(jié)病變的X線表現(xiàn)可隨AS的病情發(fā)展而改變，最初可表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)面邊緣不規(guī)則，逐漸變?yōu)殛P(guān)節(jié)面破壞、關(guān)節(jié)間隙不規(guī)則增寬、軟骨下骨硬化，最后表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙變窄、消失甚至關(guān)節(jié)完全融合。AS引起的骶髂關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變常需幾個月至幾年的時間[33]，因此單純一次X線檢查無法獲得有效信息。此外，由于閱片者的經(jīng)驗(yàn)不同，對同一X線片的閱讀結(jié)果可能存在差異[34]。這些因素均影響了X線檢查在AS早期診斷中的應(yīng)用。

2.2.2CT檢查 與X線檢查相比，CT檢查可以根據(jù)人體對X線的透過率和吸收率的不同，對病變部位進(jìn)行多方面和多角度的掃描，再將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為高空間分辨率和高密度分辨率的圖像，具有更清晰的顯像能力[35]，因此對于AS引起的骶髂關(guān)節(jié)骨質(zhì)改變具有更高的診斷價值。對于X線檢查無法準(zhǔn)確判斷骶髂關(guān)節(jié)病變的可疑AS患者，可通過CT檢查來降低AS的假陽性率[36]。CT檢查可以發(fā)現(xiàn)骨微小結(jié)構(gòu)的病理改變，如輕度骨硬化、模糊、侵蝕以及關(guān)節(jié)間隙輕度變窄、不對稱等，有利于AS的早期診斷與治療；但由于附著在骶髂關(guān)節(jié)的韌帶會引起影像學(xué)上的關(guān)節(jié)間隙不規(guī)則和增寬，可能會影響AS的診斷。

2.2.3MRI檢查 多數(shù)早期AS患者的骨和軟組織會出現(xiàn)炎癥刺激和水腫，而MRI檢查對脂肪、筋膜、肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)軟骨等組織的分辨能力更強(qiáng)，對受檢部位的組織水分更加敏感，因此對于可疑AS患者，可通過骶髂關(guān)節(jié)的MRI檢查明確診斷[37-38]。與X線檢查相比，MRI檢查可以更早觀察到AS患者的骶髂關(guān)節(jié)病變情況[34]。MRI檢查中的T2加權(quán)脂肪抑制序列或短時反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，能清晰顯示骨髓水腫，可檢測到炎癥活躍期改變；T1加權(quán)序列能顯示骨髓脂肪沉積及軟骨異常改變：這些均可作為AS早期骶髂關(guān)節(jié)病變的診斷方法[39-41]。部分AS患者經(jīng)相應(yīng)治療后生化指標(biāo)雖然恢復(fù)正常，但彌散加權(quán)成像提示存在炎癥反應(yīng)[42]，這說明患者此時尚未治愈，若終止治療會導(dǎo)致疾病的反復(fù)。

2.2.4超聲檢查 骶髂關(guān)節(jié)炎是AS的主要病理改變及早期特征之一，常規(guī)X線和CT檢查僅能顯示骶髂關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性損傷，無法檢測到炎癥改變。MRI檢查雖然能早期發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)的炎癥和水腫等改變，但檢查費(fèi)用相對昂貴。彩色多普勒超聲檢查可以顯示骶髂關(guān)節(jié)的血流情況，有利于AS的早期診斷、疾病監(jiān)測和預(yù)后評估；但該檢查受位置深度、血管大小和低速血流的影響，有時不容易分辨骶髂關(guān)節(jié)的異常血流改變。對比增強(qiáng)超聲(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)檢查可以明確骶髂關(guān)節(jié)的血流情況，有助于識別潛在炎癥[43]。Ren等[44]認(rèn)為，可采用CEUS檢查來預(yù)測腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis factor inhibitors，TNFi)戒斷后AS患者的疾病復(fù)發(fā)情況。肌腱附著點(diǎn)炎是AS的常見外周癥狀，有研究[45-46]表明，超聲檢查可顯示腱鞘組織的形態(tài)、內(nèi)部沉積物及炎癥改變，可用于AS的病情監(jiān)測和療效評估。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查雖然AS患者的HLA-B27陽性率很高，但普通人群中HLA-B27陽性者僅有小部分發(fā)生AS。盡管HLA-B27檢查對AS具有高度特異性和敏感性，但該檢查結(jié)果并不能作為最終診斷依據(jù)。對于HLA-B27亞型陽性的可疑AS青年男性患者，應(yīng)盡早進(jìn)行干預(yù)。AS活動期患者可見血沉增快、CRP水平增高、免疫球蛋白水平輕度升高、血小板增多、輕度貧血等。Siebuhr等[47]研究發(fā)現(xiàn)，CRP和波形蛋白的代謝產(chǎn)物與AS的疾病活動度有關(guān)。此外，有研究[48-49]發(fā)現(xiàn)，抗鏈球菌溶血素O(antistreptolysin O，ASO)與血沉、CRP等指標(biāo)呈正相關(guān)，提示ASO與AS的疾病活動度有關(guān)；但是這些指標(biāo)在AS診斷中的應(yīng)用價值尚不明確。

3 AS的治療

目前AS的治療尚無特效藥物，但早期進(jìn)行干預(yù)可以延緩病情進(jìn)展。此外，患者在日常生活中應(yīng)注意保持良好姿勢，防止脊柱和關(guān)節(jié)變形，必要時通過手術(shù)矯正關(guān)節(jié)畸形，有利于改善生活質(zhì)量。

3.1 非藥物治療對患者及其家屬進(jìn)行有關(guān)AS的健康教育，使其在工作和生活中注意保持良好姿勢，盡量做到站立時挺胸收腹、雙眼平視前方，坐位時保持胸部直立，有利于維持脊柱的正常曲度。此外，還應(yīng)向患者說明堅(jiān)持進(jìn)行體育鍛煉的重要性。Pécourneau等[50]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者在進(jìn)行家庭運(yùn)動訓(xùn)練、游泳及普拉提等干預(yù)后，AS疾病活動度等指標(biāo)較干預(yù)前降低。張琳等[51]研究發(fā)現(xiàn)，五禽戲可以增加脊柱前屈及側(cè)屈能力，有助于改善脊柱的柔韌性。Xie等[52]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者連續(xù)進(jìn)行12周的八段錦鍛煉后，AS疾病活動度降低。曲昆等[53]研究發(fā)現(xiàn)，太極強(qiáng)脊操可以改善AS患者的軀體功能。有研究[54]表明，適合AS患者進(jìn)行的運(yùn)動項(xiàng)目中，游泳等水上運(yùn)動優(yōu)于陸上運(yùn)動，前者可以有效改善AS患者的疼痛癥狀、提高其生活質(zhì)量。

指導(dǎo)AS患者進(jìn)行運(yùn)動鍛煉的同時，還應(yīng)注重其臨床癥狀及心理問題的治療。凌春生等[55]研究發(fā)現(xiàn)，督灸療法聯(lián)合腹針治療AS，可以緩解患者的肢體僵硬等癥狀。郭大江等[56]應(yīng)用督灸療法治療腎虛督寒型AS，結(jié)果患者的疼痛程度明顯緩解。馬明璐等[57]分別采用針刺華佗夾脊穴配合藥灸與常規(guī)西藥治療AS，結(jié)果針刺華佗夾脊穴配合藥灸組患者的中醫(yī)癥狀評分、血沉速度及CRP水平均低于常規(guī)西藥組，脊柱活動度及胸廓活動度均大于常規(guī)西藥組。范瑞華[58]采用針刺阿是穴及華佗夾脊穴聯(lián)合電磁波等治療AS，綜合療效良好。多數(shù)青年AS患者存在挫折感等不良情緒，不利于疾病的治療。王偉等[59]研究發(fā)現(xiàn)，對AS患者進(jìn)行心理干預(yù)，可以改善其焦慮及抑郁程度。趙翠芬等[60]研究發(fā)現(xiàn)，通過微信等手機(jī)軟件對早期AS患者進(jìn)行功能鍛煉指導(dǎo)，可以提高其自我管理能力及鍛煉依從性，有利于改善其生活質(zhì)量。

3.2 西藥治療治療AS常用的西藥包括NSAIDs、改善病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)、生物制劑、糖皮質(zhì)激素。

3.2.1NSAIDs 作為AS的一線治療藥物，NSAIDs能有效緩解AS患者的背部疼痛和僵硬感[61]。AS患者的疼痛癥狀可在服用NSAIDs的2周內(nèi)緩解，在病情緩解后可嘗試減少劑量或停止用藥。Sieper等[62]研究發(fā)現(xiàn)，在AS早期采用NSAIDs進(jìn)行干預(yù)的患者，其臨床應(yīng)答率高于非早期干預(yù)者。Haroon等[63]研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs可以減輕AS的炎癥反應(yīng)，能提高患者的舒適度，有利于降低心血管疾病的發(fā)生率。盡管如此，在患者開始應(yīng)用NSAIDs時也應(yīng)告知其長期應(yīng)用該藥存在的風(fēng)險，如心血管疾病、胃腸道刺激和腎臟損害等。有Meta分析[64-65]表明，雖然NSAIDs可以有效緩解AS患者的臨床癥狀，但長期應(yīng)用容易引起胃腸道不良反應(yīng)，其中以雙氯芬酸鈉和萘普生引起的胃腸道不良反應(yīng)最為明顯，但萘普生的心血管風(fēng)險低于其他NSAIDs；因此在用藥過程中應(yīng)注意觀察藥物的不良反應(yīng)并及時對所用藥物做出調(diào)整。Zhang等[66]研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs無法延緩AS的放射學(xué)進(jìn)展，因此不能用于結(jié)構(gòu)性損傷的恢復(fù)；但此類藥物可用于緩解AS患者的臨床癥狀。

3.2.2DMARDs 一些可以改善風(fēng)濕性疾病病情的藥物，如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等，對于緩解AS患者的軸性癥狀無效或效果輕微[67]；但這些藥物可用于治療存在外周關(guān)節(jié)癥狀的AS，也適用于不能或拒絕使用TNFi的AS患者[68]。多數(shù)研究證明DMARDs對AS患者的軸向骨骼癥狀無效，但也有研究[69]發(fā)現(xiàn)，DMARDs可以緩解AS患者的軸性癥狀。柳氮磺胺吡啶治療AS，多從小劑量開始逐漸增量。Haibel等[70]研究發(fā)現(xiàn)，每周應(yīng)用甲氨蝶呤20 mg治療AS，可以減輕患者的外周關(guān)節(jié)腫脹程度，但無法緩解其軸性癥狀。有Meta分析[71]表明，甲氨蝶呤治療外周關(guān)節(jié)炎，可以降低患者的血沉速度和CRP水平；但沒有充足證據(jù)表明甲氨蝶呤對AS的治療有益，臨床還需通過大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來證明甲氨蝶呤對AS的作用。一般情況下，對于沒有外周關(guān)節(jié)癥狀的AS患者，更推薦使用柳氮磺胺吡啶。

3.2.3生物制劑 TNFi和IL-17受體拮抗劑是AS的二線治療藥物，兩者的種類較多。目前可用于治療AS的TNFi，主要包括英利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗等[72-75]。有學(xué)者[68]建議，對于AS患者，1個月內(nèi)大劑量應(yīng)用2種不同的NSAIDs無效或2個月內(nèi)對至少2種不同的NSAIDs不敏感時，可以選擇生物制劑進(jìn)行治療。TNFi治療有效的AS患者，若終止用藥，會有75%～90%的復(fù)發(fā)率[76]；但52%～86%的AS患者能耐受TNFi劑量的減少[77]。然而，有研究[78]發(fā)現(xiàn)，TNFi無法延緩病程為2～4年或以上AS患者的脊柱放射學(xué)進(jìn)展。

阿那白滯素是一種IL-1受體拮抗劑，阿巴西普是一種T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，兩者治療AS的效果與安慰劑治療相比無明顯差異[79]。利妥昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果已被證實(shí)，但其治療AS的效果并不理想[80]。IL-17細(xì)胞因子家族由6個配體(IL-17A至IL-17F)組成，其中IL-17A是IL-17家族迄今為止最具特征的成員。IL-17A與其受體結(jié)合后，可通過誘導(dǎo)新基因轉(zhuǎn)錄或調(diào)控促炎細(xì)胞因子和趨化因子的mRNA來上調(diào)炎癥基因的表達(dá)[81]；因此IL-17A抑制劑治療AS，可以有效緩解患者的軸性癥狀及外周關(guān)節(jié)癥狀。蘇金單抗是一種IL-17A抑制劑，目前其已被部分國家批準(zhǔn)用于治療AS，尤其適用于TNFi治療無效或不耐受TNFi治療者[82]。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)研究[83]發(fā)現(xiàn)，對于未接受過生物制劑治療的AS患者采用依奇珠單抗進(jìn)行治療，可以顯著改善其臨床癥狀，療效優(yōu)于安慰劑。Deodhar等[84]研究發(fā)現(xiàn)，依奇珠單抗治療AS的效果顯著；但長期應(yīng)用該藥的安全性需要進(jìn)一步研究證實(shí)。烏司奴單抗是一種結(jié)合IL-12和IL-23的人源化單克隆抗體，其對AS的作用尚不確定，在一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對照研究中治療以失敗告終[85]。

除上述生物制劑外，JAK激酶抑制劑在AS的治療領(lǐng)域也有應(yīng)用，如托法替尼[86]、烏帕替尼[87]、菲格替尼[88]等，此類藥物適用于對NSAIDs治療無效或不耐受的AS患者；但藥物的安全性和有效性尚需臨床研究證實(shí)。

3.2.4糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎和抗新骨形成的作用，能夠快速緩解AS患者的疼痛癥狀[89]。Siu等[90]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低；但治療AS需要大劑量的潑尼松龍，可能會引起股骨頭壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于糖皮質(zhì)激素治療AS的文獻(xiàn)報(bào)道較少，且其并非ASAS等的推薦治療藥物，其是否可以作為治療AS的長期用藥還有待證實(shí)。對于AS引起的外周關(guān)節(jié)炎及肌腱附著點(diǎn)炎等，可采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行封閉治療。

3.3 中藥治療AS屬于中醫(yī)學(xué)“大僂”“骨痹”“竹節(jié)風(fēng)”等范疇，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有“陽氣者……開闔不得，寒氣從之，乃生大僂”等記載。中醫(yī)治療AS強(qiáng)調(diào)辨證論治和整體調(diào)節(jié)。腰為腎之府，督脈為陽脈之海，若腎督兩虛，日久氣血瘀滯，脈絡(luò)閉塞而為病。AS屬于本虛標(biāo)實(shí)證，可以補(bǔ)腎強(qiáng)督為主，兼以祛邪通絡(luò)[91]。治本即補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨，以恢復(fù)脊柱的正常功能；治標(biāo)即祛風(fēng)散寒除濕，以緩解臨床癥狀。黃育敏等[92]采用麻黃附子細(xì)辛湯和澤瀉湯加味聯(lián)合督灸治療風(fēng)寒濕痹型AS，結(jié)果患者的疼痛評分及Schober試驗(yàn)距離均較治療前改善。此外，還有學(xué)者[93]認(rèn)為，可從脾胃論治AS，在臨床應(yīng)用補(bǔ)腎強(qiáng)督中藥的同時應(yīng)用健脾祛濕中藥，有助于提高療效。方妍妍等[94]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，健脾化濕益腎通絡(luò)方藥可以改善AS患者的預(yù)后。雷公藤多苷是從中藥雷公藤根內(nèi)提取的生物活性成分，因其具有消炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用，臨床常用于治療風(fēng)濕性疾病，也可用于緩解AS的病情(應(yīng)用方式為單藥或多藥聯(lián)合)[95]。梁志剛[96]分別采用雷公藤多苷和柳氮磺胺吡啶治療AS，結(jié)果雷公藤多苷組的總有效率高于柳氮磺胺吡啶組。沈括等[97]分別采用雷公藤多苷聯(lián)合依那西普和單純依那西普治療AS，結(jié)果雷公藤多苷聯(lián)合依那西普組的療效優(yōu)于單純依那西普組。但是雷公藤多苷也存在較多的不良反應(yīng)[98]，臨床尚需通過多中心、大樣本、且隨訪時間足夠長的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其安全性。

3.4 手術(shù)治療對于非手術(shù)治療無效的AS患者，可采用手術(shù)治療。關(guān)節(jié)鏡手術(shù)較傳統(tǒng)開放手術(shù)的創(chuàng)傷小，有利于患者術(shù)后早期康復(fù)。AS病情嚴(yán)重時可造成髖關(guān)節(jié)間隙狹窄或股骨頭壞死，為了改善患者的關(guān)節(jié)功能、提高其生活質(zhì)量，可采用全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)治療[99]。AS患者行TKA治療后，其中多數(shù)人的髖部疼痛癥狀會得到控制、部分人的髖關(guān)節(jié)功能可恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ?。若脊柱畸形嚴(yán)重影響AS患者的生活質(zhì)量時，可采用脊柱截骨術(shù)矯正畸形[100]。脊柱截骨術(shù)的常用術(shù)式包括椎弓根截骨和脊柱去松質(zhì)骨截骨，兩者均為治療AS的有效術(shù)式，其中脊柱去松質(zhì)骨截骨是在全脊柱切除術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展的一種新型術(shù)式，其優(yōu)點(diǎn)是可以通過控制前柱打開和后柱關(guān)閉來矯正脊柱畸形，有利于維持脊柱的矢狀面平衡[101]。

4 小 結(jié)

由于AS患者的X線片上可見骶髂關(guān)節(jié)或脊柱的結(jié)構(gòu)性損傷，AS又被稱為影像學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，可由非影像學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)展而來[1]。中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎和外周型脊柱關(guān)節(jié)炎統(tǒng)稱為脊柱關(guān)節(jié)炎，而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病關(guān)節(jié)炎、未分化脊柱關(guān)節(jié)炎、幼年型慢性關(guān)節(jié)炎也屬于脊柱關(guān)節(jié)炎，這些脊柱關(guān)節(jié)炎隨著病情進(jìn)展，均可發(fā)展為AS。AS的常見臨床表現(xiàn)是腰背痛，AS晚期可出現(xiàn)脊柱活動度喪失、終末期可出現(xiàn)殘疾。目前AS尚無根治方法，ASAS建議將NSAIDs和物理療法作為一線治療手段、生物制劑作為二線用藥；但多數(shù)生物制劑價格昂貴，患者難以承擔(dān)長期治療費(fèi)用。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果早期明確診斷AS，可以早期進(jìn)行干預(yù)，有利于緩解臨床癥狀、延緩疾病進(jìn)展，從而改善患者的生活質(zhì)量。AS早期可采用非手術(shù)方法治療，在進(jìn)行功能鍛煉的基礎(chǔ)上采用多種藥物交替治療的方案，如NSAIDs、TNFi、IL-17受體拮抗劑聯(lián)合中藥等；AS后期脊柱畸形嚴(yán)重，非手術(shù)治療無效時，可采用脊柱截骨矯形術(shù)治療。