抗菌藥物治療性傳播感染效果的影響因素

宋莎莎 李新宇

中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所，南京210042

性傳播感染（STIs）指以性接觸傳播的一類感染性疾病的總稱，其中沙眼衣原體（CT）引起的衣原體感染、淋病奈瑟菌（NG） 引起的淋病和蒼白密螺旋體引起的梅毒是常見的3 種STIs，WHO 2016年報道上述3 種STIs 在全球總發(fā)病例數(shù)估計為2.204 億［1］。此外，生殖支原體（MG）感染率也在上升。這些STIs 可引起宮頸炎、尿道炎和生殖器潰瘍等疾病，會導致包括盆腔炎、 新生兒死亡和不孕癥等的嚴重并發(fā)癥和后遺癥，增加傳播風險，甚至死亡［2］。 臨床上已有多類治療STIs 的抗菌藥物，但其發(fā)揮最佳療效受多種因素的影響。 本文將從劑量方案設(shè)置、藥物自身特性、感染局部環(huán)境和部位方面，討論目前治療STIs 的常用抗菌藥物療效的影響因素。

一、給藥劑量對療效的影響

預(yù)測抗菌藥物的臨床療效通常是通過藥代動力學/藥效學參數(shù)來衡量的，常見的指標包括組織/血液中游離藥物的濃度超過微生物的最低抑菌濃度（MIC）的時間(fT＞MIC)，最大濃度（Cmax）與MIC 的比值(Cmax/MIC)和血藥濃度-時間曲線下的面積（AUC）與MIC 的比值(AUC/MIC)。 β-內(nèi)酰胺類（如頭孢曲松）為時間依賴性抗菌藥物，其療效與fT＞MIC相關(guān)，而大環(huán)內(nèi)酯類(如阿奇霉素)、四環(huán)素類(如強力霉素)和氟喹諾酮類(如環(huán)丙沙星)則為濃度依賴性藥物，療效與Cmax/MIC 和AUC/MIC相關(guān)。 通過增加fT＞MIC或Cmax、降低達峰時間（Tmax）和增加總體AUC 是提高治療效果的方法之一［3］。

目前，受時間遷移、耐藥基因突變等因素的影響，抗菌藥物的MIC 出現(xiàn)明顯變化。 如在NG 感染中，一些國家和地區(qū)已出現(xiàn)對一線藥物頭孢曲松低敏和耐藥的菌株。 當MIC 從0.125 mg/mL 上升為0.25 mg/mL, fT＞MIC持續(xù)時間明顯縮短，如采用單劑量口服400 mg 頭孢克圬或肌肉注射250 mg 頭孢曲松的方案均可能造成治療失敗（fT＞MIC=15.3 或15.6 h）；而當MIC 上升至0.5 mg/mL， 肌肉注射1 g 劑量的頭孢曲松時，fT＞MIC為24.3 h， 明顯高于同等MIC 水平下肌肉注射250 和500 mg 的 值(fT＞MIC分 別 為6.6 和15.6 h)［4］，因 此 在 臨 床 治 療過程中需要結(jié)合MIC 值的分布以及藥動學參數(shù)綜合考慮劑量方案才能達到理想的治療結(jié)局。 Ito 等［5］對255 例NG 感染尿道炎患者研究發(fā)現(xiàn)， 單次靜脈注射1 g 頭孢曲松后有111例患者在治療后5～9 d 達到微生物學有效性100%， 治療后2～41 d 回訪194 例耐頭孢曲松患者中，191 例NG 培養(yǎng)陰性。Poncin 等［6］也報道了對2 例泌尿生殖道NG 感染且頭孢曲松耐藥的患者， 采用高劑量單次肌肉注射1 g 頭孢曲松后獲得治療成功。

隨著病原體對現(xiàn)有抗菌藥物耐藥性的增加，1 g 阿奇霉素在治療STIs 感染失敗的現(xiàn)象頻頻發(fā)生，越來越多的研究證實， 給予1.5 g 或者更高劑量的阿奇霉素在治療STIs 感染時有效。 Horner 等［7］的Meta 分析結(jié)果顯示，給予總劑量為1.5 g的阿奇霉素在治療MG 感染時療效優(yōu)于1 g 的給藥劑量，且不易造成阿奇霉素耐藥。 Bignell 和Garley［8］綜合了治療尿道或?qū)m頸內(nèi)NG 感染的多項研究結(jié)果顯示， 接受單次口服2 g阿奇霉素的患者，治愈比例高于接受1 g 阿奇霉素的患者，表明增加阿奇霉素的劑量更有效。

二、藥物吸收對療效的影響

藥物吸收和組織分布的快慢、多少、難易程度受藥物本身理化性質(zhì)等的影響。 脂溶性藥物可與細胞膜的磷脂雙分子層相互融合，易于吸收和分布，如阿奇霉素和多西環(huán)素，較易穿透細胞膜，迅速地分布在組織和感染部位［2，9］，發(fā)揮更好的療效。 此外，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物具有藥理學活性，隨著血漿藥物濃度在一定范圍的增加，蛋白結(jié)合位點趨于飽和，此時血漿中游離型藥物的比例升高可發(fā)揮更好的療效，例如阿奇霉素在健康個體中血藥濃度從0.02 μg/mL 增加至2 μg/mL 時，蛋白結(jié)合率從51%下降到7%，頭孢曲松和頭孢唑林亦是如此［10］。

三、感染局部環(huán)境對療效的影響

局部組織尤其是感染部位的pH 值會直接影響抗菌藥物的治療效果。 阿奇霉素的酸度系數(shù)值為8.5［11］，表示在pH 值為8.5 時有50%的藥物呈非離子型， 非離子型藥物才能滲透細胞膜進入細胞達到一定濃度發(fā)揮療效。 正常陰道組織的pH 值低于4.5，當發(fā)生局部感染引起炎癥時pH 值升高，推測炎癥引起的高pH 微環(huán)境可能增強阿奇霉素的活性［12］。 Kong等［13］觀察了10 名男性健康受試者口服1 g 阿奇霉素后直腸組織的藥物濃度，發(fā)現(xiàn)其中長期服用埃索美拉唑（一種通過減少胃酸產(chǎn)生來提高胃內(nèi)pH 值的藥物） 的受試者其直腸組織阿奇霉素濃度最高， 提示胃內(nèi)pH 值的升高可能也影響直腸組織pH 值，從而使阿奇霉素在腸道組織的吸收水平提高。

四、感染部位對療效的影響

NG 除了感染生殖器部位外，感染咽部也比較常見。 口咽是NG 復(fù)制和生存的適合部位，同時有微生物群的相互作用，加上該部位抗菌藥物滲透不理想，細菌清除不完全，易產(chǎn)生耐藥性等，影響抗菌藥物的治療效果［14］。 Barbee 等［15］在被確診為咽部NG 感染的男男性行為者（MSM）中發(fā)現(xiàn)，接受單次肌肉注射360 mg 慶大霉素不足以清除咽部NG，而一項Meta分析顯示， 泌尿生殖道NG 感染頭孢菌素耐藥患者中肌肉注射240 或280 mg 慶大霉素的合并有效率可達91%［16］。 阿奇霉素在口腔組織滲透性較高，它在唾液/齒齦和扁桃體組織中均能達到較高的水平，在健康和有炎癥的齒齦與血漿濃度比值分別為17 和31，在扁桃體與血漿濃度比值為150，這些都表明阿奇霉素在治療咽部NG 感染時可能比其他抗菌藥更有效[17]。 咽部CT 和MG 感染及藥物療效的相關(guān)研究還不十分明確，均有待進一步研究［18-19］。

已有多項研究顯示阿奇霉素治療肛門和直腸部位CT 感染的療效差于泌尿生殖部位或?qū)m頸組織［2，20-21］。 Foschi 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)， 阿奇霉素對人結(jié)直腸腺癌Caco-2 細胞中CT 的MIC 比子宮頸Hela 細胞中高2～4 倍，提示不同組織部位可能是導致阿奇霉素治療直腸CT 感染失敗的原因之一。

五、不良反應(yīng)對療效的影響

藥物的不良反應(yīng)也會影響治療結(jié)果。Kong 等［13］在一項男性健康志愿者中開展的阿奇霉素直腸組織藥代動力學研究中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)（如腹瀉）的受試者中，直腸組織藥物濃度較低，這可能是導致部分患者臨床治療效果降低的原因之一。 Kirkcaldy 等［23］在一項治療單純性泌尿生殖道NG感染的研究中， 采用肌肉注射240 mg 慶大霉素＋口服2 g 阿奇霉素，以及口服320 mg 吉米沙星+2 g 阿奇霉素兩種方案，其微生物學治愈率分別為100%和99.5%，但出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸反應(yīng)的比例分別為53.9%和65.3%。 對于無法使用頭孢菌素治療的患者，上述兩種聯(lián)合用藥方案可能是有效的替代療法，但是這些不良反應(yīng)的出現(xiàn)可能限制了它們的臨床應(yīng)用。

六、結(jié)語

綜上，影響抗菌藥物治療STIs 療效的原因有很多，包括給藥劑量、藥物本身的特性、感染的局部環(huán)境、感染部位以及不良反應(yīng)等。 此外，還需要關(guān)注的是，人體不同組織隔室間藥物的相對分布存在差異，例如對于β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類這些主要分布在胞外的抗菌藥物， 藥物濃度值可能估計過低， 而對于氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類等通過細胞蓄積的藥物，藥物濃度值往往被估計過高［24］。 因此，加強抗菌藥物在治療STIs 中的藥代動力學/藥效學精準研究至關(guān)重要， 其目的是使所有可能涉及STIs 的部位，包括口咽、肛門、直腸或泌尿生殖等都能獲得理想的治療結(jié)局。

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