慢性乙型肝炎患者臨床治愈的治療策略選擇和遠期預后

潘凡 黎環(huán) 潘晨解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院肝膽科， 福州350000； 福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院肝病科，福州350000

慢性乙型肝炎（CHB）臨床治愈（又稱功能性治愈）的概念由我國在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出，即CHB 患者停止治療后，仍存在持續(xù)的病毒學應答，HBsAg 消失， 并伴有ALT 復常和肝臟組織病變改善[1]。 早在2010年左右已有一些關于優(yōu)化抗病毒治療策略改善CHB 患者臨床療效的探索，其中核苷（酸）類似物（NAs）之間的聯(lián)合由于對療效改善不大而退出熱點舞臺，而隨著NAs 與聚乙二醇IFNα（Peg IFNα）之間序貫聯(lián)合的OSST[2]和New Swtich[3]研究在HBsAg 清除率提升上的突破，臨床治愈探索的大門被打開，NAs 與Peg IFNα 聯(lián)合治療可大幅度提升HBsAg 清除率的結論開始接受廣泛的驗證和挑戰(zhàn)。國內外基于Peg IFNα 治療策略的不斷探索推進了臨床治愈的快速發(fā)展，2017年歐洲肝病學會（EASL）指南[4]和2018年美國肝病學會（AASLD）指南陸續(xù)確認了功能性治愈的概念。 2019年，我國發(fā)布的新版《慢性乙型肝炎防治指南》不僅明確指出對于部分適合條件的患者，應追求臨床治愈，也將臨床治愈新證據(jù)列入其中[5]。 同年，中國專家發(fā)表了全球首個CHB 功能性治愈專家共識[6]，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布的Trans-NIH 治愈乙型肝炎研究戰(zhàn)略計劃也將臨床治愈作為可行的目標[7]。 隨著臨床治愈研究的日益深入，有關臨床治愈持久性和遠期預后的研究也越來越多。 本文針對CHB 患者臨床治愈的治療選擇和遠期預后進行概述。

一、CHB 臨床治愈優(yōu)勢患者的選擇

有關優(yōu)勢患者的選擇隨著循證醫(yī)學證據(jù)不斷累積逐漸受到專家認可。 OSST 研究顯示，NAs 經(jīng)治獲得病毒學抑制且HBeAg 清除的CHB 患者， 序貫Peg IFNα 治療后HBsAg 清除率達22.2%，治療期間有患者HBsAg 清除率甚至可達70%以上[2，8]。 有S-C研究納入NAs 經(jīng)治CHB 患者，序貫聯(lián)合Peg IFNα 治療，若患者基線HBeAg ＜200 S/CO、HBsAg ＜1000IU/mL及12 周時HBsAg 下降≥0.5 lg IU/mL，HBsAg 清 除率可高達83.3%[9]。 New Switch 研究納入NAs 經(jīng)治獲得HBeAg 清除及病毒學抑制的CHB 患者， 序貫Peg IFNα 治療，若基線HBsAg ＜1500 IU/mL 且治療24 周 時HBsAg ＜200 IU/mL 時， 48 和96 周 的HBsAg 清除率分別可達51.4%和58.7%[3]。中國香港的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NAs 治療獲得HBeAg 血清學轉換且HBsAg＜1500 IU/mL 的患者， 序貫Peg IFNα 治療48 周， 隨訪24 周的HBsAg 清除率可達20%， 若基線HBsAg＜500 IU/mL，HBsAg 清除率可達50%[10-11]。 Anchor 研究的中期研究結果顯示，NAs經(jīng)治＞1年、 基線HBV DNA ≤1000 拷貝/mL 且HBsAg ＜3000 IU/mL 的CHB 患 者 聯(lián) 合Peg IFNα治療，96 周的臨床治愈率達31.34%[12]。 上海瑞金醫(yī)院的前瞻性Pyramid 研究及其他兩項回顧性研究顯示，NAs 經(jīng)治、HBeAg 清除或水平較低、病毒學抑制及基線HBsAg 較低的CHB 患者序貫或聯(lián)合Peg IFNα 治療，HBsAg 清除率可達20%以上， 其中24周HBsAg 下降幅度較大的患者臨床治愈率顯著更高[13-15]。另外一項單中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)NAs 治療＞1年， 獲得HBeAg 清除和HBsAg ＜1500 IU/mL 的CHB 患者， 聯(lián)合Peg IFNα 治療的HBsAg 清除率可達37.4%，其中第12 或24 周HBsAg 較基線下降幅度較大的患者HBsAg 清除率可達70%～80%[16]。

以上可見，獲得CHB 臨床治愈的優(yōu)勢患者應滿足以下條件：（1） 基線HBsAg 水平較低；（2）HBeAg水平低，HBV DNA 水平低；（3） 治療過程中HBsAg下降幅度較大。 有調查發(fā)現(xiàn)，我國現(xiàn)有NAs 經(jīng)治患者數(shù)量巨大，NAs 治療＞1年且HBsAg ≤1500 IU/mL 的CHB 優(yōu)勢患者數(shù)量為569 萬～853萬[16]。 基于此，2018年中國肝炎防治基金會發(fā)起了CHB 臨床治愈真實世界研究——珠峰工程項目，納入NAs 經(jīng)治＞1年、HBV DNA 低于檢測下限、HBeAg 陰性且HBsAg ＜1500 IU/mL 的CHB 患者， 采用Peg IFNα單藥或聯(lián)合NAs 的治療方案追求更高的臨床治愈率，項目的中期結果顯示，治療24 和48 周的臨床治愈率分別為24.3%和33.0%。 對于NAs 應答不佳或耐藥的非優(yōu)勢人群， 有研究報道NAs 聯(lián)合Peg IFNα 治療后有一半的患者獲得了HBeAg 血清學轉換，18%的人群獲得了臨床治愈，且大多數(shù)患者轉變?yōu)镠BsAg ＜1500 IU/mL 的優(yōu)勢患者， 這些患者可適時開展新一輪的治療[17]。

二、CHB 臨床治愈的個體化治療策略

由于不同CHB 患者的具體特征存在差異，其抗病毒治療不太可能出現(xiàn)統(tǒng)一的最佳治療時間和療程，個體化治療仍是CHB 治療的關鍵。如今，基線指導的治療策略（BGT）和應答指導的治療策略（RGT）已經(jīng)被廣泛的認可，但對于延長治療的時機和時間還存在爭議。 2017年我國《聚乙二醇干擾素α 治療慢性乙型肝炎專家共識》[18]指出，基于Peg IFNα 治療24 周HBsAg 下降幅度較大， 但48 周未實現(xiàn)HBsAg 清除或HBsAg 水平已經(jīng)很低的患者，可適當延長療程至72 周或更長以追求臨床治愈， 實現(xiàn)停藥后持久應答，降低復發(fā)率。 我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[5]也提出無論是HBeAg 陽性還是陰性CHB 患者采用Peg IFNα 抗病毒治療， 有效患者治療療程為48 周，可根據(jù)病情延長療程。 一項回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)基于Peg IFNα 治療的CHB 患者獲得HBsAg 清除平均所需（105.1±58.8）周；延長標準治療時間，患者HBsAg 水平會持續(xù)下降;多因素分析發(fā)現(xiàn)48 周的HBsAg 水平可預測96 周的HBsAg 清除情況[19]。 該研究團隊的另一項薈萃分析也證實延長基于Peg IFNα 的治療療程，CHB 患者可獲得更高的臨床治愈率[20]。 一項前瞻性研究納入了HBeAg 陰性的CHB 患者，發(fā)現(xiàn)延長Peg IFNα 治療療程至72、96 和120 周時的HBsAg 清除患者占比相較于48 周顯著升高[21]。

近年來也有研究者提出定目標不定療程的治療策略， 采用NAs 長期維持治療， 階段性使用Peg IFNα 的脈沖治療方式，可以讓更多的非優(yōu)勢患者逐步轉變?yōu)閮?yōu)勢患者，最終達到臨床治愈的目標。 因此，探索優(yōu)化的個體化治療策略來進一步提升臨床治愈率是CHB 治愈的關鍵。

三、追求CHB 臨床治愈的新策略

HBV 疫苗在乙型肝炎治療中的作用也有一些探索和研究[10]。近期，韓國一項隨機對照的概念驗證性研究納入NAs 經(jīng)治、HBV DNA ＜20 IU/mL 且HBsAg ＜3000 IU/mL 的CHB 患者， 結果顯示加用Peg IFNα 序貫HBV 疫苗治療100 周的患者HBsAg清除率顯著高于恩替卡韋單藥組 （16.2% vs.0，P＜0.05），其中治療24 周時HBsAg 下降幅度越大的患者，HBsAg 清除率也越高[22]。

除了探索現(xiàn)有藥物聯(lián)合的優(yōu)化治療方案外，也有很多治療乙型肝炎的新藥處于研發(fā)階段。 例如一項乙型肝炎治療新藥核酸聚合物REP 2139-Mg/REP 2165-Mg 與Peg IFNα 及替諾福韋酯聯(lián)合治療HBeAg 陰性CHB 患者的臨床Ⅱ期研究結果顯示，70.6%的患者在治療結束時HBsAg 下降幅度超過1 lg IU/mL，67.5%的患者HBsAg 低于1 IU/mL，且有高達60%的患者獲得HBsAg 血清學轉換[23]。 但從最新2020年EASL年會、AASLD年會及各大藥企發(fā)布的研究結果顯示，大多數(shù)新藥難以有效降低HBsAg 水平，公開的臨床治愈率數(shù)據(jù)較低，且多數(shù)藥物還處在臨床研究早期，鮮有藥物進入臨床Ⅲ期。

四、CHB 患者臨床治愈的遠期預后

隨著CHB 臨床治愈受到廣泛認可， 關于HBsAg 清除的持久性及復發(fā)因素的問題受到了更多的關注。 我國一項基于Peg IFNα 治療兒童CHB患者的研究發(fā)現(xiàn)， 治療結束時HBsAg 清除率可達48.1%，隨訪結束時提升至53.8%，且HBsAg 清除的持久性高達94%[24]。 另外一項研究納入IFNα 單藥或聯(lián)合NAs 治療后獲得HBsAg 清除的HBeAg 陰性CHB 患者， 隨訪48 周時，86.63%的患者仍維持HBsAg 清除[25]。 國內外多項研究顯示，CHB 患者無論何種方式獲得HBsAg 清除，其應答后持久率可達80%以上[26-30]。 對于HBsAg 清除持久性及復發(fā)的預測， 已有研究證實通過基于Peg IFNα 治療獲得HBsAg 清除后的鞏固治療時間＞12 周以及抗-HBs的水平與HBsAg 清除的持久性獨立相關[25-26，28，30]，也有研究認為停藥時抗-HBc 的水平也與其持久性有關[31]。 對新的生物學標志物的研究顯示，HBV RNA若聯(lián)合HBsAg /HBV 核心相關抗原（HBcrAg）指標可更好地預測HBsAg 清除率和持續(xù)應答[32]，2017年EASL 指南中指出HBV pgRNA 反映cccDNA 水平，可預測停藥反彈[4]，臨床治愈專家共識也提到血清HBV RNA 是反應肝內cccDNA 轉錄活性的良好生物學標志物，可早期預測抗病毒期間HBeAg 血清學轉換以及停藥后病毒學復發(fā)和HBsAg 逆轉[33]。 但這些指標都還未能在臨床上廣泛的應用，其預測價值是否優(yōu)于HBsAg 定量也存在挑戰(zhàn)，多指標聯(lián)合預測的可行性和效果是否更佳？ 如何更好地發(fā)揮其臨床價值則還需要更多的研究和實踐。

HBsAg 清除的持久性保證了CHB 患者遠期臨床結局的改善，提升對HBsAg 清除持久性的預測能力可優(yōu)化治療策略，進一步改善患者遠期結局。 國內外指南均指出CHB 治療的最終目標為延緩和減少肝硬化失代償、肝癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質量，延長生存時間[4-5，34-35]。近年來，多項研究證實HBsAg 清除可將CHB 患者的肝癌發(fā)生風險降到最低。 多項來自不同國家和地區(qū)人群的回顧性研究均發(fā)現(xiàn)無論自發(fā)還是治療獲得HBsAg 清除的CHB患者不良結局發(fā)生風險均顯著降低[36-38]。 一項來自中國香港的研究發(fā)現(xiàn)， 自發(fā)或抗病毒治療獲得HBsAg 清除的CHB 患者3、5 和7年的累積肝癌發(fā)生風險分別為1.2%、1.6%和1.9%，而年齡＜50歲的女性獲得HBsAg 清除后肝癌發(fā)生風險為0[39]。 中國香港的另外一項回顧性研究也納入自發(fā)或治療獲得HBsAg 清除的CHB 患者， 隨訪5年的肝癌累積發(fā)生風險為1.5%， 其中接受Peg IFNα 治療獲得HBsAg 清除的患者5年肝癌發(fā)生風險為0[40]。 最新的韓國研究發(fā)現(xiàn)，通過Peg IFNα 完整療程治療獲得HBsAg 清除的CHB 患者中位隨訪7.2年后肝硬化和肝癌發(fā)生風險為0[41]。 歐美對IFNα 治療CHB 患者平均隨訪11.5年發(fā)現(xiàn)，HBsAg 清除可顯著改善不良臨床結局（肝臟失代償、肝癌和死亡等）[42]。多項薈萃分析均證明，無肝硬化或無合并感染的CHB 患者獲得HBsAg 清除后肝癌發(fā)生風險顯著低于HBsAg陽性患者，中位隨訪超過5年的肝癌累積發(fā)生風險約1%[43-47]。 基于此， 無論是自發(fā)還是通過NAs 或Peg IFNα 治療獲得臨床治愈， 均可最小化CHB 遠期不良結局發(fā)生風險。

五、結語

大量研究均證實NAs 治療CHB 的臨床治愈率僅0～3%[1，48]， 一項囊括北美和亞洲的多中心研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的CHB 患者自發(fā)性HBsAg 清除率僅1.31%/年[49]。 近十年通過對臨床治愈的探索證實通過基于Peg IFNα的優(yōu)化治療方式可大大提高CHB患者HBsAg清除率，顯著高于NAs[8，12，48，50]。 因此，CHB 的治療應選擇更優(yōu)的抗病毒治療方案來追求更高的臨床治愈機會，從而獲得最佳的遠期預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突