顱內(nèi)動脈瘤破裂出血后腦血管痙攣發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

謝昌紀(jì) 周志宇 韋成聰

文獻(xiàn)報(bào)道，顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率約為6.0%，且隨著年齡增加而升高[1]。我國上海地區(qū)的大宗流行病學(xué)調(diào)查顯示，顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病率為7%，年齡峰值在55～64歲[2]。高血壓、動脈硬化等均會導(dǎo)致顱內(nèi)動脈內(nèi)壁受損，血管壁平滑肌肉細(xì)胞對缺血、缺氧耐受力差，易形成動脈瘤，這是動脈瘤增大、破裂原因之一[3，4]。顱內(nèi)動脈瘤未破裂前無腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），破裂后即刻因機(jī)械刺激可有短暫CVS，多能自然緩解，但出血后2～3 d 遲發(fā)性CVS 與蛛網(wǎng)膜下腔的血液分解產(chǎn)物有關(guān)[5]。本文就顱內(nèi)動脈瘤破裂出血后遲發(fā)性CVS的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 顱內(nèi)動脈瘤破裂出血后遲發(fā)性CVS的分子機(jī)制

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）是常見的出血性腦血管病，多由顱內(nèi)動脈瘤破裂所致。SAH誘發(fā)的遲發(fā)性CVS可造成嚴(yán)重腦缺血和腦損害，是引起SAH 病人死亡和殘疾的主要原因。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對動脈瘤破裂后遲發(fā)性CVS 發(fā)生機(jī)制的研究取得了一些進(jìn)展，特別是與之相關(guān)的血管活性物質(zhì)、微循環(huán)以及相關(guān)基因的研究有了一些新的發(fā)現(xiàn)。

1.1 顱內(nèi)動脈瘤破裂后致痙攣活性物質(zhì)

1.1.1 氧合血紅蛋白 氧合血紅蛋白是有顱內(nèi)動脈瘤破裂后進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的紅細(xì)胞溶解釋放而來，其出現(xiàn)的時(shí)間與高峰與CVS 的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度相關(guān)。氧合血紅蛋白導(dǎo)致CVS的機(jī)制復(fù)雜。氧合血紅蛋白作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的收縮和舒張血管因子失衡，導(dǎo)致CVS[6，7]。氧合血紅蛋白可以直接作用血管平滑肌細(xì)胞，使其細(xì)胞表型發(fā)生改變，甚至引起血管平滑肌細(xì)胞凋亡，從而引起CVS[7]。

1.1.2 內(nèi)皮素 內(nèi)皮素是一種血管活性物質(zhì)，具有很強(qiáng)的血管收縮作用。許多因素可以刺激內(nèi)皮素的產(chǎn)生，包括血管緊張素和間歇性蛋白。由于內(nèi)皮素具有很強(qiáng)的血管收縮作用，腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素[8]。研究表明，顱內(nèi)動脈瘤破裂，發(fā)生CVS 病人血漿和腦脊液內(nèi)皮素含量明顯增高，表明內(nèi)皮素參與CVS的病理生理過程[9～13]。

1.1.3 一氧化氮（nitric oxide，NO）血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損是心血管疾病主要發(fā)生機(jī)制。NO 為血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴牲血管活性因子之一，對縮血管活性物質(zhì)有一定抑制作用，可在一定程度上抑制血管收縮[14]。SAH 后腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能與形態(tài)均發(fā)生改變，抑制NO對血管舒張作用，引起CVS[15～17]。

1.1.4 內(nèi)皮源性超極化因子（endothelium derivedhyperpolarizing factor，EDHF）血管內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放血管收縮因子和舒張因子調(diào)節(jié)血管狀態(tài)。EDHF 主要參與血管張力調(diào)節(jié)，發(fā)揮舒張血管的作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)，SAH 后，基底動脈舒張功能減弱，EDHF 對腦血管調(diào)節(jié)能力也明顯下降，引起CVS[19]。

1.1.5 降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）CGRP為內(nèi)源性舒血管神經(jīng)肽，具有強(qiáng)烈的舒血管活性，不僅可擴(kuò)張各種血管，還可持久增加血流量，與腦血管病病理生理過程密切相關(guān)[20，21]。研究證實(shí)，CGRP能有效逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性SAH后出現(xiàn)的CVS[22，23]，說明其對SAH 所致CVS 治療有潛在價(jià)值。

1.1.6 神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）NPY 與交感神經(jīng)活動有關(guān)，具有較強(qiáng)的縮血管效應(yīng)，在維持腦血管張力及控制腦血流方面有著十分重要的作用。動物實(shí)驗(yàn)顯示，NPY明顯增強(qiáng)去甲腎上腺素、5-羥色胺對腦血管的縮血管效應(yīng)[24，25]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，VCS病人血清NPY 含量明顯增高[26]，提示其可能在SAH后CVS的病理過程中起重要作用。

1.2 微縮環(huán)方面SAH高病死率、高致殘率的主要原因是SAH后繼發(fā)的早期腦損傷。SAH后72 h內(nèi)會發(fā)生顱內(nèi)壓升高、灌注壓下降、腦積水、離子穩(wěn)態(tài)失衡、細(xì)胞死亡、血腦屏障破壞、腦水腫等，導(dǎo)致腦微循環(huán)灌注不足，引起微循環(huán)障礙[27]。SAH 后VCS 極易引起區(qū)域性腦灌流量減少和腦缺血，而缺血程度及時(shí)間則決定著代謝障礙導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損[28]。血管痙攣性收縮一則取決于神經(jīng)及體液因素調(diào)節(jié)，二則是白細(xì)胞、血小板聚集于微循環(huán)，激活補(bǔ)體釋放超氧自由基等，引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致腦血管收縮[29，30]。

2 顱內(nèi)動脈瘤的治療與CVS的相關(guān)性

臨床上，部分顱內(nèi)破裂動脈瘤病人，術(shù)前沒有CVS，術(shù)后出現(xiàn)CVS，雖然CVS 發(fā)生的基礎(chǔ)是SAH，但手術(shù)可能強(qiáng)化了這一病理過程[31]。術(shù)中暫時(shí)阻斷載瘤動脈可以降低術(shù)中動脈瘤破裂和出血的風(fēng)險(xiǎn)，但術(shù)中暫時(shí)阻斷載瘤動脈可以減緩阻塞血管的血液流動以及平滑肌細(xì)胞損傷等，動脈阻塞也可能導(dǎo)致腦組織缺血-再灌注損傷，加重CVS。

綜上所述，顱內(nèi)動脈瘤破裂后遲發(fā)性VCS 發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，關(guān)于分子水平作用機(jī)制的研究還很少，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究深入探討。