玻璃體腔藥物注射治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變研究進(jìn)展

何璐 綜述 陳長(zhǎng)征 審校

武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心 430060

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是缺血性視神經(jīng)病變的常見(jiàn)類型，在50歲以上人群中年發(fā)病率可達(dá)0.23/萬(wàn)～1.02/萬(wàn)[1]。臨床上NAION以突發(fā)單眼無(wú)痛性視力下降伴視野缺損、視盤(pán)水腫為主要特征，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但目前多被接受的假設(shè)之一是睫狀后動(dòng)脈供血不足繼發(fā)視盤(pán)急性缺血。目前，NAION的治療重點(diǎn)在于控制全身疾病及其他危險(xiǎn)因素、減輕視盤(pán)水腫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等，但尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。玻璃體腔藥物注射能使藥物快速到達(dá)眼內(nèi)靶組織，并維持較高濃度，增加療效而不引起嚴(yán)重的全身并發(fā)癥，被廣泛應(yīng)用于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療。玻璃體腔藥物注射在NAION治療領(lǐng)域也取得一定的新進(jìn)展，本文就玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)等藥物治療NAION進(jìn)行綜述。

1 玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素

在NAION初期，視神經(jīng)軸突缺血引起軸漿運(yùn)輸受壓而減慢，導(dǎo)致視神經(jīng)水腫；毛細(xì)血管被腫脹的視神經(jīng)纖維壓迫，加重缺血，形成筋膜間隔綜合征[2]。另外，研究表明細(xì)胞炎癥反應(yīng)是早期NAION的重要特征，視神經(jīng)缺血導(dǎo)致外源性巨噬細(xì)胞向缺血區(qū)聚集，故控制細(xì)胞炎癥反應(yīng)可能改善患者視力[3-4]。糖皮質(zhì)激素能夠減輕炎癥反應(yīng)，降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)視盤(pán)水腫快速消退，阻止筋膜間隔綜合征的惡性循壞，預(yù)防進(jìn)一步的組織損傷。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是臨床上NAION急性期的重要治療方式[5-6]，但其應(yīng)用相關(guān)的并發(fā)癥也是NAION治療過(guò)程中臨床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。Rebolleda等[7]對(duì)10例NAION急性期患者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，其中3例患者出現(xiàn)全身并發(fā)癥。

與全身用藥相比，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，如玻璃體腔注射曲安奈德，理論上可以向靶組織提供更高的藥物濃度，且避免嚴(yán)重全身并發(fā)癥的發(fā)生。Huang等[8]研究顯示，NAION模型大鼠造模后1周內(nèi)玻璃體腔注射0.16 mg/μl曲安奈德2 μl可有效提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)的存活率，升高視覺(jué)誘發(fā)電位振幅，減輕巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)，但造模后第14天玻璃體腔注射曲安奈德顯示無(wú)上述益處，推測(cè)早期玻璃體腔注射曲安奈德治療NAION有效，且存在一個(gè)有效治療時(shí)間窗。Pereira等[9]的研究結(jié)果與之相反，與安慰劑組和未治療組相比，玻璃體腔注射0.04 mg/μl曲安奈德1.4 μl并不能減少RGCs凋亡。該2項(xiàng)研究的差異可能與注射藥物的濃度不同有關(guān)，Pereira等[9]研究所用質(zhì)量濃度與臨床常用的曲安奈德濃度一致，為4 mg/0.1 ml，而Huang等[8]研究所采用的注射藥物濃度為16 mg/0.1 ml，約為Pereira等[9]研究的4倍，因此，未來(lái)還需進(jìn)一步研究以探索其有效質(zhì)量濃度。

臨床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)注射藥物有效質(zhì)量濃度不同。Radoi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，NAION患者玻璃體腔注射4 mg/0.1 ml曲安奈德6個(gè)月時(shí)視力和視野明顯優(yōu)于未接受任何治療的NAION患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且延遲治療的時(shí)間與治療6個(gè)月時(shí)視力改善程度呈負(fù)相關(guān)，并推測(cè)早期治療對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。Durbant等[11]的研究也表明，在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，只有在NAION發(fā)病后15 d內(nèi)接受玻璃體腔注射曲安奈德(4 mg/0.1 ml)治療的患者視力和視野才有顯著改善。Kaderli等[12]和Sohn等[13]通過(guò)小樣本量觀察玻璃體腔注射曲安奈德(4 mg/0.1 ml)治療NAION的效果，結(jié)果表明經(jīng)6～9個(gè)月的隨訪，患者視力得到顯著提高，視盤(pán)水腫快速消退。但Jonas等[14]玻璃體腔單次注射20 mg曲安奈德治療3例NAION患者，5個(gè)月后視力均無(wú)顯著提高，且有1例患者眼壓升高，需要抗青光眼藥物治療，故其安全有效濃度仍有待進(jìn)一步研究。

現(xiàn)有玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素治療NAION研究的樣本量均較小且缺乏嚴(yán)格對(duì)照，有待大樣本量、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探討。

2 玻璃體腔注射抗VEGF藥物

視神經(jīng)急性缺血可能會(huì)引起VEGF表達(dá)水平升高，導(dǎo)致血管通透性增加和血管源性視盤(pán)水腫；而抗VEGF藥物能減輕炎癥反應(yīng)，降低血管的通透性，促進(jìn)視盤(pán)水腫消退，理論上可改善NAION患者的預(yù)后[15]。在視神經(jīng)損傷小鼠模型中，抗VEGF藥物能減輕因視神經(jīng)水腫造成的軸漿運(yùn)輸中斷，保護(hù)RGCs，減輕前部視神經(jīng)的損傷[16]。但Huang等[17]給予NAION模型大鼠10 mg/ml雷珠單抗2 μl或者等劑量緩沖液玻璃體腔注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個(gè)組組織形態(tài)學(xué)、RGCs計(jì)數(shù)、圖形視覺(jué)誘發(fā)電位振幅、視網(wǎng)膜RGC層凋亡細(xì)胞數(shù)量和視神經(jīng)ED1陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且抗VEGF藥物注射組與緩沖液組視網(wǎng)膜中VEGF的表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明玻璃體腔注射抗VEGF藥物對(duì)NAION模型大鼠不具有抗炎和保護(hù)RGCs的作用。

玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療NAION患者的療效也存在爭(zhēng)議。Bennett等[18]首次采用玻璃體腔注射貝伐單抗1.25 mg/0.05 ml治療1例NAION患者，治療后9 d患者視盤(pán)水腫明顯消退，視力提高，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度降低，治療后24周內(nèi)視力保持穩(wěn)定。此后，Bajin等[19]和Saatci等[15]通過(guò)小樣本量研究玻璃體腔注射雷珠單抗治療NAION效果，分別有4/4眼(治療后3個(gè)月)和14/17眼(治療后1年)視力改善，所有患眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度均變薄。Dave等[20]采用玻璃體腔注射貝伐單抗1.25 mg/0.05 ml治療NAION伴黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積液，治療后1個(gè)月視盤(pán)水腫消退，視力改善，視網(wǎng)膜下積液完全消退。然而，Rootman等[21]對(duì)17例行玻璃體腔注射貝伐單抗1.25 mg的NAION患者和8例自然病程N(yùn)AION患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)治療后6個(gè)月2個(gè)組視力、視野和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Prescott等[22]評(píng)估玻璃體腔注射貝伐單抗治療5例NAION患者(其中4例視力20/20，1例視力20/150)的療效，發(fā)現(xiàn)1例患者視力得到改善，3例患者視力緩慢下降，1例患者視力迅速下降，且其中1例患者對(duì)側(cè)眼隨后發(fā)生NAION，這一結(jié)果與NAION自然病程一致，推測(cè)玻璃體腔注射抗VEGF藥物對(duì)NAION患者并無(wú)顯著療效。

因此，從目前有限的研究來(lái)看，玻璃體腔注射抗VEGF藥物的療效并不確切，具有相當(dāng)大的爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估其有效性。

3 玻璃體腔注射EPO

目前，NAION的治療側(cè)重于促進(jìn)視盤(pán)水腫消退，而忽略對(duì)視神經(jīng)的保護(hù)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)EPO及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，參與神經(jīng)保護(hù)和再生[23]。研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射EPO能保護(hù)大鼠RGCs，促進(jìn)神經(jīng)軸突再生[24-25]。Lagrèze等[26]首次采用玻璃體腔注射EPO 2 000 U/0.05 ml治療2例視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞患者和1例NAION患者，隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，3例患者除了血清一過(guò)性的EPO升高(未超過(guò)正常水平)，視力、視野、眼壓、視網(wǎng)膜電圖、血細(xì)胞比容均未出現(xiàn)明顯異常，其中NAION患者視力、視野輕微改善，故推測(cè)玻璃體腔注射EPO 2 000 U可治療缺血性疾病，且不會(huì)產(chǎn)生明顯的全身毒性和不良作用。Modarres等[27]采用玻璃體腔注射EPO 2 000 U治療31例NAION患者，治療后6個(gè)月27眼(占87%)的視力提高，視野無(wú)明顯改變。以上研究樣本量均較小，EPO能否成為視網(wǎng)膜缺血性病變的神經(jīng)保護(hù)藥物仍有待進(jìn)一步研究。且研究顯示，EPO的神經(jīng)保護(hù)作用會(huì)受到紅細(xì)胞生成活性的限制[23]，故選擇性應(yīng)用其神經(jīng)保護(hù)作用也是未來(lái)研究方向之一。

4 玻璃體腔注射其他藥物

4.1 玻璃體腔注射前列腺素J2

前列腺素J2(prostaglandin J2，PGJ2)是前列腺素的一種衍生物，是過(guò)氧化物酶體增生物激活受體-γ的內(nèi)源性選擇性配體，除了抑制核因子-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用外，還具有神經(jīng)保護(hù)作用[28]。NAION動(dòng)物模型在全身應(yīng)用PGJ2后，視盤(pán)水腫消退，殘存RGCs增多[29]。但PGJ2全身用藥具有嚴(yán)重的毒性和不良反應(yīng)，如腎毒性、特異性白細(xì)胞介素和細(xì)胞因子水平上調(diào)、肺的順應(yīng)性改變等，故局部給藥具有一定優(yōu)勢(shì)。Touitou等[30]向NAION模型大鼠玻璃體腔注射PGJ2，發(fā)現(xiàn)其對(duì)視神經(jīng)和視網(wǎng)膜無(wú)明顯毒性和不良反應(yīng)，且能保護(hù)RGCs及其軸突，分析可能與其減輕缺血后水腫、充血和炎癥反應(yīng)有關(guān)。Miller等[31]評(píng)估了玻璃體腔注射PGJ2在靈長(zhǎng)類NAION動(dòng)物模型中的作用，發(fā)現(xiàn)其無(wú)明顯全身毒性、不良反應(yīng)和眼內(nèi)毒性，且能促進(jìn)視盤(pán)及盤(pán)周水腫消退，減少血管滲漏，降低神經(jīng)纖維層厚度，保護(hù)存活的神經(jīng)軸突，減少膠質(zhì)瘢痕。目前PGJ2治療NAION僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其治療效果、作用機(jī)制尚不明確，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為其臨床應(yīng)用提供了理論支持。

4.2 玻璃體腔注射Rho激酶抑制劑

法舒地爾是一種新型的心腦血管保護(hù)劑，通過(guò)與Rho激酶ATP位點(diǎn)結(jié)合，抑制Rho激酶的活化，從而促進(jìn)軸突再生，保護(hù)神經(jīng)元，抑制炎性因子釋放或阻斷炎性因子作用途徑[32-33]。Sugiyama等[34]研究表明，全身或局部應(yīng)用法舒地爾可改善視盤(pán)血液供應(yīng)障礙和視神經(jīng)的形態(tài)與功能。Sanjari等[35]納入發(fā)病14 d內(nèi)的13例NAION患者，給予玻璃體腔注射法舒地爾0.025 mg/0.05 ml治療后1個(gè)月和3個(gè)月，患者最佳矯正視力提高，視盤(pán)周圍神經(jīng)纖維層厚度變薄，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故推測(cè)玻璃體腔注射法舒地爾可能成為NAION的有效治療方式。Yi等[36]在NAION大鼠造模后第1、3和6天給予3次玻璃體腔注射2 μl Rho激酶抑制劑Y-27632，發(fā)現(xiàn)Y-27632可減輕模型大鼠視盤(pán)水腫，保護(hù)RGCs和視功能。目前該類研究的樣本量均較小，其療效還需進(jìn)一步研究。

4.3 玻璃體腔注射睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是白細(xì)胞介素-6蛋白家族成員，在機(jī)械損傷、壓力等應(yīng)激條件下表達(dá)上調(diào)[37-38]。已有研究表明，外源性睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子具有視神經(jīng)保護(hù)作用[39]。在NAION轉(zhuǎn)基因小鼠造模后1 d給予玻璃體腔注射睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子0.75 μg，注射后2周發(fā)現(xiàn)治療組RGCs密度明顯高于假注射組，提示睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子短期內(nèi)可促進(jìn)RGCs存活，對(duì)缺血性視神經(jīng)損傷具有緩解作用[40]。

4.4 玻璃體腔注射粒細(xì)胞集落刺激因子

有研究顯示早期皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)可通過(guò)抗炎和抗RGCs凋亡作用在NAION大鼠模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[41]。Abri等[42]納入發(fā)病2周內(nèi)的NAION患者14例14眼并給予玻璃體腔注射G-CSF(60 μg/0.1 ml)，最佳矯正視力在治療后第1個(gè)月顯著改善，隨后下降，治療后12個(gè)月最佳矯正視力與基線相比無(wú)明顯改善；治療后12個(gè)月所有象限的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度均較基線明顯降低，視野無(wú)改善；同時(shí)在毒性作用方面，未觀察到角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度、眼壓和視網(wǎng)膜電圖的異常變化，推測(cè)玻璃體腔注射G-CSF是安全的，但其作用可能僅持續(xù)1個(gè)月。

綜上所述，除了控制全身因素外，NAION的治療在于迅速消除視盤(pán)水腫、減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)注意保護(hù)視神經(jīng)。雖然玻璃體腔藥物注射能快速、有效地到達(dá)眼內(nèi)，但需考慮操作本身的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥。對(duì)視盤(pán)水腫嚴(yán)重或不能耐受糖皮質(zhì)激素全身應(yīng)用的患者，常規(guī)治療無(wú)效時(shí)可試行玻璃體腔注射曲安奈德。玻璃體腔注射其他藥物治療NAION的安全性和有效性仍有待進(jìn)一步研究評(píng)估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突