體外循環(huán)圍手術(shù)期肝損傷相關(guān)危險因素的研究進展

付嘉玉， 高 順， 車 艷(綜述)， 沈春健(審校)

體外循環(huán)是一項生命支持技術(shù)，又稱心肺轉(zhuǎn)流，旨在暫時取代人體的心肺功能，維持全身重要組織器官的血液供應(yīng)和氣體交換，適用于冠心病、先心病、心瓣膜病和大血管疾病等心外科手術(shù)，為心外科醫(yī)師提供一個相對無血的術(shù)野。其原理是使用特殊裝置將人體靜脈血引出，進行人工氣體交換、溫度調(diào)節(jié)和過濾等處理，再泵入人體動脈內(nèi)。這個過程會導(dǎo)致患者術(shù)后發(fā)生重要臟器損傷，肝功能損傷也較一般心臟手術(shù)常見，明顯影響手術(shù)結(jié)果。本文對體外循環(huán)圍手術(shù)期肝損傷相關(guān)危險因素的研究進展綜述如下。

1 術(shù)前危險因素

1.1乙肝陽性 相關(guān)研究表明，大多數(shù)血清乙肝表面抗原(HBsAg)陽性患者肝組織均有不同程度病變，國內(nèi)研究者曾對無癥狀HBsAg(+)攜帶者肝臟穿刺活檢研究發(fā)現(xiàn)肝細胞異常檢出率將近95%[1]。行體外循環(huán)手術(shù)HBsAg(+)和HBsAg(-)患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素指標測定，研究結(jié)果表明體外循環(huán)HBsAg(+)患者轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素指標比HBsAg(-)患者明顯升高[2]。

1.2口服他汀類藥物 高脂血癥患者越來越多，多為高膽固醇型高脂血癥，他汀類藥物是首選治療用藥。在臨床工作實踐中發(fā)現(xiàn)，長期口服他汀類藥物可造成不同程度肝損傷，通過實驗研究發(fā)現(xiàn)肝損傷主要以膽汁淤積型肝損傷為主[3]。肝臟是機體生物轉(zhuǎn)化最重要的臟器，可使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除。相關(guān)研究[4-5]表明，他汀類藥物在體內(nèi)主要經(jīng)被動擴散進入肝細胞，通過肝細胞色素酶P450同工酶CYP3A4代謝，產(chǎn)生的親電子基、自由基、氫自由基等發(fā)揮肝細胞的毒性作用，亦可使肝細胞竇狀隙膜或膽管側(cè)膜上轉(zhuǎn)運體表達減少或功能障礙，或通過抑制膽鹽和膽汁酸排泄相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的活性致肝損傷。

1.3長期飲酒 長期大量飲酒可導(dǎo)致肝中毒性損害，通過誘導(dǎo)肝臟CYP2E1活性增加，產(chǎn)生對機體有害的活性氧，大量活性氧可導(dǎo)致機體氧化應(yīng)激水平升高，脂質(zhì)代謝紊亂，繼而引起肝細胞炎癥、凋亡和肝纖維化，還可促進丙二醛升高，消耗一些抗氧化物質(zhì)，從而減弱肝臟的抗氧化能力[6]。

1.4非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[7]，是與代謝功能障礙密切相關(guān)的一組高度異質(zhì)性疾病，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化等類型，可進展為失代償期肝硬化、肝衰竭，同時亦能并發(fā)代謝并發(fā)癥(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、腎動脈硬化等血管病)[8]。NAFLD的發(fā)生與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)，儲存三酰甘油(triglyceride，TG)在肝細胞內(nèi)大量堆積，血清游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)在線粒體內(nèi)氧化，產(chǎn)生了過多的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[9]，抗氧化物質(zhì)被耗竭時，ROS不能被完全代謝，可損傷線粒體，進一步加重脂肪肝蓄積。因ROS對脂類和細胞膜具有破壞作用，可與膜磷脂的不飽和脂肪酸作用產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，既破壞生物膜的結(jié)構(gòu)與功能，又形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如丙二醛和4-羥化壬烯，介導(dǎo)肝內(nèi)炎癥細胞浸潤，引起肝細胞膜損傷致脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化[10-13]。

2 術(shù)中危險因素

2.1體外循環(huán)阻斷時間 體外循環(huán)過程中內(nèi)臟血流減少，有研究[14]證實，心肺轉(zhuǎn)流期間肝動脈血流減少20%～45%。膽管細胞主要由肝動脈供血，肝動脈供血不足可引起膽管細胞缺血性損傷，可導(dǎo)致膽管細胞功能障礙或膽汁淤積，繼而發(fā)生高膽紅素血癥。體外循環(huán)時間越長，表明手術(shù)的復(fù)雜性和創(chuàng)傷性越大，創(chuàng)面出血和滲血，止血困難，負壓吸引使用頻繁，血細胞暴露于負壓環(huán)境，正常紅細胞外形為雙凹圓盤狀，對負壓較敏感，可能引起紅細胞爆裂[15]，因此紅細胞凝血因子等血液成分破壞嚴重。大量紅細胞被破壞，形成高濃度的非結(jié)合膽紅素，超過了肝細胞的攝取、結(jié)合與排泌的能力，使非結(jié)合膽紅素在血液中潴留，形成高膽紅素血癥[16]。紅細胞被破壞后亦可產(chǎn)生大量游離血紅蛋白，引起自由羥基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，通過損傷細胞膜系統(tǒng)造成細胞死亡，從而導(dǎo)致組織損傷。研究指出術(shù)中內(nèi)臟缺血時間的延長導(dǎo)致IL-6、IL-8、IL-10及腫瘤壞死因子等升高，最終導(dǎo)致各臟器損傷的發(fā)生率增高[17]。

2.2輸入異體紅細胞 劉楠等[18]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中的大量輸血是導(dǎo)致術(shù)后肝損傷的獨立相關(guān)危險因素。術(shù)中的大量失血往往導(dǎo)致低血壓，大量縮血管藥物應(yīng)用可引起肝臟灌注不足，輸入10單位以上的濃縮紅細胞的同時也伴有大量血漿及血小板的應(yīng)用，而大量輸血、微血栓的廣泛形成以及炎癥反應(yīng)是引發(fā)肝臟損傷的重要原因之一。有研究[19]證明，大量輸血會導(dǎo)致肝代謝超負荷，表現(xiàn)為肝功能不全及外源性高膽紅素血癥，高膽紅素血癥能夠誘發(fā)細胞凋亡，觸發(fā)嚴重的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血小板減少和呼吸功能障礙。另外，由于缺血及炎癥損傷引起肝細胞損傷后腫脹導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。

3 術(shù)后危險因素

3.1心力衰竭 體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)，為了保證術(shù)野安靜、無血，必須暫時鉗閉升主動脈，阻斷冠狀血液循環(huán)，造成了心肌缺血缺氧及再灌注損傷，術(shù)后出現(xiàn)低心排和心功能衰竭。右心衰竭可造成肝臟淤血，左心衰竭可造成肝臟灌注不足，進而引起肝損傷，并加重肝缺氧狀態(tài)，損傷的程度可從一過性的高膽紅素血癥到肝功能衰竭不等。

3.2靜脈應(yīng)用胺碘酮 心房顫動(簡稱房顫)是體外循環(huán)術(shù)后患者常見并發(fā)癥之一，可影響患者心臟功能，延長住院時間，影響術(shù)后的轉(zhuǎn)歸。胺碘酮視為臨床上治療房顫的首選藥物，已被廣泛推廣。胺碘酮屬于第三類抗心律失常的藥物，不僅阻斷鉀離子通道，延長不應(yīng)期，而且增強膜穩(wěn)定性，降低竇房結(jié)自律性，還能直接擴張冠狀動脈及周圍血管[20]，已有系統(tǒng)性評價表明胺碘酮可有效地降低術(shù)后房顫的發(fā)生率[21]。研究[22]發(fā)現(xiàn)靜脈注射胺碘酮引起的肝損傷通常為肝細胞損傷型，與缺血性肝病患者肝活組織檢查中均發(fā)現(xiàn)有肝小葉壞死，其損傷機制正在探索中。有學(xué)者認為是過敏反應(yīng)、相對低血壓引起的缺血性肝損傷，亦可能毒性來源于制劑中的助溶劑聚山梨80，損傷肝細胞完整性，增加肝細胞滲透性[23]，使轉(zhuǎn)氨酶從肝細胞釋放入血液，通過抑制ATP酶的活性，影響轉(zhuǎn)運載體P糖蛋白對鹽酸胺碘酮的結(jié)合和運輸；通過抑制細胞色素P450同工酶3A4抑制鹽酸胺碘酮的代謝，使其在肝內(nèi)蓄積，引發(fā)肝細胞毒性反應(yīng)[24]。鹽酸胺碘酮對肝細胞線粒體的毒性作用主要通過影響β氧化及氧化磷酸化的解偶聯(lián)，抑制電子傳遞鏈上的復(fù)合酶，產(chǎn)出大量活性氧，使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道開放，釋放線粒體膜的細胞色素C而觸發(fā)細胞凋亡過程[23，25]。研究[26]表明冠心病、合并≥3種基礎(chǔ)疾病、聯(lián)用≥3種藥物是鹽酸胺碘酮注射液致肝損傷的獨立危險因素。

3.3機械性通氣 段煉等[27]研究表明機械通氣時間是肝功能異常的獨立危險因素。體外循環(huán)可對肺組織造成損失，常出現(xiàn)肺不張、胸腔積液及低氧血癥等，術(shù)后患者通過調(diào)節(jié)呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)通氣，有望改善呼吸困難和重新開放肺不張區(qū)域，研究表明高PEEP水平可降低肝靜脈血流量和內(nèi)臟氧含量差異[28]?？赡芘c機械通氣引起的細胞因子和反應(yīng)性氧簇釋放增加有關(guān)，它們不僅損傷肺而且損傷肝臟等遠隔器官。PEEP可增加胸腔內(nèi)壓影響靜脈回流，造成肝臟充血和肝血流量下降，肝酶和膽紅素升高，肝組織炎癥細胞浸潤[29]。即使是低潮氣量或低PEEP的保護性機械通氣，吸痰、改變體位等護理操作也可導(dǎo)致急性肝靜脈氧飽和度下降持續(xù)20 min以上[30]。

4 結(jié)語

肝臟是人體生物代謝最重要器官之一，具有解毒功能。體外循環(huán)后出現(xiàn)肝損傷是多因素所致，無論是術(shù)前、術(shù)中還是術(shù)后相關(guān)風險因素均可對其造成可逆或不可逆損害，輕者經(jīng)藥物治療可好轉(zhuǎn)，重者發(fā)展為肝衰竭，需人工肝支持治療，影響患者預(yù)后。臨床醫(yī)師亟需明確肝損傷主要危險因素，明確損傷機制，尋找最佳治療方案。