外傷性視神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

袁璇，蔣衛(wèi)紅

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

外傷性視神經(jīng)病變(traumatic optic neuropathy，TON)是繼發(fā)于外傷直接性或間接性導(dǎo)致視神經(jīng)損傷而致視力減退或喪失的疾病[1]。該病可見于0.5%～5%的閉合性頭部創(chuàng)傷[2]，是閉合性腦損傷較少見但很嚴(yán)重的并發(fā)癥[3]，多發(fā)于交通事故中的青壯年男性。目前爭(zhēng)議點(diǎn)主要在于TON的治療方案，由于缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前尚無說服力的統(tǒng)一治療方案。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

TON病因多為外力直接或間接作用于視神經(jīng)，引起視神經(jīng)受損。該病基本損傷機(jī)制可分為直接損傷和間接損傷[4]，直接損傷多為開放性顱頜面部外傷直接致視神經(jīng)解剖斷裂、撕脫等，直接損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆性視力減退，甚至喪失，其治療反應(yīng)和預(yù)后十分不佳；而TON主要由間接損傷引起，間接損傷則由開放性或閉合性顱頜面部外傷產(chǎn)生的能量傳達(dá)至視神經(jīng)，間接性引起骨性視神經(jīng)管骨折或其周圍結(jié)構(gòu)如視神經(jīng)鞘的反應(yīng)性水腫等形成壓迫，可損害視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)的血管供應(yīng)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)等，以引發(fā)其凋亡程序；而RGCs凋亡引起的原發(fā)性和繼發(fā)性損傷所導(dǎo)致軸突運(yùn)輸障礙、炎癥反應(yīng)和電化學(xué)障礙等最終也導(dǎo)致視神經(jīng)損傷[5-6]。但由于TON病理生理機(jī)制復(fù)雜，各種相關(guān)分子發(fā)病機(jī)制仍須進(jìn)一步探索。

2 臨床診斷

TON的診斷主要基于臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查。TON多為顱腦外傷患者并發(fā)疾病，其臨床表現(xiàn)有視力障礙、色覺異常、視野缺損、相對(duì)性瞳孔傳入性障礙等[1]，其中相對(duì)性瞳孔傳入性障礙是視神經(jīng)明顯萎縮前其功能障礙唯一的客觀臨床體征，即一眼存在瞳孔傳入障礙而另一眼正?；騼裳弁讉魅胝系K程度不對(duì)稱。

首先通過視力檢查快捷的評(píng)估患者視力殘存情況，初步的眼底鏡檢查也有助于排除先前存在的視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變等，并可發(fā)現(xiàn)伴有視神經(jīng)乳頭腫脹和鄰近視網(wǎng)膜出血患者。在大多數(shù)情況下，不需要視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential,VEP)來確診，但不確定時(shí)VEP可協(xié)助診斷；VEP是判斷視神經(jīng)功能的客觀指標(biāo)，并可作為長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其波幅降低和潛伏期增加與視力障礙有密切聯(lián)系[7]。此外，CT掃描是顯示視神經(jīng)管骨折和確定治療方案的最佳成像方式[1]，可同時(shí)診斷如顱內(nèi)出血等合并癥，其中視神經(jīng)管薄層CT靶掃描可顯示視神經(jīng)管是否骨折、骨折部位及骨折形態(tài)，對(duì)治療方案的確定有很大幫助。磁共振成像特別是彌散張量成像，Bodanapally等[8]認(rèn)為其平均彌散系數(shù)及部分各向異性指數(shù)的降低是TON患者視神經(jīng)軸突損傷的生物標(biāo)志，且有望作為潛在視力恢復(fù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 治療

現(xiàn)TON的常見治療包括保守治療、激素和視神經(jīng)手術(shù)減壓治療等。由于缺乏相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)，TON的治療基本上取決于臨床醫(yī)生所偏好的首選治療模式，而不是來自可靠的臨床證據(jù)。

3.1 保守治療

保守治療即采取臨床觀察方法，拒絕激素或手術(shù)的應(yīng)用，以盡量減少有爭(zhēng)議的治療所帶來的潛在危害。據(jù)報(bào)道，保守治療的間接TON病例視力自然恢復(fù)率為40%～60%，這與激素、手術(shù)或兩者結(jié)合治療的視力恢復(fù)率非常相似。且激素或視神經(jīng)手術(shù)減壓并不比保守治療獲得更好的視力改善效果[9]。但我們?nèi)哉J(rèn)為僅臨床觀察是有較高預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的，特別對(duì)于受傷后初始即無光感的患者，早期的醫(yī)療干預(yù)更有可能對(duì)其預(yù)后有積極作用。

3.2 激素

激素用于TON的基本原理是其可減少創(chuàng)傷后水腫、損傷壞死和血管痙攣等[10]；其預(yù)期作用是減輕視神經(jīng)管封閉范圍內(nèi)的炎癥和水腫，從而減少繼發(fā)的壓迫性損傷，并通過降低自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化等而提供神經(jīng)保護(hù)[11]。臨床常見TON的大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法即結(jié)合患者自身?xiàng)l件可使用500～1 000 mg/d的大劑量甲潑尼龍或甲基強(qiáng)的松等糖皮質(zhì)激素，加入0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注，1次/d，持續(xù)3～5 d。TON的激素治療借鑒于一項(xiàng)國(guó)際急性脊髓損傷研究[12]，在損傷后8 h內(nèi)通過使用激素，發(fā)現(xiàn)可顯著改善急性腦脊髓損傷患者的神經(jīng)功能。但由于脊髓和視神經(jīng)間的組織學(xué)差異，兩者的作用機(jī)理及臨床效果差異卻是值得思考的。

關(guān)于TON激素治療的使用，不同的報(bào)道有不同的見解。有的學(xué)者主張積極應(yīng)用激素[13]，也有研究結(jié)論提示其與保守治療臨床收益無差別[14-15]；沒有令人信服的數(shù)據(jù)表明激素比保守治療提供任何額外的視覺益處[4]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)認(rèn)為靜脈注射大劑量激素與安慰劑治療對(duì)TON患者視力改善無差異[15]。另外一項(xiàng)大型嚴(yán)重顱腦外傷隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示使用大劑量激素的顱腦外傷患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[16]。在TON動(dòng)物模型研究中也顯示激素會(huì)加劇視神經(jīng)軸突丟失，且隨著激素劑量的增加，軸突數(shù)量有明顯的劑量依賴性下降[17]。

總之，激素的應(yīng)用具有爭(zhēng)議性，對(duì)TON患者的激素治療必須以個(gè)體為基礎(chǔ)，評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)和收益；在伴有顱腦損傷和其他禁忌證的TON患者中使用大劑量激素沖擊治療時(shí)更應(yīng)該慎重。

3.3 視神經(jīng)手術(shù)減壓

視神經(jīng)手術(shù)減壓的理論是通過去除壓迫視神經(jīng)的骨碎片以減輕血腫或去除部分周圍結(jié)構(gòu)對(duì)管內(nèi)視神經(jīng)的機(jī)械壓力以逆轉(zhuǎn)缺血狀況等。用于TON視神經(jīng)減壓治療的多種手術(shù)入路有弊有利，其中經(jīng)鼻內(nèi)鏡下視神經(jīng)減壓手術(shù)因創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短、有優(yōu)越的手術(shù)視野等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為視神經(jīng)手術(shù)減壓優(yōu)先考慮的手術(shù)方式[18]。

目前視神經(jīng)減壓術(shù)療效是否確切仍有爭(zhēng)議。有的觀點(diǎn)表明視神經(jīng)減壓術(shù)可改善預(yù)后，強(qiáng)調(diào)手術(shù)的重要性[19]；Dhaliwal等[3]也認(rèn)為手術(shù)治療似乎比觀察或激素治療有更好的療效。相對(duì)的觀點(diǎn)是視神經(jīng)手術(shù)減壓并不能給患者帶來良好的臨床收益，而且手術(shù)本身為一種創(chuàng)傷，加上手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并不推薦行視神經(jīng)減壓術(shù)[14]。此外對(duì)于視神經(jīng)減壓手術(shù)效果，其很大程度上明確受相關(guān)預(yù)后因素的影響，如傷后患者意識(shí)狀況、合適的手術(shù)減壓時(shí)間等[20]。

對(duì)于合適的減壓手術(shù)時(shí)機(jī)也是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。Dhaliwal等[3]認(rèn)為盡管時(shí)間延遲至7 d以上仍可積極手術(shù)干預(yù)，并超過一半患者均可獲得積極的結(jié)果；但多數(shù)臨床醫(yī)生提出了早期干預(yù)(即傷后7 d內(nèi)甚至3 d內(nèi))的建議，并被認(rèn)為早期干預(yù)是重要的良好預(yù)后因素[18, 21-22]。如Gupta等[22]認(rèn)為傷后3 d內(nèi)及時(shí)行視神經(jīng)減壓被認(rèn)為是獲得良好術(shù)后矯正視力收益的重要因素；Peng等[18]認(rèn)為創(chuàng)傷7 d后行手術(shù)減壓治療的患兒預(yù)后明顯比7 d內(nèi)其他患兒差。在動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)，小鼠閉合性顱腦損傷合并間接TON在創(chuàng)傷后7 d內(nèi)，損傷的視神經(jīng)已發(fā)生部分軸突變性及神經(jīng)炎癥等繼發(fā)損害[23]。

目前視神經(jīng)管減壓3個(gè)原則被廣泛接納：①至少切除管壁周徑的1/2；②全程減壓即開放視神經(jīng)骨管全長(zhǎng)，范圍約5.5～11.5 mm；③鞘膜內(nèi)減壓即全程縱行切開視神經(jīng)鞘膜和眶尖減壓即切開眶口的總鍵環(huán)。隨著對(duì)其解剖學(xué)的進(jìn)一步了解，特別對(duì)鞘膜是否需要切開尚有爭(zhēng)議；有學(xué)者認(rèn)為去除管壁骨質(zhì)已能有效緩解管腔壓力，切開鞘膜則有誤傷神經(jīng)及致神經(jīng)鞘膜內(nèi)腦脊液外漏的可能[24]；且TON預(yù)后影響因素分析也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)鞘膜切開不影響療效[25]。

對(duì)于視力損失嚴(yán)重、延遲性視力下降、藥物治療無效者均可盡量爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)，外傷至手術(shù)的時(shí)間延遲較長(zhǎng)不應(yīng)作為手術(shù)禁忌證?？偨Y(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，視神經(jīng)減壓術(shù)有以下適應(yīng)證：頭面部外傷史并傷后視力進(jìn)行性減退患者[18, 22, 26]，通過眼部體查，結(jié)合眼眶、頭顱CT、腦神經(jīng)功能磁共振等輔助檢查明確視神經(jīng)損傷情況，未出現(xiàn)解剖斷裂、撕脫等[22]；術(shù)前VEP檢查提示潛伏期延長(zhǎng)或振幅下降以客觀評(píng)價(jià)視神經(jīng)功能[27]；在全身?xiàng)l件滿足手術(shù)要求前提下：①前期激素治療無效為獲得更理想矯正視力可酌情考慮行視神經(jīng)減壓術(shù)[22, 26, 28]；②視神經(jīng)管骨折或明確顯示壓迫視神經(jīng)的骨碎片或血腫靠近視神經(jīng)，可盡快考慮行視神經(jīng)減壓術(shù)[22, 27]。視神經(jīng)減壓術(shù)的禁忌證[29]有：①完全性視交叉神經(jīng)斷裂；②完全性視神經(jīng)萎縮；③頸動(dòng)脈海綿竇瘺；④全身麻醉的醫(yī)療條件不足等。

3.4 新的神經(jīng)保護(hù)及再生

新的神經(jīng)保護(hù)及再生療法可通過促進(jìn)視神經(jīng)損傷后RGCs存活、激活其固有的再生能力等方面來促進(jìn)視神經(jīng)保護(hù)與再生。一方面，現(xiàn)已證明多種藥物可通過抗凋亡、抗氧化應(yīng)激及抗炎等途徑緩解對(duì)視神經(jīng)的重要損害以實(shí)現(xiàn)對(duì)視神經(jīng)保護(hù)。如Valapala等[30]認(rèn)為晶狀體蛋白對(duì)于維持視神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活和視網(wǎng)膜血管穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。另外，促紅細(xì)胞生成素對(duì)RGCs有顯著的抗凋亡及促受損軸突新生作用，也可部分抵消細(xì)胞凋亡所帶來的繼發(fā)性損傷[31-32]。加蘭他敏具有抗氧化和抗炎作用，在爆炸性間接TON模型中可緩解視覺功能缺損、軸突變性等[33]。此外，中藥對(duì)視神經(jīng)保護(hù)、抗RGCs凋亡等也有積極表現(xiàn)；如枸杞多糖可修復(fù)視神經(jīng)損傷造成的視神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)的改變，提高視網(wǎng)膜中超氧化物歧化酶活性，從而保護(hù) RGCs[34]。另一方面，多種物質(zhì)對(duì)于視神經(jīng)再生也展現(xiàn)出積極作用。如Kurimoto等[35]認(rèn)為視神經(jīng)損傷會(huì)激活炎癥反應(yīng)，而中性粒細(xì)胞可通過表達(dá)癌調(diào)蛋白來促進(jìn)視神經(jīng)再生。劉愛琴[36]認(rèn)為鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子作為一種神經(jīng)保護(hù)劑，也可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的再生修復(fù)。

4 展望

TON所帶來的視力損害是嚴(yán)重而深刻的，目前很難確鑿地證明或反駁使用激素或手術(shù)等治療手段能改善預(yù)后的說法，因而對(duì)TON的治療進(jìn)行前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯得十分重要?？傊覀冋J(rèn)為對(duì)于激素或視神經(jīng)手術(shù)減壓等治療均需在充分保障患者知情權(quán)情況下，排除相關(guān)禁忌證且對(duì)個(gè)體進(jìn)行充分評(píng)估，合理應(yīng)用。