2019冠狀病毒疾病相關(guān)嗅覺(jué)障礙

王藝貝,陳忠?guī)r，劉劍鋒，趙建輝，趙宇，韓軍，楊大章

(中日友好醫(yī)院 耳鼻咽喉科，北京 100029)

新型冠狀病毒是2019冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)的致病病毒，因其同2003年的SARS病毒相似，被國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)正式命名為SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)。國(guó)內(nèi)第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案指出COVID-19主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀，重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥,嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。

嗅覺(jué)障礙是上呼吸道感染的常見(jiàn)癥狀，其主要表現(xiàn)為嗅覺(jué)定量障礙及嗅覺(jué)定性障礙。嗅覺(jué)定量障礙主要指嗅覺(jué)減退，包括部分嗅覺(jué)減退及完全失嗅。嗅覺(jué)定性障礙主要指對(duì)嗅覺(jué)的感知障礙，主要包括對(duì)嗅覺(jué)認(rèn)知的扭曲(嗅覺(jué)倒錯(cuò))及對(duì)嗅覺(jué)的錯(cuò)誤認(rèn)知(幻嗅)等。COVID-19 作為一種呼吸道疾病是否會(huì)引發(fā)嗅覺(jué)障礙？嗅覺(jué)障礙在COVID-19中的發(fā)病率、發(fā)病時(shí)間及其是否作為最早期癥狀被忽略而引發(fā)“無(wú)癥狀”感染者傳播？COVID-19致嗅覺(jué)障礙的感染途徑、發(fā)病機(jī)制及預(yù)后如何？由于目前人們對(duì)COVID-19的認(rèn)識(shí)有限，對(duì)于COVID-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙的認(rèn)識(shí)也很有限。本文就COVID-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙的流行病學(xué)研究、COVID-19相關(guān)嗅覺(jué)障礙的預(yù)后以及COVID-19致嗅覺(jué)障礙的發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述，試圖為解答上述問(wèn)題提供線(xiàn)索和依據(jù)。

1 COVID-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙的流行病學(xué)研究

美國(guó)CNN[1]和英國(guó)BBC[2]媒體在2020年3月最先報(bào)道嗅覺(jué)障礙的COVID-19患者個(gè)案。嗅覺(jué)減退可能作為COVID-19相關(guān)臨床癥狀開(kāi)始引起廣泛關(guān)注。隨后德國(guó)、意大利等國(guó)學(xué)者也先后報(bào)道COVID-19患者出現(xiàn)了嗅覺(jué)障礙，指出嗅覺(jué)障礙可能是COVID-19的早期癥狀，甚至是唯一癥狀[3]。隨著COVID-19在全球的廣泛傳播及研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明COVID-19可能引發(fā)嗅覺(jué)減退。英國(guó)鼻科學(xué)家Hopkins等[4]對(duì)在COVID-19流行期間英國(guó)自報(bào)發(fā)生嗅覺(jué)喪失的2 428例患者進(jìn)行在線(xiàn)問(wèn)卷調(diào)查，其中64%的受訪(fǎng)者年齡在40歲以下，多在調(diào)查1周前出現(xiàn)了失嗅癥狀，這些患者中有51%的患者伴發(fā)咳嗽或發(fā)熱，符合COVID-19輕癥患者自我隔離標(biāo)準(zhǔn)，僅有17%的患者未出現(xiàn)任何與COVID-19相關(guān)的癥狀，此研究結(jié)果表明嗅覺(jué)障礙或可有助于識(shí)別COVID-19無(wú)癥狀感染者并有針對(duì)性的對(duì)其進(jìn)行早期檢測(cè)。一項(xiàng)來(lái)自歐洲的多中心的研究顯示[5]，在417例核酸檢測(cè)證實(shí)為SARS-CoV-2感染的輕-中癥感染的COVID-19患者中，85.6%伴發(fā)嗅覺(jué)障礙，其中嗅覺(jué)障礙作為首發(fā)癥狀占11.8%，其中79.6%為完全失嗅， 20.4%為嗅覺(jué)減退，幻嗅和嗅覺(jué)倒錯(cuò)分別為12.6%和32.4%[5]。Moein等[6]對(duì)美國(guó)賓夕法尼亞州60例確診COVID-19的住院患者行嗅覺(jué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)98%有嗅覺(jué)障礙，其中25%為完全失嗅，33%為重度嗅覺(jué)減退。此研究結(jié)果表明嗅覺(jué)功能定量測(cè)試下降是SARS-CoV-2感染的重要標(biāo)志。Vaira等[7]對(duì)意大利薩薩里大學(xué)醫(yī)院治療的72例COVID-19患者進(jìn)行客觀(guān)嗅覺(jué)及味覺(jué)測(cè)試，結(jié)果顯示60例患者出現(xiàn)不同程度的嗅覺(jué)減退，2例失嗅，33例患者存在味覺(jué)減退，1例味覺(jué)喪失，嗅覺(jué)及味覺(jué)的預(yù)后與年齡及味覺(jué)嗅覺(jué)相關(guān)臨床癥狀的發(fā)病時(shí)間密切相關(guān)。Sedaghat等[8]研究顯示嗅覺(jué)障礙在COVID-19中非常普遍，多達(dá)80%的患者有主觀(guān)嗅覺(jué)障礙，提示若行客觀(guān)的嗅覺(jué)測(cè)試嗅覺(jué)障礙發(fā)病率可能更高，多達(dá)25%的COVID-19患者的首發(fā)癥狀為突發(fā)性失嗅。

Walker等[9]使用谷歌趨勢(shì)搜索對(duì)嗅覺(jué)喪失有關(guān)的互聯(lián)網(wǎng)記錄進(jìn)行分析，在意大利、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、法國(guó)、伊朗和荷蘭進(jìn)行調(diào)查。研究者將失嗅網(wǎng)頁(yè)搜索量與每日確診新增COVID-19病例數(shù)及死亡病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并將2009年英國(guó)流感流行期間嗅覺(jué)相關(guān)的搜索量作為對(duì)照組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示每日嗅覺(jué)障礙相關(guān)的訪(fǎng)問(wèn)量與COVID-19新增病例及死亡病例的相關(guān)性為0.633～0.952，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明嗅覺(jué)有關(guān)的信息搜索頻率與COVID-19感染發(fā)生之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

因此法國(guó)和美國(guó)的耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)專(zhuān)門(mén)發(fā)文警示在COVID-19流行期間出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙可能是COVID-19“無(wú)癥狀”感染者要高度重視[10-11]。相比而言，亞洲的報(bào)道少，僅伊朗有少量案例報(bào)道[12]。最新的韓國(guó)研究報(bào)道，通過(guò)電話(huà)采訪(fǎng)形式對(duì)韓國(guó)大邱市的3 191例COVID-19患者進(jìn)行調(diào)查，患病早期有15.3%的患者出現(xiàn)嗅覺(jué)及味覺(jué)障礙，其中輕癥和“無(wú)癥狀”患者中出現(xiàn)嗅覺(jué)及味覺(jué)障礙比例為15.7%[13]。來(lái)自國(guó)內(nèi)COVD-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙的相關(guān)報(bào)道很少[14]。國(guó)內(nèi)第一版至第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案都沒(méi)有提及患者可能出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙。來(lái)自武漢同濟(jì)醫(yī)院的一項(xiàng)報(bào)告專(zhuān)門(mén)研究了COVID-19對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，顯示214例COVID-19患者中36.4%有神經(jīng)系統(tǒng)的損害，其中嗅覺(jué)和味覺(jué)障礙分別是5.1%和5.6%[14]。但是一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的研究報(bào)道了114例確診為COVID-19的患者，該研究發(fā)現(xiàn)失嗅不是COVID-19的首發(fā)或次發(fā)癥狀，而是第三癥狀[15]。

綜上所述，嗅覺(jué)障礙是COVID-19的臨床癥狀之一，是部分COVID-19患者的首發(fā)癥狀，因此其在COID-19的診斷，特別是早期診斷和警示方面有重要意義。比如患者在只有嗅覺(jué)障礙而沒(méi)有其他典型的發(fā)熱、咳嗽等癥狀時(shí)，患者由于沒(méi)有相關(guān)警示，可能不會(huì)及時(shí)就醫(yī)，而成為“無(wú)癥狀感染者”者的一部分。他們由于沒(méi)有采取必要的自我隔離措施，容易引起 “非有意”的傳播。因此在COVID-19流行期間，關(guān)注嗅覺(jué)障礙具有重要的公共健康意義。

2 COVID-19相關(guān)嗅覺(jué)障礙的預(yù)后

在歐洲對(duì)417例輕-中癥COVID-19患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，85.6%的患者伴發(fā)嗅覺(jué)障礙，在這些嗅覺(jué)障礙患者中63%在全身及耳鼻咽喉相關(guān)癥狀緩解后仍持續(xù)存在嗅覺(jué)障礙。此研究還對(duì)59例臨床治愈的COVID-19患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)44%的患者嗅覺(jué)會(huì)全部或部分恢復(fù)，嗅覺(jué)恢復(fù)發(fā)生在COVID-19治愈后1～4 d、5～8 d、9～14 d和15 d以上的分別為33%、39.6%、24.2%和3.3%[5]。

Hopkin等[16]對(duì)COVID-19大流行期間自報(bào)的新發(fā)嗅覺(jué)和味覺(jué)障礙患者進(jìn)行在線(xiàn)調(diào)查并進(jìn)行1周隨訪(fǎng)。在第一次調(diào)查時(shí)86.4%報(bào)告完全失嗅，11.5%的嗅覺(jué)減退嚴(yán)重。1周之后隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)80.1%報(bào)告嗅覺(jué)改善，17.6%無(wú)變化，1.9%嗅覺(jué)減退癥狀加重。

Yan等[17]回顧性分析圣地亞哥醫(yī)院系統(tǒng)中所有實(shí)驗(yàn)室確診的COVID-19患者，并分析嗅覺(jué)和味覺(jué)功能以及臨床病程的相關(guān)性。共有169例患者納入研究，獲得了75.7%的受試者嗅覺(jué)和味覺(jué)數(shù)據(jù)，其中20.1%患者需要住院治療。嗅覺(jué)異常與門(mén)診治療患者密切相關(guān)，而胸部X光片上發(fā)現(xiàn)肺浸潤(rùn)和/或胸腔積液陽(yáng)性結(jié)果與住院治療患者密切相關(guān)。此研究結(jié)果提示COVID-19患者出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙可能預(yù)示較輕的臨床病程。

一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的研究[15]報(bào)道114例確診為COVID-19的患者中54例(47%)有嗅覺(jué)異常，嗅覺(jué)障礙發(fā)生時(shí)間為感染發(fā)作后1～8 d，平均失嗅持續(xù)時(shí)間為(8.9±6.3)d，98%的患者在28 d內(nèi)康復(fù)，55%患者持續(xù)時(shí)間≥7 d，20%≥14 d，僅1例患者隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)仍未恢復(fù)。

上述這些研究結(jié)果初步表明COVID-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙多數(shù)為COVID-19輕癥患者，而且嗅覺(jué)障礙的預(yù)后較好。

3 COVID-19相關(guān)嗅覺(jué)障礙的機(jī)制

3.1 COVID-19致病機(jī)制

COVID-19發(fā)病機(jī)制尚不清楚[18]，目前已知SARS-CoV-2主要經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體，導(dǎo)致肺部損傷，引起成人呼吸窘迫綜合征，甚至休克、多器官功能衰竭[19]。在分子機(jī)制方面，SARS-CoV-2經(jīng)人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(human angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受體進(jìn)入細(xì)胞，ACE2受體廣泛分布于呼吸道、肺臟、腎臟、心臟等器官[19]。現(xiàn)已知SARS等冠狀病毒S蛋白進(jìn)入靶細(xì)胞取決于與ACE2受體的結(jié)合作用以及細(xì)胞蛋白酶對(duì)S蛋白的啟動(dòng)作用，SARS的S蛋白與其受體ACE2結(jié)合是靠細(xì)胞II型跨膜絲氨酸蛋白酶(type II transmembrane protease serines,TMPRSS2)來(lái)引發(fā)的，與它有76%的氨基酸為同一性的新型冠狀病毒被發(fā)現(xiàn)有相似的機(jī)能[20]。Iwata-Yoshikawa等[20]應(yīng)用SARS-CoV和MERS-CoV感染的動(dòng)物模型研究TMPRSS2的作用，發(fā)現(xiàn)TMPRSS2缺陷型小鼠顯示出體重減輕和肺部病毒動(dòng)力學(xué)降低。提示缺乏TMPRSS2影響了病毒在氣道內(nèi)感染和傳播，并伴有較輕的免疫病理反應(yīng)。研究顯示使用針對(duì)TMPRSS2的絲氨酸蛋白酶抑制因子卡莫司他能有效阻止SARS-CoV-2病毒進(jìn)入Caco-2細(xì)胞。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明SARS-CoV-2病毒的S蛋白也是由TMPRSS2引發(fā)的，并可在呼吸道上皮細(xì)胞上進(jìn)行膜融合[21]。Ziegler等[22]利用人類(lèi)、非人類(lèi)的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和小鼠單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)數(shù)據(jù)集研究SARS-CoV-2的候選靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ACE2和TMPRSS2共表達(dá)于肺泡II型細(xì)胞，回腸吸收性腸上皮細(xì)胞和鼻腔杯狀細(xì)胞。同時(shí)發(fā)現(xiàn)ACE2是一種人類(lèi)干擾素刺激基因。這提示SARS-CoV-2可以利用特定物種的干擾素驅(qū)動(dòng)上調(diào)ACE2以增強(qiáng)感染。

3.2 COVID-19致嗅覺(jué)障礙的機(jī)制

COVID-19相關(guān)嗅覺(jué)障礙機(jī)制研究很少。有文獻(xiàn)推測(cè)可能與其他呼吸道病毒感染后出現(xiàn)的嗅覺(jué)障礙的機(jī)制相類(lèi)似，因?yàn)楸乔火つつ[脹導(dǎo)致的傳導(dǎo)性嗅覺(jué)障礙，或因病毒直接損傷嗅上皮甚至嗅覺(jué)通路的更高層面而導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)性嗅覺(jué)障礙[18]。值得關(guān)注的是COVID-19會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀[14，23]，推測(cè)SARS-CoV-2可能通過(guò)鼻腔嗅神經(jīng)通路進(jìn)入顱內(nèi)引起顱內(nèi)感染[24]。最新研究通過(guò)分析單細(xì)胞RNA-Seq數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)鼠和人類(lèi)嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元不表達(dá)參與SARS-CoV-2感染的兩個(gè)關(guān)鍵基因ACE2和TMPRSS2。而嗅覺(jué)上皮支持細(xì)胞和嗅上皮干細(xì)胞、鼻呼吸道上皮細(xì)胞有這兩種基因的表達(dá)[25]。Sungnak等[26]也通過(guò)分析單細(xì)胞RNA-Seq數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)人鼻上皮有ACE2和TMPRSS2的共表達(dá)。這些研究為SARS-CoV-2病毒直接損傷嗅上皮提供了相關(guān)證據(jù)。

在人和小鼠鼻腔呼吸上皮和嗅黏膜中觀(guān)察到ACE2、TMPRSS2共表達(dá)，尤其是在嗅覺(jué)上皮和Bowman腺的支持細(xì)胞中。嗅黏膜中的嗅覺(jué)受體神經(jīng)元ACE2表達(dá)呈陽(yáng)性，但TMPRSS2表達(dá)幾乎呈陰性。小鼠嗅球中的細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)ACE2，但不表達(dá)TMPRSS2。說(shuō)明ACE2在嗅覺(jué)系統(tǒng)組織中廣泛表達(dá)，而TMPRSS2在嗅覺(jué)感受神經(jīng)元中不表達(dá)。這提示COVID-19相關(guān)失嗅可能主要通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)和中樞功能障礙以及某種程度上的傳導(dǎo)性嗅覺(jué)障礙而發(fā)生。Chen等[27]也發(fā)現(xiàn)相對(duì)于鼻腔呼吸上皮或氣管上皮細(xì)胞，SARS-CoV-2在人體上呼吸道中的目標(biāo)受體蛋白ACE2顯著富集于嗅神經(jīng)上皮。SARS-CoV-2的這種細(xì)胞取向性可能導(dǎo)致其高傳播性和嗅覺(jué)功能障礙。

4 總結(jié)和展望

現(xiàn)有研究顯示嗅覺(jué)障礙是COVID-19的臨床癥狀之一，是部分COVID-19患者的首發(fā)癥狀，甚至是唯一癥狀。 因此其在COID-19的診斷，特別是早期診斷和警示方面有重要意義。 COVID-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙多數(shù)為COVID-19輕癥患者，而且嗅覺(jué)障礙的預(yù)后較好。

目前對(duì)COVID-19致嗅覺(jué)障礙報(bào)道相對(duì)較少，尚未有大樣本的流行病學(xué)報(bào)道，對(duì)嗅覺(jué)障礙在COVID-19患者中的發(fā)病率，發(fā)病時(shí)間及其對(duì)早期診斷、治療及預(yù)后的影響了解較少。COVID-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙的致病具體機(jī)制尚不明確。這些空白為我們的后續(xù)研究提供了方向。