膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的診治研究進展

江洪祥 鄧 鋼綜述 劉寶輝 陳謙學審校

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤。癲癇可能是膠質(zhì)瘤唯一和最早的臨床表現(xiàn)，20%～80%的腦膠質(zhì)瘤可并發(fā)癲癇[1]，也是膠質(zhì)瘤術(shù)后常見的并發(fā)癥。與非膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇比較，膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇對抗癲癇藥物的反應(yīng)較差，預(yù)后不良?？拱d癇藥物不僅對病人的認知功能造成損害，也會對治療膠質(zhì)瘤有一定影響，而膠質(zhì)瘤的治療對癲癇的治療也有潛在的作用。低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后尚可，生存期相對較長，并發(fā)癲癇幾率明顯高于高級別膠質(zhì)瘤。本文就膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的診療進展進行綜述。

1 膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的臨床特點

1.1 癲癇特征 癲癇發(fā)作表現(xiàn)形式多樣，根據(jù)異常放電起始部位可分為局灶性發(fā)作和全面性發(fā)作。神經(jīng)元異常放電是癲癇發(fā)病的電生理基礎(chǔ)，而局灶性癲癇可在一定程度上反映膠質(zhì)瘤的位置信息，預(yù)測癲癇預(yù)后。嗅覺性發(fā)作多表現(xiàn)為聞到特殊氣味，提示病灶在顱前窩底嗅束周圍；視覺性發(fā)作表現(xiàn)為幻視，如閃光感，提示病灶靠近枕葉距狀溝皮質(zhì)；聽覺性發(fā)作表現(xiàn)為幻聽，如耳聾，提示致癇灶位于頂葉、枕葉及顳葉交會處的顳上回位置。單純感覺或運動性癲癇發(fā)作提示病灶在中央?yún)^(qū)周圍；伴隨語言障礙的癇性發(fā)作的致癇灶位于優(yōu)勢半球的額下回后份[2]。復(fù)雜部分發(fā)作同右側(cè)顳-島區(qū)的發(fā)生最為密切；而大發(fā)作關(guān)系最密切的腦區(qū)位于左側(cè)運動前區(qū)[3]。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）是診斷癲癇最基礎(chǔ)的檢查，長程視頻腦電圖可對長達數(shù)分鐘或數(shù)小時的發(fā)作性事件進行監(jiān)測，有助于癲癇的分類、確定癲癇的起源部位。EEG對發(fā)現(xiàn)癇性放電部位有獨特作用，有輔助致癇灶定位、指導病灶切除、預(yù)測癲癇復(fù)發(fā)風險、指導調(diào)整抗癲癇藥物的作用。低級膠質(zhì)瘤EEG 多表現(xiàn)局灶性棘波、尖波，少部分為持續(xù)性局限性慢波，部分異常放電可傳播至整個全腦。術(shù)后皮質(zhì)腦電圖癇性放電增多，提示早期癲癇復(fù)發(fā)可能性大，對長期癲癇預(yù)后尚無預(yù)測作用。

1.2 腫瘤特征 并發(fā)癲癇的膠質(zhì)瘤多位于幕上。額葉膠質(zhì)瘤伴發(fā)癲癇的概率最高，原因可能是：額葉在各腦葉中體積最大；額葉同基底節(jié)、腦干、下丘腦等存在著緊密聯(lián)系，神經(jīng)元放電可傳導到上述部位引發(fā)癇性發(fā)作；額葉同語言、精神活動及隨意運動等功能密切相關(guān)，興奮性的控制相對不穩(wěn)定，興奮在受刺激后易于擴散。顳葉也是癲癇發(fā)作的高發(fā)區(qū)域，病灶本身并非導致癲癇的原因，而癲癇的發(fā)生同病灶周圍皮質(zhì)受累密切相關(guān)。

腫瘤類型同癲癇發(fā)生也密切相關(guān)。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的致癇率可達100%，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤為80%～90%，低級別膠質(zhì)瘤為75%，腦膜瘤癲癇的伴發(fā)率可達50%，轉(zhuǎn)移性腦腫瘤致癇率達25%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤致癇率約10%[4]。高級別膠質(zhì)瘤并發(fā)癲癇率顯著降低，膠質(zhì)母細胞瘤伴發(fā)癲癇率僅30%。致癇率的明顯差異反映不同級別膠質(zhì)瘤癲癇發(fā)生機制可能不同。低級別膠質(zhì)瘤可能無出血、壞死、感染，甚至無占位效應(yīng)，其谷氨酸的累積可能與癲癇發(fā)生相關(guān)[5]。低級別星形細胞瘤的首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為癲癇，星形膠質(zhì)細胞在早期能抑制癲癇的發(fā)生發(fā)展，浸潤性生長可影響白質(zhì)和灰質(zhì)間的纖維聯(lián)系，導致癇性發(fā)作。高級別膠質(zhì)瘤較低級別膠質(zhì)瘤有更強的侵襲生長能力，可造成瘤周組織缺血、壞死，在一定程度上破壞了傳播放電的神經(jīng)纖維，使神經(jīng)元過渡放電的傳播無法完成。

1.3 影像學特征MRI 較CT 診斷膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇更敏感，可輔助定位和確定腦結(jié)構(gòu)異常，有助于癲癇的分類，對病因診斷，如灰質(zhì)異位、顱內(nèi)腫瘤等有提示作用。癲癇病灶是指可間接或直接癲癇發(fā)作或致癇性放電的異常腦組織形態(tài)或形態(tài)，是癲癇發(fā)作的病理基礎(chǔ)，CT或MRI可顯示典型病灶。海馬硬化及大腦皮質(zhì)異常發(fā)育是與癲癇密切關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)異常。以癲癇為首要癥狀者，MRI顯示幕上占位，額顳頂部有圓形或類圓形異常征象，應(yīng)優(yōu)先考慮腫瘤性病變，尤其為低級別膠質(zhì)瘤。膠質(zhì)瘤細胞分化程度越低，強化亦明顯，惡性程度越高；反之多較良性可能。星形膠質(zhì)細胞瘤MRI 可見向白質(zhì)內(nèi)生長，可伴皮質(zhì)受累；顳葉低級別膠質(zhì)瘤常向島葉內(nèi)生長，MRI可見病灶多位于灰白質(zhì)或白質(zhì)的交界處，邊界相對清楚，少見彌漫性浸潤，部分腫瘤可見鈣化或囊變，增強后強化不明顯。部分與顳葉癲癇有關(guān)的星形細胞瘤多局限于邊緣系統(tǒng)內(nèi)部，具體機制尚不清楚。

2 膠質(zhì)瘤致癇的機制

膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的發(fā)生機制復(fù)雜，病理改變多樣化，形成機制尚無定論，多傾向是多種因素相互共同影響的結(jié)果。目前認為，同腫瘤相關(guān)基因異常表達、腫瘤占位壓迫、微環(huán)境改變及免疫細胞因子等機制相關(guān)。

2.1 腫瘤占位壓迫及微環(huán)境改變 緩慢生長的低級別膠質(zhì)瘤可因瘤體的占位及水腫對瘤周腦組織產(chǎn)生壓迫效應(yīng)，占位可使顱內(nèi)壓增高，間接使瘤周的血流灌注減少而代謝增加，造成短暫或長期的缺氧環(huán)境，微循環(huán)受損，間質(zhì)液pH 值改變，細胞內(nèi)外離子濃度失衡，細胞去極化，神經(jīng)元異常放電而誘發(fā)癇性發(fā)作。膠質(zhì)母細胞則通過損傷組織，如含鐵血黃素沉積或壞死，導致癲癇的發(fā)生。瘤周水腫可使毛細血管通透性改變和促使新生血管形成，炎性反應(yīng)增加，小膠質(zhì)細胞的聚集也可誘發(fā)癲癇的產(chǎn)生[6]。瘤周星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定性相關(guān)的谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的攝取維持能力下降，神經(jīng)興奮性的增加，可誘發(fā)癲癇發(fā)作[7]。突觸活動的能力調(diào)節(jié)受阻，膜離子通道的通透性受影響，細胞內(nèi)外的鈉和鈣的濃度失衡，神經(jīng)元產(chǎn)生去極化，異常的過度放電增加，導致癲癇的發(fā)生。通常瘤體及水腫的占位效應(yīng)越明顯，癲癇的發(fā)生概率越大。

2.2 免疫細胞因子 多種促炎細胞因子參與癲癇的發(fā)生發(fā)展，癇性發(fā)作與多種細胞因子的失衡密切相關(guān)。腦膠質(zhì)瘤可導致腫瘤壞死因子-α（tumor necro?sis factor-α，TNF-α）表達上調(diào)，而TNF-α可激活神經(jīng)元并參與誘導膠質(zhì)細胞增殖，進一步影響顱內(nèi)谷氨酸的水平，可誘發(fā)癲癇的發(fā)作[8]。同時，TNF-α可促使腦膠質(zhì)瘤細胞分泌細胞因子白細胞介素（inter?leukin，IL）-1β及IL-6，兩者均可調(diào)節(jié)海馬組織內(nèi)谷氨酸的釋放，激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體2A/NR2B 亞基，抑制γ-氨基丁酸受體，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增加，也可誘發(fā)癲癇的發(fā)作。

2.3 腫瘤相關(guān)基因異常表達 異檸檬酸脫氫酶（isoci?trate-dehydrogenase，IDH）1、IDH2 突變同低級別膠質(zhì)瘤癲癇，尤其是星形細胞起源腫瘤的癲癇，密切關(guān)聯(lián)。目前，約80%的低級別膠質(zhì)瘤普遍存在IDH1突變。有研究表明，Ki-67表達越高的膠質(zhì)瘤細胞增殖能力以及侵襲性越強[9]。郭熙雄等[10]研究顯示，Ki-67可通過增強腫瘤細胞的增殖、侵襲能力，使腫瘤組織浸潤生長，引發(fā)瘤旁的神經(jīng)元異常放電，導致癲癇。抑癌基因LGI1 同膠質(zhì)瘤的增殖和侵襲等密切相關(guān)，其在低級別膠質(zhì)瘤中的表達明顯高于高級別膠質(zhì)瘤。有研究顯示LGI1 同低級別膠質(zhì)瘤癲癇的發(fā)生密切相關(guān)[11]。

3 膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的治療

3.1 手術(shù) 從癲癇機制、改善膠質(zhì)瘤預(yù)后和防止低級別膠質(zhì)瘤向高級別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化等方面考慮，手術(shù)均為膠質(zhì)瘤的首選治療。腫瘤切除程度是術(shù)后癲癇預(yù)后的重要影響因素。研究顯示初發(fā)低級別膠質(zhì)瘤切除術(shù)能改善癲癇預(yù)后。功能MRI、神經(jīng)導航、熒光引導技術(shù)、電生理監(jiān)測技術(shù)等有利于腫瘤的切除，包含瘤周致癇灶的切除，減少癲癇復(fù)發(fā)的概率[12]。

3.2 輔助放、化療 放、化療有利于膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的控制，可能同放、化療減輕瘤周水腫、減輕占位壓迫效應(yīng)相關(guān)。膠質(zhì)瘤術(shù)后放療后1年甚至更長時間的隨訪發(fā)現(xiàn)，約75%的癲癇發(fā)作頻率明顯降低[13]。低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后的替莫唑胺化療不但有抗腫瘤作用，還有抗癲癇效應(yīng)，同抗癲癇藥物如丙戊酸鈉等同時使用，可增加抗癲癇藥物的濃度。MRI 無明顯強化的低級別膠質(zhì)瘤使用替莫唑胺輔助化療后，癲癇的控制情況明顯改善[14，15]。

3.3 抗癲癇藥物 在選擇抗癲癇藥物時，需考慮其同腫瘤化療藥聯(lián)合使用時的協(xié)同效應(yīng)及副作用?？R西平有酶誘導的不良影響，可能影響膠質(zhì)瘤的化療效果，對骨髓造血功能也有抑制作用。苯妥英鈉和替莫唑胺均有骨髓抑制效應(yīng)，兩者聯(lián)合使用時，白細胞減少更為明顯。丙戊酸鈉對骨髓的抑制作用相對較輕，可減少替莫唑胺的清除，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，同時丙戊酸鈉可降低耐藥性。目前，公認的腦膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇首選的抗癲癇藥為丙戊酸鈉，癲癇控制欠佳時，可添加左乙拉西坦。

目前，尚無膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的診療指南，經(jīng)驗認為：對癲癇頻繁發(fā)作的腦膠質(zhì)瘤，抗癲癇藥物的預(yù)防性使用是有效的；對一過性的癲癇，抗癲癇藥物的使用也是合理的；對有多危險因素的腦膠質(zhì)瘤術(shù)后預(yù)防性的抗癲癇藥物，多推薦使用，但其撤藥時間不確定；對無癲癇發(fā)作的腦膠質(zhì)瘤，術(shù)后是否預(yù)防性使用抗癲癇藥物，尚存在較大的爭議；考慮到抗癲癇藥物帶來的不良反應(yīng)及心理作用，不主張預(yù)防性抗癲癇藥物的使用，術(shù)前預(yù)防性抗癲癇藥物也建議在術(shù)后1周停止使用。

綜上所述，腦膠質(zhì)瘤繼發(fā)癲癇的發(fā)病機制復(fù)雜，建議盡早、盡可能全切除病灶，術(shù)后腫瘤分子病理檢測和輔助放化療對癲癇的控制有一定作用，術(shù)后規(guī)范化的抗癲癇治療是癲癇控制的關(guān)鍵一環(huán)。針對其發(fā)病機制，進行較早期的干預(yù)治療，對膠質(zhì)瘤繼發(fā)癲癇發(fā)作信號通路相應(yīng)的靶點實施干預(yù)阻斷，研發(fā)有效且不良反應(yīng)較小的靶向藥物，是今后研究的重要方向。